СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 2001 года по МПК A61K35/44 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита (РА).

РА - хроническое системное соединительно-тканное заболевание с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного артрита [1,с. 253]. Основой патогенеза РА в настоящее время считается развитие иммунопатологических реакций с образованием иммунных комплексов. Фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами и их разрушение способствуют высвобождению ряда провоспалительных веществ - медиаторов воспаления: протеолитических лизосомальных ферментов, простагландинов, кининов, гистамина и других, что и ведет к развитию воспаления, а затем и деструкции в тканях суставов, сосудах и внутренних органах [1, с. 254].

Главными принципами лечения больных РА являются: а) применение комплекса лечебных средств, воздействующих на разные стороны сложного патогенеза заболевания, б) длительность и этапность лечения (в стационаре, поликлинике и на курорте), в) дифференцированная терапия в зависимости от формы, течения и активности болезни. Лечение больных должно быть направлено на подавление активности и прогрессирования процесса, восстановление функции суставов и профилактику обострений.

Первая и главная задача - подавление активности болезни - в известных способах лечения достигается путем применения прежде всего средств, способных длительно воздействовать на патологические аутоиммунные реакции и приостановить прогрессирование болезни (базисная терапия). К этим средствам относятся соли золота, препараты аминохинолинового ряда, иммунодепрессивные средства, D - пеницилламин, левамизол [1,с.301] и сульфасалазин [2, с. 196]. Общим свойством препаратов базисной терапии является их способность оказывать антипролиферативное действие (уменьшать развитие грануляционной ткани, разрушающей хрящ и кость) и тормозить развитие аутоиммунных реакций. К сожалению, базисные средства либо недостаточно эффективны (например, аминохинолиновые), либо имеют противопоказания (висцериты для солей золота), либо вызывают токсические осложнения (дерматит, гломерулонефрит, агранулоцитоз и др.), что ограничивает их применение и стимулирует поиск новых препаратов.

Средства длительной базисной терапии необходимо сочетать с препаратами быстрого воздействия на воспалительный процесс в суставах, способными ингибировать экссудативные процессы (глюкокортикостероиды - ГКС, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП). Среди средств быстрого антивоспалительного действия на первом месте по эффективности стоят ГКС [1, с. 306]. Но, с учетом возможных побочных явлений (стероидные язвы желудка, стероидный диабет, остеопороз, ожирение, синдром Кушинга), их назначают больным с высокоактивным РА, особенно протекающим с висцеритами, а также в случаях неэффективности НПВП. При суставных формах с минимальной и умеренной активностью средства базисной терапии сочетаются с НПВП. Представители этого класса проявляют однотипное действие, заключающееся в блокировании биосинтеза простагландинов за счет ингибирования превращения арахидоновой кислоты в предшественник циклических эндопероксидов под влиянием фермента циклооксигеназы. Это приводит к ряду эффектов, как положительных, так и отрицательных. Показаниями к использованию НПВП, кроме противовоспалительного действия, являются анальгетическое и антипиретическое действия. К сожалению, эти препараты имеют побочные эффекты: повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, крапивница, ринит, астма, нарушение водно-электролитного равновесия (задержка натрия, жидкости, гипокалиемия), нефропатия (выраженное и нередко необратимое поражение почек, а именно хронический интерстициальный нефрит, некроз почечных сосочков и острая почечная недостаточность, обусловленные ишемией вследствие ингибирования местно продуцируемых сосудорасширяющих простагландинов) [3, с. 470-472].

Для подавления активности местного воспалительного процесса используются внутрисуставные введения различных лекарственных средств (ГКС, радиоактивные препараты). Для воздействия на местный воспалительный процесс также применяют аппликации диметилсульфоксида, активность ревматоидного процесса может быть снижена и путем общего и местного применения физических факторов, обладающих десенсибилизирующим (ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, общие сероводородные и радоновые ванны), а также рассасывающим и болеутоляющим действием (ультразвук, фонофорез с гидрокортизоном, синусоидальные токи, УВЧ, грязевые и парафиновые аппликации и т.д.).

Вторая основная задача лечения - восстановление функции пораженных суставов - достигается путем применения вышеуказанных физических факторов, лечебной гимнастики, массажа, а также хирургическо-ортопедического лечения.

Третья важнейшая задача - профилактика обострения - осуществляется в процессе длительного систематического наблюдения за больными при диспансеризации их в ревматологических кабинетах поликлиник.

Известен способ лечения РА различной степени активности, включающий комплекс мероприятий с использованием средств быстрого антивоспалительного действия, базисных препаратов, местной терапии (внутрисуставное введение лекарственных средств, аппликации диметилсульфоксида), ЛФК, физиотерапии [4, с. 35-59]:
1. В ранней стадии РА, т.е. только при воспалительных экссудативных явлениях, главное место отводится длительной терапии НПВП.

2. Если на этом фоне обнаруживаются хотя бы начальные признаки костно-хрящевой деструкции или появляются другие симптомы прогрессирования заболевания, лечение незамедлительно и в обязательном порядке дополняется одним из базисных средств.

3. Системное применение ГКС возможно на любом этапе болезни, но ограниченно и только по строгим показаниям.

Недостатками известных способов лечения РА являются отсутствие должного подавления воспалительного процесса у части больных и развитие побочных эффектов, ограничивающих сферу их применения (ульцерогенный и нефротоксический эффекты, дерматиты, цитопении, синдром Иценко-Кушинга и т.д.).

Новый аспект лечения РА связан с формированием орально-индуцированной толерантности к потенциально аутоантигенным компонентам суставного матрикса. Принцип метода при создании оральной толерантности заключается в активации супрессоров кишечной ткани, которые впоследствии находят тканевые мишени и секретируют в их окружении противовоспалительные цитокины. Установлено, что экспериментальный аутоиммунный артрит может быть предотвращен при введении животным через рот пептидного фрагмента коллагена типа II (G.Ku и соавт., 1993) и этот эффект опосредован формированием периферической иммуносупрессии (H. S.G.Thompson и соавт., 1993). Результаты предварительных клинических испытаний свидетельствуют о том, что пероральный прием коллагена типа II у части больных РА вызывает развитие полной ремиссии в отсутствие существенных побочных эффектов (D.E.Trenthen и соавт., 1993) [2, с.320].

В основу изобретения поставлена задача добиться клинического улучшения у больных РА, в том числе и у больных, не реагировавших на известные способы лечения, избежать побочных эффектов, возможных при приеме НПВП и базисных средств.

Поставленная задача решается тем, что при способе лечения ревматоидного артрита, включающем назначение препарата для формирования орально-индуцированной толерантности, местную терапию, ЛФК и физиотерапию, согласно изобретению пациенту в качестве препарата для формирования орально-индуцированной толерантности назначают стекловидное тело (СТ) внутрь через рот в течение 7 недель. Поскольку стекловидное тело впервые авторы применили орально, то расчет доз составляет "ноу-хау".

Особенность нового способа лечения ревматоидного артрита в том, что возможно назначение стекловидного тела совместно с местной терапией, ЛФК и физиотерапией.

Другая особенность способа заключается в том, что при наличии выраженных воспалительных явлений стекловидное тело назначают одновременно с НПВП, местной терапией, ЛФК и физиотерапией.

Следующая особенность - стекловидное тело назначают вместе с пентоксифиллином, местной терапией, ЛФК и физиотерапией.

Авторами впервые установлено, что использование стекловидного тела при лечении ревматоидного артрита приводит к значительному уменьшению клинических проявлений или полной ремиссии заболевания.

Способ осуществляется следующим образом.

Для лечения РА в активной фазе заболевания пациенту назначают СТ внутрь через рот с одновременным проведением местной терапии, ЛФК и физиотерапии. Курс лечения составляет 7 недель.

Возможно совместное использование СТ с НПВП или с пентоксифиллином, учитывая различия их механизма действия. Совместное назначение СТ и НПВП или пентоксифиллина осуществляют до уменьшения воспалительных явлений.

В каждом из названных курсов лечения установлено, что применение СТ у больных РА приводит к значительному уменьшению клинических проявлений или полной ремиссии заболевания.

Под наблюдением находилось 8 человек с достоверным РА.

Результаты:
- больные, получавшие СТ, показали достоверное клиническое улучшение (уменьшились болевой синдром, гипертермия и отечность суставов, количество пораженных суставов, улучшилась их функция);
- прием СТ позволил отменить НПВП и в связи с этим убрать побочные эффекты, обусловленные их применением;
- прием СТ позволил отменить базисные средства и в связи с этим убрать побочные эффекты, обусловленные их применением;
- прием СТ оказался эффективным у больных, не реагировавших на стандартные схемы лечения, и позволил прекратить прогрессирование воспалительного процесса;
- преимуществом данного способа является отсутствие побочных эффектов в отличие от известных способов с использованием НПВП и/или базисных средств;
- преимуществом данного способа является прием препарата внутрь и отсутствие постиньекционных осложнений;
- положительным моментом является низкая стоимость предлагаемого способа лечения.

Пример 1: Больная Н., 50 лет. Диагноз: РА, медленнопрогрессирующее течение, активная фаза, II степень активности, серонегативный вариант, II стадия, НФС 1.

Болеет РА в течение 4 лет, обострение последние 4 месяца, принимает НПВП (индометацин 150 мг/с) без достаточного эффекта. Сульфасалазин был отменен из-за выраженных диспепсических явлений. Жалобы на боли в мелких суставах стоп и в голеностопных суставах.

При осмотре - экссудативные изменения голеностопных суставов, болезненность при пальпации плюснефаланговых суставов.

В анализе крови: Hb - 126 г/л, лейкоциты - 7,8 · 10⁹/л, Э - 1%, П - 2%, С - 66%, Л - 28%, М - 3%, СОЭ - 47 мм/час, реакция Ваалер-Роузе - 1:8.

После назначения СТ в первый же день больная отметила уменьшение болевого синдрома и отечности пораженных суставов. Через два месяца сохраняется незначительный болевой синдром, в анализе крови СОЭ - 25 мм/час.

Пример 2: Больная Ф., 40 лет. Диагноз: РА, полиартрит, медленнопрогресирующее течение, активная фаза, II степень активности, серопозитивный вариант, II стадия, НФС I.

Страдает РА 2 года, принимала НПВП (диклофенак 100 мг/с), делагил, но явления экссудации сохранялись. Прдъявляла жалобы на боли воспалительного ритма в лучезапястных, локтевых, правом плечевом суставах, утреннюю скованность до 11 часов.

Объективно: дефигурация и ограничение движений в локтевых и лучезапястных суставах.

В анализе крови: Hb - 128 г/л, лейкоциты - 4,3·10⁹/л, Э - 3%, П - 3%, С - 76%, Л - 18%, М - 1%, СОЭ - 24 мм/ч, реакция Ваалер-Роузе - 1:64.

После назначения СТ и НПВП (диклофенак 100 мг/с) через 2 недели уменьшились боли, сократилась утренняя скованность. Через 1,5 месяца боли в суставах прошли полностью, исчезла утренняя скованность, СОЭ снизилась до 16 мм/час, доза диклофенака снижена до 25 мг/с.

Пример 3: Больная К., 46 лет. Диагноз: РА, медленнопрогрессирующее течение, активная фаза, II степень активности, серонегативный вариант, IV стадия, НФС II. Хроническая железодефицитная анемия средней степени тяжести.

Болеет РА 13 лет. Жалобы на боли воспалительного ритма в пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых суставах, утренюю скованность до 12 часов, слабость, утомляемость.

Объективно: бледность кожных покровов, экссудативные изменения локтевых суставов, больше правого. Пролиферативные изменения пястно-фаланговых и лучезапястных суставов, анкилоз левого лучезапястного сустава.

В анализе крови: Hb - 96 г/л, лейкоциты - 7,610· л, Э - 3%, П - 4%, С - 57%, Л - 32%, М - 4%, СОЭ - 25 мм/ч, реакция Ваалер-Роузе - 1:8.

На фоне лечения пентоксифиллином в дозе 400 мг/с сохранялась активность воспалительного процесса. От предлагаемой базисной терапии метотрексатом больная отказалась, поэтому лечение было дополнено СТ. При контрольном осмотре через 7 недель отмечено уменьшение болевого синдрома, утренней скованности до 30 мин, увеличился объем движений в локтевых суставах.

Таким образом, предлагаемый способ лечения РА позволяет достичь клинического улучшения, в том числе и у больных, не реагировавших на известные способы лечения, избежать побочных эффектов, возможных при приеме НПВП и базисных средств.

Разовая доза СТ рассчитывается исходя из массы пациента и степени активности заболевания, курсовая доза составляет 2 - 7 мл. Еще раз подчеркивается, что поскольку СТ впервые авторы применили орально, то расчет доз составляет "ноу-хау", поэтому данный абзац о дозировке СТ не публиковать в описании к охранному документу.

Предлагаемый способ лечения РА может быть применен в условиях стационарного и амбулаторного лечения больных с разной степенью активности и разной стадией заболевания.

Список использованных источников:
1. В. А. Насонова, М. Г.Астапенко. Клиническая ревматология. - Москва, "Медицина", 1989.

2. Е.Л.Насонов. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - Москва, "М-Сити", 1996.

3. Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенитт. Клиническая фармакология.- Москва, "Медицина", 1993.

4. А. П.Мешков. Болезни суставов: диагностика и лечение. - Издательство НГМИ, Н. Новгород, 1996.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита. Пациенту назначают стекловидное тело внутрь через рот в курсовой дозе 2-7 мл в течение 7 недель. Одновременно проводят местную терапию, ЛФК и физиотерапию. Способ позволяет формировать оральную толерантность к потенциально аутоантигенным компонентам суставного матрикса. Это повышает эффективность лечения заболевания. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий местную терапию, ЛФК и физиотерапию, отличающийся тем, что формируют орально-индуцированную толерантность путем назначения стекловидного тела внутрь через рот в курсовой дозе 2 - 7 мл в течение 7 недель. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стекловидное тело назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стекловидное тело назначают вместе с пентоксифиллином.