ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к ветеринарной фармакологии и может быть использовано для лечения болезней у сельскохозяйственных животных и пушных зверей.

Известны фармацевтические препараты и способы их изготовления, заключающиеся в том, что биологически активные вещества извлекают из растительного сырья органическими растворителями.

Однако водные экстракты нестабильны, срок хранения у них ограничен. Органические, химические, минеральные растворители, используемые в качестве экстрагентов, токсичны, обладают местно раздражающим действием, непригодны для парентерального (внутримышечного, подкожного, внутривенного, внутриматочного, аэрозольного) применения. Поэтому после экстракции их отгоняют и готовят густые, сухие экстракты для наружного и внутреннего применения или их разбавляют, стабилизируют безвредными наполнителями-основами (например, медицинские масла, вазелин, ланолин, глицерин и др.). Фитопрепараты, приготовленные на масляной основе (масляные экстракты), могут применяться парентерально людям, животным, используемым на мясо, их применять не рекомендуется. Препараты на масляной, жировой основах очень медленно рассасываются, на многие месяцы депонируются на месте инъекции, тем самым создают проблему остаточных количеств лекарства в мясопродуктах, снижают их пищевую /санитарно-гигиеническую/ ценность, особенно при вынужденном /досрочном/ убое леченных животных. Кроме того, при тяжело протекающих болезнях они малоэффективны, так как медленно резорбируются /всасываются/.

При наружном применении фитопрепараты, изготовленные на вазелиновой, жировой, ланолиновой основах, медленно и неполностью резорбируются из основы, слабо проникают в пораженные болезнью ткани.

Одно из принципиальных отличий предлагаемого фитопрепарата от аналогов состоит в том, что экстрагент димексид не отгоняется, а вместе с полиэтиленоксидом является идеальной основой лекарства.

Наиболее близким по технической сущности является авторское свидетельство СССР N 543399, кл. 6 A 61 K 35/78, 25.01.77 г.

Способ получения противоожогового средства". Способ основан на последовательной экстракции растительного сырья вначале 40% раствором диметилсульфоксида в соотношении 1:8 на протяжении 12 дней. Отделенный от сырья экстракт повторно экстрагируют 70^o винным спиртом в расчете 1:10 в течение 10 дней. Спиртовой экстракт упаривают до половины общего объема. Добавляют льняное масло и проводят третью экстракцию 7 дней в вакууме, Затем кипятят 3 ч на водяной бане при температуре 60^oC, процеживают в подогретую ступку с заранее растопленным вазелином и ланолином. Смесь перемешивают до полного остывания.

Недостатками этого способа являются следующие.

1) Способ трудоемкий: состоит из 13 основных операций: подготовка сырья
1, экстракции 3, одна из них в вакууме, отделение экстракта от сырья 1, упаривание экстракта 1, добавление масла 1, кипячение 1, процеживание - 1, расплавление вазелина 1, расплавление ланолина 1, смешивание их 1, перемешивание в ступке 1, вспомогательные операции не в счет.

2) Технологический процесс очень длительный: только на три экстракции требуется 29 дней /12+10+7/.

3) Технологический процесс, описанный в способе, не позволяет получить стерильное средство, что необходимо для лечения ожогов 2 3 степени.

4) Технологический процесс по способу требует довольно сложную аппаратуру.

5) Вазелин не всасывается кожей и очень медленно и лишь в незначительных количествах передает тканям лекарственные вещества, смешанные с ним /см. ГФХ.ФС 709 и 5 частых ФС/. Вазелиновая мазь трудно смывается с кожи, белья и особенно волос. Смывать же необходимо для удаления загрязненного слоя и нанесения нового.

Целью изобретения было разработать препарат, пригодный для парентерального применения при болезнях сельскохозяйственных животных и экономичный способ его изготовления.

Сущность изобретения: препарат представляет собой стерильный раствор, состоящий из биологически активных веществ растений, экстрагированных горячим (90.100^oC) димексидом, димексида, анестезирующего средства и воды, скомплексованных с синтетическим высокомолекулярным и низкомолекулярным полиэтиленоксидом. Препарат получают путем экстракции растительного сырья в два приема общей продолжительностью от 2 до 4 ч. В отстоявшемся и профильтрованном димексидном экстракте последовательно растворяют полиэтиленоксид, анестезирующие средства и воду при снижающей температуре от 90.100^oC до 80^oC.

Отличия от прототипа.

1) Технология препарата упрощенная: состоит из 5 технологических операций: экстракция 2, фильтрование 1, растворение ПЭО 1, добавление анестезирующего средства 1. В прототипе 13 или в 2,5 раза больше.

2) Технология ускоренная: до 4 ч. В прототипе 29 дней.

3) Технология позволяет получить стабильный, стерильный препарат в виде раствора, соответствующий требованиям ГФ. Препарат пригоден для внутримышечного, внутриполостного и др. методов введения больным животным.

4) Не требуется сложное аппаратурное оформление технологии.

5) Димексидно-полиэтиленоксидный раствор биовеществ растений обладает высокой панетрирующей (проникающей) способностью, ускоряя всасывание лекарственного средства из раствора.

6) Все задействованные в технологии вещества являются компонентами препарата: технология безотходна, экологически чистая. В прототипе: два задействованных в технологии средства 40% диметилсульфоксид и 70^o винный спирт, при упаривании отгоняются и не являются составными компонентами противоожогового средства.

7) Экстракцию и растворение компонентов ведут в горячем 100% димексиде при непрерывном помешивании. В прототипе сырье экстрагируют троекратно: в 40% ДМСО, 70^o винном спирте, льняном масле в вакууме.

8) В качестве экстрагента используют димексид, в прототипе ДМСО. Первый менее токсичен, так как получают его из ДМСО после обработки (см. БМЭ, т.7, с. 325 и Инструкцию по применению димексида. Одобрена ФК МЗ СССР 16.02.72.

Технологическое и фармакологическое отличие фитопрепарата от прототипа.

По предложенной технологии степень извлечения биовещества из сырья повышается, а сроки экстракции сокращаются, благодаря тому, что процесс ведется в горячем диоксиде в реакторе /лучше в экстракторе или диффузоре/ при интенсивном перемешивании. При этом растительная масса и экстракт не вспениваются, так как нет кипения /димексид кипит при T^o 189^oC, плавится при 18^oC/. Димексид и ПЭО защищают биовещества от инактивации, так как все компоненты сплавляются /"сращиваются"/, при этом молекулы биовещества покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул ПЭО-карбоваксов. Эта связь лабильна.

Примеры на соотношение компонентов в фитопрепарате.

Пример 1. Минимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата - раствор.

В качестве растительного сырья взяты цветки ноготков (календулы) по ГФХ1, в.2, ФС 5 в количестве 5 г сухого измельченного сырья в расчете на 1 л готового препарата, соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10, в качестве анестетика лидокаин. Данные приведены в табл.1.

Пример 2. Оптимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата - раствор.

В качестве растительного сырья взята трава зверобоя по ГФХ1, в.2, ФС 51 и в количестве 10 г на 1 л препарата.

Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10. В качестве анестезирующего средства взят тримекаин. Данные приведены в табл.2.

Пример 3. Максимальный вариант. Лекарственная форма фитопрепарата - раствор.

В качестве растительного сырья взята трава тысячелистника по ГФХ1, в.2, ФС-53 в количестве 15 г на 1 л препарата. В качестве анестетика новокаин по ГФХ, ФС-467. Данные приведены в табл.3.

Можно изготавливать лекарственные формы практически из всех растений. Сырье должно соответствовать требованиям ГФХ1, в.2, ФС 1.83, сухим (влажность не более 5%), измельченным (размер частиц не более 5 мм).

Для производственных целей извлечение (экстракцию) биовеществ ведут в специально оборудованном реакторе, приспособленном для удаления сырьевой массы или пружинно-лопастном экстракторе, дисковом диффузоре емкостью 25,50,60,100,200 л. Емкость сосуда должна быть не менее, чем на 20% больше объема запланированной к выпуску серии.

В зависимости от вида сырье экстрагируют 2-4 ч: цветки, листья, траву, побеги 2 ч, плоды, семена, клубни, луковицы 8 ч, кору, корневища, корни - 4 ч, смешанное сырье 3 ч. Соотношение: 1 ч.сырья растений на 10 ч. экстрагента димексида (1:10).

Рассчитанное для серии количество димексида (ДМСО) полиэтиленоксида (ПЭО), если необходимо, стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в.2, с.19. Экстракцию ведут при работающей мешалке в два приема: первая (основная) и вторая (дополнительная). Для основной экстракции используют 80% димексида от расчетной (для данной серии) нормы. Для дополнительной экстракции берут остальной (20%) димексид. Основная экстракция продолжается, в зависимости от вида сырья, от 1 до 3 ч. После ее завершения вытяжку (первая порция) экстракта сливают (процеживают) через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в два слоя. В реактор с сырьем вливают остальную, меньшую часть расчетной нормы димексида (20%) в горячем виде, предварительно нагревая ее в автоклаве, или в рубашку реактора для нагрева пропускают пар. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч независимо от вида сырья. Необходимо иметь в виду, что в реактор вначале вносят рассчитанное количество растительного сырья, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при температуре 90.100^oC.

По завершении второй экстракции вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от сырьевой массы, сливают (процеживают) через лавсановый фильтр. Вторую порцию экстракта смешивают с первой и отстаивают 2 дня при температуре 22.25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают (процеживают) через лавсан. Затем фильтруют через фильтр-пресс. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже +22^oC.

Профильтрованный экстракт загружают в реактор, нагревают до 90.100^oC, растворяют ПОЭ, внося его небольшими порциями, анестетик и воду. Затем в рубашку реактора пропускают холодную воду, снижают температуру препарата до 62.65^oC и разливают фитопрепарат через лавсановый фильтр с соблюдением правил стерильности (спиртовой факел, стерильная посуда и т.д.). Процессы экстрагирования, растворения, охлаждения препарата с помощью холодной воды, пропускаемой через рубашку реактора, розлив ведут при работающей мешалке. Расфасованный препарат стерилизуют при 100^oC 1 ч.

Примеры для производственной технологии.

Пример 4. Изготовление фитопрепарата из травы череды трехраздельной в виде лекарственной формы раствор для инъекций.

Используют компоненты: трава череды по ГФХ1, в.2, ФС 45, полиэтиленоксид мол. м. 4000.6000 по ТУ 6-14-826-80 мол.м. 200.400 по ТУ 6-14-714-79, лидокаин, вода инъекционная по ГФХ.ФС-74, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 1: минимальный вариант.

В расчете на 100 л готового препарата отвешивают: травы череды 500, ПЭО 4000. 6000-4000 м.м.200.400-40000, лидокаин 1000, вода инъекционная 50000, димексид 5000. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10.

В реактор загружают вначале сырье, а затем экстрагент. Экстракцию веду в горячем димексиде (90.100^oC) при работающей мешалке в два приема. В основную экстракцию, длящуюся 1 ч, используют 68000 димексида. Первую порцию вытяжки (экстракта) сливают, процеживая через лавсановый фильтр первая грубая фильтрация. Для дополнительной экстракции, длящейся 1 ч, используют остальную часть димексида (17000). В реактор загружают горячий димексид, предварительно нагретый в автоклаве или в рубашку реактора пропускают пар. Вытяжку отжимают под прессом, процеживают через лавсановый фильтр, смешивают с первой порцией, отстаивают 2 дня при температуре 22.25^oC. Надосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс (основная фильтрация). С целью ускорения экстракт фильтруют нагретым или применяют давление. Затем загружают в реактор, нагревают до 90.100^oC, растворяют ПОЭ, вносят его малыми порциями, растворяют лидокаин, добавляют воду. Снижают температуру препарата до 62.65^oC, для этой цели пропускают в рубашку реактора холодную воду.

Препарат разливают через лавсановый фильтр. С этой целью на канюлю дозатора после обработки ее спиртовым факелом резиновым кольцом закрепляют стерильную двухслойную лавсановую ткань. Расфасованный фитопрепарат для большей гарантии стерилизуют при 100^oC 1 ч. Экстракцию, растворение компонентов, охлаждение препарата в реакторе и его розлив ведут при работающей мешалке. Изготовленный препарат при температуре -10.+40^oC и выше представляет собой раствор.

Пример 5. Изготовление фитопрепарата из цветков ромашки в виде лекарственной формы раствор для инъекций.

Используют компоненты: цветки ромашки по ГФХ1, в.2, с.ФС 7, полиэтиленоксид мол.м. 2000.3000 по ТУ 6-14826-80, мол.м. 200.400 по ТУ 6-14-714-79, тримекаин, вода инъекционная, по ГФХ, ФС-74 димексид по ТУ 5-09-3818-77. Соотношение компонентов по примеру 2: оптимальный вариант.

На 25 л препарата требуется, г: цветков ромашки 250, ПЭО:1 мол.м. 2000. 3000-1500, мол.м. 200.400-12500, воды 8125, димексида 2500. Соотношение растительного сырья и экстрагента димексида 1:10. В димексиде (2000) при температуре 90.100^oC сырье экстрагируют 1 ч, экстракт сливают через дозатор, оборудованный лавсановым фильтром. В реактор с растительным сырьем загружают остальную часть димексида (500), экстрагируют 1 ч в том же температурном режиме, вытяжку отжимают прессом, процеживают через лавсан, смешивают первую и вторую порции экстракта, отстаивают 2 дня при температуре 22.25^oC, сливают надосадочную часть экстракта, фильтруют через фильтр-пресс. Профильтрованный продукт загружают в реактор, нагревают до 90.100^oC, последовательно растворяют полиэтиленоксид, тримекаин, вливают воду. Снижают температуру препарата с 62.65^oC, фасуют препарат с соблюдением правил стерильности. Изготовленный препарат при температуре 0^oC и выше представляет собой лекарственную форму (раствор).

Пример 6. Изготовление фитопрепарата из листьев подорожника большого в виде лекарственной формы раствор.

Используют компоненты: листья подорожника по ГФХ1, в.2, ФС20, полиэтиленоксид м.м. 200.400 по ТУ 6-14-714-79 или полиэтиленоксид м.м. 4000-6000 по ТУ 6-14-826-80. Новокаин по ГФХ, ФС-467, вода для инъекций по ГФХ, ФС-74, димексид по ТУ 6-09-3818-77. Соотношение компонентов по пр.3 (максимальный вариант).

На 100 л препарата требуется, г: листья подорожника 1500, ПЭО: мол.м. 400-60000, мол. м. 4000.6000,8000, новокаин 2000, вода для инъекций 15000, димексид 15000. Соотношение растительного сырья и экстрагента 1:10. Технология принципиально соответствует примеру 4. Изготовленный препарат при температуре 0^oC и выше представляет собой лекарственную форму раствор.

Испытание препаратов.

А) Стабильность физико-химических свойств: цветность, однородность, появление неразбивающегося при встряхивании осадка, расслоение на фракции. Фитопрепараты, приготовленные по примерам 1-6 лекарственная форма раствор. Критерии оценки физико-химических свойств через 1,3,6,12 мес. сравнивали с исходными. В табл.4 приведены полученные результаты: в пределах срока годности (1 год) при естественной температуре от -10 до +25^oC препараты существенно не меняли физико-химические свойства. При температуре до -15^oC препарат загустевает, при этом качество и целостность стеклянной тары сохраняются.

б) Стерильность: контролировали на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФХ1, в.2, с.187 "Испытание на стерильность" путем высева на тиогликолевую среду и среду Сабуро. В табл.5 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности препарата.

в) Безвредность /токсичность/: проверяли в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" по ГФХ1, в.2, с.182, в модификации по методу Кербера. На мышах устанавливали: максимально переносимую дозу /гибель мышей - 0/ ЛД₅₀ (гибель 50% мышей), ЛД₁₀₀ /гибель 100% мышей/. Препараты вводили подкожно в область спины. Провели две серии опытов.

I серия опытов: определение безвредности лекарственной основы фармацевтических препаратов (без растительных биовеществ экстракта) по примерам 1,2,3, (состав основы: ПЭО, анестезирующее средство, вода, димексид).

II серия опытов: определение безвредности фармацевтических препаратов (состав препарата: экстракт биовеществ растений, анестетик, вода, димексид), приготовленных по примеру 1 (трава череды + основа), примеру 2 (цветки ромашки + основа), по примеру 3 (листья подорожника + основа). Установлено (табл. 6): фитопрепараты, приготовленные в виде лекарственной формы раствор, хорошо переносятся в дозах в 5 и более раз, превышающие средние терапевтические дозы известных фармакологических препаратов в виде лекарственных форм с использованием диметилсульфоксида.

Использование: фармацевтический препарат для лечения болезней сельскохозяйственных животных и способ его изготовления. Сущность: в состав препарата входят биологически активные вещества лекарственных растений, органический экстрагент и растворитель димексид, синтетические полиэтиленоксиды: карбоваксы мол.м. 1000 - 6000 и олигомеры мол.м. 200 - 400, анестезирующее средство - лидокаин или тримекаин, или новокаин и инъекционная вода как средство, снижающее точку плавления и токсичность препарата. Соотношение компонентов, мас. %: димексидный фитоэкстракт при соотношении растительного сырья и экстрагента димексида 1:10 5-15, полиэтиленоксида-карбовакса высокомолекулярного 4-8, полиэтиленоксида-олигомера низкомолекулярного 40-60, анестезирующего фармацевтического средства 1-2, вода для инъекций до 100. Препарат изготавливают из растительного сырья методом экстрагирования биовеществ абсолютным димексидом при температуре от 80 до 100^oC и интенсивном перемешивании в два приема: основная экстракция в течение 1...8 ч и после отделения вытяжки - дополнительная 1 ч. Обе порции экстракта смешивают, отстаивают, фильтруют. В профильтрованном диметоксидном фитоэкстракте при температуре 100...800^oC последовательно растворяют полиэтиленоксиды, анестетик, добавляют воду. Лекарственная форма - раствор. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

1. Фармацевтический препарат, содержащий экстракт растительного сырья в органическом растворителе, отличающийся тем, что препарат содержит в качестве органического растворителя димексид и дополнительно высокомолекулярный и низкомолекулярный синтетические полиэтиленоксиды, анестезирующее средство и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт растительного сырья в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 4 8
Полиэтиленоксид низкомолекулярный 40 60
Анестезирующее средство 1 2
Вода для инъекций До 100
2. Способ изготовления фармацевтического препарата, включающий экстрагирование растительного сырья в органическом растворителе, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют димексид и дополнительно в качестве стабилизатора раствора высокомолекулярный и низкомолекулярный полиэтиленоксиды, анестезирующее средство и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт растительного сырья в димексиде 5 15
Полиэтиленоксид высокомолекулярный 4 8
Полиэтиленоксид низкомолекулярный 40 60
Анестезирующее средство 1 2
Вода для инъекций До 100
причем экстрагирование осуществляют при 90 100^oС и непрерывном перемешивании компонентов в два приема общей продолжительностью 2 4 ч, после чего компоненты растворяют при температуре 100 80^oС в экстракте растительного сырья в димексиде.