ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ "ФИТОПРОПОЛИС-ПРЕПАРАТ" И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к фармации, в частности к фитофармации и апифармации /лекарства из растений и продуктов пчеловодства/ и может быть использовано для лечения болезней человека и животных.

Из авт.св.СССР N 543399, кл. A 61 K 35/78, 25.01.77 известен препарат на основе растительного сырья и способ его получения. Препарат недостаточно эффективен, медленно всасывается кожей, трудно удаляются его остатки, способ получения препарата длителен и трудоемок.

Цель изобретения повысить лечебную эффективность комбинированного препарата из растений и прополиса. Условное название лекарственного препарата "фитопрополис-препарат".

Сущность изобретения биологически активные вещества лекарственных растений и пчелиного прополиса скомплексованы в виде гидрофильно-адсорбционного сплава, в котором в качестве экстрагента биовеществ и растворителя компонентов использован абсолютный /100%/ димексид, а в качестве основы сплава синтетические высокомолекулярный и низкомолекулярный полиэтиленоксиды.

Лекарственный препарат состоит из комплекса, в состав которого входят: экстракт растительного сырья в димексиде, прополис, полиэтиленоксид высокомолекулярный и полиэтиленоксид низкомолекулярный при соотношении компонентов, мас.

экстракт растительного сырья в димексиде 5 15
прополис 5 15
полиэтиленоксиды высокомолекулярные 10 30
полиэтиленоксиды низкомолекулярные до 100
Примеры на соотношение компонентов в фитопрополисном лекарственном препарате.

Пример 1. Минимальный вариант. Лекарственная форма-линимент(см.табл.1).

Пример 2. Оптимальный вариант. Лекарственная форма-мазь(см.табл.2).

Пример 3.Максимальный вариант.Лекарственная форма-суппозитарий(см.табл. 3).

Краткая технология и отличие от прототипа.

1/. Технология фитопрополисного препарата состоит из 7 операций, в прототипе /а.с. N 543399/ 13 операций.

2/. Технология ускоренная 7 ч, в прототипе 29 дней.

3/. Технологический процесс позволяет получить стерильный препарат, соответствующий требованиям Государственной фармакопеи. В прототипе - нестерильное средство.

4/. Не требуется сложная аппаратура, как в прототипе.

5/. Димексидно-полиэтиленоксидная основа фитопрополисного препарата имеет и другие принципиальные отличия: не токсична, обладает высокой пенетрирующей /проникающей/ способностью, ускоряя всасывание неповрежденной кожей и слизистыми лекарственных веществ препарата. При этом меняется не только фармакокинетика, но может иметь место потенцирование действия препарата /усиление лечебного действия синергизм/.

6/. Входящий в фитопрополисный препарат полиэтиленоксид имеет и другие преимущества перед вазелиновой основой прототипа: лекарственные вещества /в нашем случае биологически активные вещества растений и прополиса/ поступают через кожный покров и слизистые из раствора основы, а не из ее расплава, как в вазелиновой основе прототипа. При этом скорость освобождения лекарственных веществ из основы поддается регулированию.

7/. На димексидно-полиэтиленоксидной основе, используя полиэтиленоксид с разной молекулярной массой и разное процентное соотношение компонентов можно готовить различные лекарственные формы, в отличие от одной формы по прототипу мази, см. примеры 1, 2, 3 на соотношение компонентов.

8/. Фитопрополисный препарат в виде трех лекарственных форм можно применять наружно, внутривлагалищно, внутриматочно, внутривымянно, внутрь, аэрозольно в расплавленном виде при температуре 40 45^oC. В прототипе лишь наружно, при ожогах.

9/. В технологии использованы два вспомогательных компонента: димексид и полиэтиленоксид /ПЭО/. В прототипе 5: диметилсульфоксид, винный спирт, льняное масло, вазелин, ланолин, при этом два первых компонента при упаривании испаряются и полезного влияния при применении препарата не оказывают, повторно они не используются. Учитывая при этом дефицитность льняного масла промышленный выпуск дорогого препарата по прототипу вряд ли возможен.

10/. По технологии экстракцию растительного сырья проводят при температуре 100^oC и продолжают при снижающейся температуре до 90^oC в два приема общей продолжительностью 2-4 ч при постоянном перемешивании, после чего в полученном экстракте растворяют /экстрагируют/ при постоянном перемешивании прополис при температуре 70-60^oC в течение двух часов. В отжатом и профильтрованном экстракте растворяют полиэтиленоксиды. Технологический процесс идет при снижающейся температуре от 100 до 60^oC и завершается фасовкой препарата. В прототипе единого процесса нет.

11/. В качестве экстрагента и растворителя компонентов используют димексид, а не диметилсульфоксид, как в прототипе. Первый менее токсичен, получают его из диметилсульфоксида, подвергая последний обработке /см, БМЭ, т. 7, с. 325 и Инструкцию по применению димексида. Одобрена ФК МЗ СССР 16.02.72. г./
По предложенной технологии степень извлечения биовеществ из сырья повышается, а сроки экстракции сокращаются, благодаря тому, что процесс ведут в горячем димексиде в реакторе при интенсивном перемешивании. При этом экстрагируемая масса не вспенивается, так как нет кипения /димексид кипит при 180^oC, плавится при 18^oC/. Димексид и полиэтиленоксид защищают биовещества растений и прополиса в экстракте от инактивации, так как все компоненты сплавляются /"сращиваются"/. При этом молекулы биовеществ покрываются сольватными оболочками, состоящими из крупных нитевидных молекул высокомолекулярного полиэтиленоксида. Эта связь не химическая, лабильна. При нагревании до 35-40^oC сплав из полутвердого переходит в жидкое агрегатное состояние и становится пригодным для внутримышечного и аэрозольного применения. При этом лекарственное средство приобретает новое полезное свойство, позволяющее изготавливать стерильные, стабильные лекарственные формы. Hапример, адсорбционные, гидрофильные, эмульсионные, пригодные для изготовления линиментов, мазей, суппозиториев.

В опытах использовали: растительное сырье цветки ноготков /календулы/ по ГФХ1, в. 2 ФС-5, траву зверобоя по ГФХ1, в. 2, ФО-52, траву тысячелистника ФС-53, плоды софоры японской; прополис пчелиный натуральный; димексид по ТУ 6-09-3818-77, а также синтетические полиэтиленоксиды: высокомолекулярные - марок 1000 со степенью полимеризации 22-24, молекулярной массой 950- 1050; марок 1500 со степенью полимеризации 32-36, мол. массой 1400-1600; марки 2000 со ст. полимер. 41-50, мол. массой 1800-2200; марки 3000 со ст. полимер. 54-62, мол. массой 2800-3200; марки 4000 со ст. полимер. 70.80, мол. массой 3500-4500; марки 5000 со ст. полимер. 102-120, мол. массой 4500-5500; марки 6000 со ст. полимер. 130-150, мол. массой 6000-7000 по ТУ 6-14-826-80. Hизкомолекулярные полиэтиленоксиды-олигомеры марок 200 ст. полимер. 4, мол. массой 190-210; марки 300 со ст. полимер. 5 6, мол. массой 283-315; марки 400 со ст. полимер. 9 10, мол. массой 380-420 по ТУ 6-14-714-79.

Лекарственный препарат можно изготавливать, используя любое растение в сочетании с прополисом. Растительное сырье должно соответствовать требованиям ГФХ1, в. 2, ФС N 1-83. Для производственных целей экстракцию сырья проводят в экстракторе или оборудованном реакторе емкостью от 10 до 200 л. Емкость сосуда должна быть на 15 20% больше емкости запланированной к выпуску серии. Вначале экстрагируют растительное сырье, в зависимости от его вида в течение 2-4 ч: цветки, листья, побеги 2 ч; плоды: семена, клубни, луковицы 3 ч; кору, корни, корневища 4 ч; смешанное сырье 3 ч. Hаиболее оптимальное соотношение: 1 весовая часть сырья растений на 10 частей димексида /1 10/.

Основные технологические приемы.

Рассчитанное для серии количество димексида /ДМСО/ и полиэтиленоксидов /ПЭО/ стерилизуют паровым методом по ГФХ1, в. 2 с. 19. Экстракцию ведут при работающей мешалке. Растительное сырье экстрагируют в два приема: первая экстракция /основная/ и вторая /дополнительная/. Для основной экстракции берут 80% димексида от расчетной /для данной серии/ нормы. Для дополнительной экстракции используют остальной /20%/ димексид. Основная экстракция продолжается, в зависимости от вида сырья, от 1 до 3 ч. После ее завершения вытяжку /первая порция экстракта/ сливают-процеживают через дозатор, на канюлю которого закрепляют резиновым кольцом стерильную лавсановую ткань в 4 слоя. Если позволяет аппаратура, вытяжку отжимают под прессом с целью максимального отделения экстракта от сырьевой массы. В экстрактор с растительным сырьем вливают остальную, меньшую часть расчетной нормы димексида /20%/ в горячем виде, предварительно ее в автоклаве или в рубашку реактора /экстрактора/ пропускают пар. Дополнительную экстракцию ведут 1 ч, независимо от вида сырья. Hеобходимо иметь в виду, что в сосуд загружают вначале растительное сырье, а затем вливают димексид, а не наоборот. Обе экстракции ведут при 100-90^oC. По завершении второй экстракции, вытяжку отжимают под прессом, максимально отделяя экстракт от сырья, сливают /процеживают/ через лавсановый фильтр. Обе порции экстракта смешивают в димексидном растительном экстракте экстрагируют прополис при температуре 70-60^oC в течение 2 ч. Соотношение димексидного экстракта и прополиса 1 1.

После завершения экстракции прополиса вытяжку сливают /процеживают/ через лавсановый фильтр. Остатки прополиса отжимают под прессом. Экстракт отстаивают два дня при температуре не ниже 22^oC. Hадосадочную часть экстракта отсасывают вакуумным насосом или сливают через лавсан, затем фильтруют через фильтр-пресс. При проведении этих операций температура экстракта не должна быть ниже 22-25^oC. Профильтрованный экстракт загружают в экстрактор /или реактор/, нагревают до 60-70^oC и растворяют высокомолекулярный, а затем низкомолекулярный полиэтиленоксиды, внося их порциями при работающей мешалке. При той же температуре препарат фасуют в тару. Стерилизуют паровым методом при температуре 90-95^oC в течение 30 мин.

Технология позволяет получить лекарственный фитопрополисный препарат в форме линимента /см. пример 1/, мази /пример 2/, суппозитория /пример 3/.

Хранят препарат в плотно укупоренной таре: тубы для линиментов, банки оранжевого стекла с полиэтиленовыми крышками для мазей, в специально отлитых формах разного размера суппозитории для мелких и крупных животных.

Примеры для производственной технологии.

Пример 1. Изготовление фитопрополисного препарата из цветков ноготков /цветков календулы/ и прополиса в виде лекарственной формы линимент. Соотношение компонентов по минимальному варианту /см. пример 1 на соотношение компонентов/. В расчете на 100 кг готового препарата отвешивают, г: цветков календулы 500, димексида 5000, прополиса 5000, полиэтиленоксида марки 1000 или 2000 10000, полиэтиленоксида марки 200 или 400 80000. Технология аналогична вышеописанной /см. "Основные технологические приемы/.

Пример 2. Фитопрополисный препарат из травы зверобоя и прополиса в виде лекарственной формы мазь. Соотношение компонентов по оптимальному варианту /см. пример 2 на соотношение компонентов/. На 25 кг готового препарата отвешивают: травы зверобоя 250, димексида 2500, прополиса 2500, полиэтиленоксида марки 3000 или 4000 или 5000, марки 400 15000. Технология аналогична описанной.

Пример 3. Фитопрополисный препарат из травы тысячелистника и прополис в виде лекарственной формы суппозиторий. Соотношение компонентов по максимальному варианту /см. пример 3 на соотношение компонентов/. На 10 кг препарата берут, г: травы тысячелистника 150, димексида 1500, прополиса - 1500, полиэтиленоксида марки 6000 или 7000 3000, ПЭО марки 400 4000. Технология аналогична вышеописанной.

Испытание фитопрополисных препаратов
а/. Стабильность физико-химических свойств. Определяли однородность, цветность, прозрачность, появление не разбивающегося при встряхивании осадка /при нагревании препарата до 40-50^oC -переходе его в жидкое агрегатное состояние/, разложение на фракции /при нагривании от 20-50^oC/. Критерии оценки физико-химических свойств сравнивали с исходными через 1, 6, 12 месяцев. В табл. 4 приведены результаты: в пределах срока годности препарат сохраняет стабильность.

б/. Безвредность /токсичность/ проверили в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" по ГФХ1, с. 182, а также по методу Кербера. На белых мышах устанавливали максимально переносимую дозу, ЛД₅₀ смерть 50 мышей, ЛД₁₀₀ смерть 100% мышей. Препарат вводили подкожно в области спины. Провели две серии опытов.

1 серия опытов: определение безвредности лекарственной основы /без экстрактов растений и прополиса/, приготовленной по примерам 1, 2, 3.

2-я серия опытов: определение безвредности фитопрополисного препарата, приготовленного по примерам 1 /линимент/, 2 /мазь/, 3 /суппозиторий/.

Установлено: фитопрополисный препарат при нанесении на кожный покров один раз в день в течение 10 дней не вызывал местнораздражающего действия /гиперемия, отечность, раздражение кожи/. При подкожном введении белым мышам в дозе 0,05 мл фитопрополисного препарата, разбавленного изотоническим /физиологическим/ раствором хлорида натрия до объема 0,5 мл токсического действия не установлено.

в/. Стерильность. Контролировали на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФ Х1, с. 187 "Испытание на стерильность путем высева на питательные среды МПБ, МПА, среду Сабуро. В табл. 6 приведены результаты, свидетельствующие о стерильности фитопрополисного препарата.

Технико-экономическая эффективность
В научной и народной медицине используют более 200 лекарственных растений. В отечественной ветеринарии их применяют крайне мало. Из почти 300 фармакологических препаратов, на которые утверждена документация по их применению только 3 относятся к фитопрепаратам /1%/. Для применения в ветеринарии утверждено "Hаставление по применению водно-спиртовой эмульсии прополиса /1983/.

Отсутствие готовых и удобных для применения фитопрепаратов следствие слабой и отсталой фарминдустрии по их производству главная причина, того, что этот экономически выгодный резерв практически не используется в ветеринарии и очень ограниченно в медицине. Предлагаемый фитопрополистый препарат дополнит ассортимент лекарств.

Все компоненты, входящие в состав фитопрополисного препарата, используются раздельно в медицине или в составе готовых препаратов: см. ГФХ, ГФХ1, ст. 1 83, Фармакопеи США, изд. ХIV.ХХ, национальные фармакопеи других развитых стран, БМЭ, т. 7, с. 325, справочник "Ветеринарные препараты" -, М. Агропромиздат, 1985, с. 159, 202, 207 и др. источники информации /список научно-технической документации и литературы 48 наименований приведен в первичных материалах заявки.

В ветеринарии фитопрополисный препарат можно применять наружно /раны, ушибы, ожоги, экземы, маститы, трудно заживающие язвы; перорально, внутрь полостей /вагиниты, метриты, маститы/, аэрозольно в расплавленном виде или при смешивании с водой /при острых респираторных заболеваниях, пневмониях, бронхитах и др. /соответственно рекомендациям по применению фито и прополисных препаратов в медицине.

Использование: в фармакологии и ветеринарии. Сущность изобретения: препарат содержит биологически активные вещества растений и прополиса скомплексованных с димексидом, синтетическими высоко- и низкомолекулярными полиэтиленоксидами при соотношении компонентов мас.%: экстракт растительного сырья в димексиде - 5 - 15, прополис - 5 - 15, полиэтиленоксиды высокомолекулярные - 10 - 30, полиэтиленоксиды низкомолекулярные до 100. В качестве высокомолекулярных полиэтиленоксидов используют полиэтиленоксид с молекулярной массой 1000-7000, низкомолекулярных - полиэтиленоксиды с молекулярной массой 200-400. Лекарственный препарат получают путем экстрагирования абсолютным димексидом последовательно растительного сырья в два приема общей продолжительностью 2-4 ч при температуре 90-100^oC, а затем в экстракте растительного сырья в димексиде экстрагируют прополис в течение 2 ч при температуре 60-70^oC. В отстоявшемся и профильтрованном экстракте растворяют полиэтиленоксиды. Препарат можно изготавливать в виде линимента, мази, суппозитория. Вид лекарственной формы препарата зависит от молекулярной массы полиэтиленоксидов, их количественного соотношения между собой и с другими компонентами. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Лекарственный препарат, содержащий экстракт растительного сырья в органическом растворителе, отличающийся тем, что содержит в качестве органического растворителя абсолютный димексид и дополнительно прополис, в качестве основы высокомолекулярные и низкомолекулярные полиэтиленоксиды при следующем соотношении компонентов, мас.

Экстракт растительного сырья в абсолютном димексиде 5 15
Прополис 5 15
Полиэтиленоксиды высокомолекулярные 10 30
Полиэтиленоксиды низкомолекулярные До 100
2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве высокомолекулярных полиэтиленоксидов он содержит полиэтиленоксиды с мол.м. 1000 7000, а в качестве низкомолекулярных полиэтиленоксидов полиэтиленоксиды с мол.м. 200 - 400.

Экстракт растительного сырья в абсолютном димексиде 5 15
Прополис 5 15
Полиэтиленоксиды высокомолекулярные 10 30
Полиэтиленоксиды низкомолекулярные До 100
а экстрагирование осуществляют при температуре 90 100^oC в два приема общей продолжительностью 2 4 ч, после чего в полученном экстракте растворяют при постоянном перемешивании сначала прополис при температуре 60 - 70^oС в течение 2 ч, а затем полиэтиленоксиды, после чего препарат стерилизуют текучим паром.