МАЗЬ, ОБЛАДАЮЩАЯ БОЛЕУТОЛЯЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/06 A61K35/78 A61P31/00 

Предлагаемая мазь относится к области медицины, в частности к фармакологии, созданию лекарственных средств на основе растительного сырья и может применяться в проктологии, а именно для лечения геморроя и трещин прямой кишки.

Наряду с использованием в фармакологии большого количества средств химического происхождения, в настоящее время возрастает интерес к использованию лекарственного растительного сырья, содержащего биологически активные вещества.

Составы, содержащие биологически активные вещества, полученные из растительного сырья, имеют широкий спектр действия, не токсичны и при их использовании реже отмечаются аллергические реакции.

В современной медицине экстракты растительного сырья используют в различных лекарственных формах: в виде настойки, таблеток, аэрозолей, а также в виде мазей.

Наиболее близким составом по совокупности существующих признаков к предлагаемой мази является мазь, описанная в патенте N 2095074 "Лекарственный препарат "Фитопрополис-препарат" и способ его получения", которая выбрана в качестве прототипа (1).

В соответствии с примером 2 исполнения указанного изобретения мазь содержит экстракт растительного сырья в органическом растворителе, прополис и полиэтиленоксидную основу, включающую высокомолекулярные и низкомолекулярные полиэтиленоксиды при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Экстракт растительного сырья в абсолютном димексиде - 5-15
Прополис - 5-15
Полиэтиленоксиды высокомолекулярные - 10-30
Полиэтиленоксиды низкомолекулярные - До 100
В качестве высокомолекулярных полиэтиленоксидов мазь содержит полиэтиленоксиды с мол. м. 1000-7000, а в качестве низкомолекулярных полиэтиленоксидов - полиэтиленоксиды с мол. м. 200-400.

Технология получения данной мази состоит из следующих стадий.

1. Экстракция растительного сырья димексидом в соотношении 10:1 соответственно при температуре 100-90^oC;
2. В полученном экстракте растворяют прополис при 70-60^oC;
3. В профильтрованном димексидном экстракте растительного сырья и прополиса растворяют полиэтиленоксид марок 3000-4000 и полиэтиленоксид марки 400;
4. После перемешивания препарат фасуют в тару;
5. Мазь стерилизуют паровым методом при температуре 90-95^oC в течение 30 мин.

6. В качестве растительного сырья для получения мази используют траву зверобоя.

Димексид вместе с растворенными в нем биовеществами растений и прополиса хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки без повреждения последних, проявляя при этом лечебное действие.

Однако согласно "Инструкции по применению димексида" (Одобрена ФК М3 СССР 16.06.72 г.) его применение противопоказано при беременности, тяжелых поражениях паренхиматозных органов (в первую очередь печени), стенокардии, коматозных состояниях, инфаркте миокарда, тяжелом атеросклерозе, различных формах инсульта.

Кроме того, использование данной мази ограничивается наличием в ней биовеществ прополиса, что связано с повышенной индивидуальной чувствительностью некоторых больных к прополису и аллергии к продуктам пчеловодства. Часть больных отказывается от ее применения, так как ощущают запах чеснока во вдыхаемом воздухе, который характерен для диметилсульфоксида.

Наряду с указанными недостатками известной мази, технология ее получения усложняется тем, что необходимо проводить стерилизацию мази паровым методом при высокой температуре. Исключение этой операции из технологического процесса не позволит получать стерильное и стабильное лекарственное средство.

С целью устранения вышеуказанных недостатков была поставлена задача по созданию новой мази на основе экстрактов растительного сырья с высокими качественными показателями при одновременном расширении ассортимента мазей с широким спектром действия, а также возможности ее применения широкому кругу больных для лечения проктологических заболеваний, в частности геморроя и трещин прямой кишки.

Поставленная задача решается предлагаемой мазью, обладающей болеутоляющим, противовоспалительным и спазмолитическим действием, содержащей экстракты растительного сырья и полиэтиленоксидную основу, включающую высоко- и низкомолекулярные полиэтиленоксиды, согласно изобретению в качестве экстракта растительного сырья мазь содержит сухой экстракт коры дуба и экстракт красавки густой и дополнительно - глицерин, консервант, эмульгатор и очищенную воду при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Сухой экстракт коры дуба - 3,0-5,5
Экстракт красавки густой - 3,0-5,0
Глицерин - 3,5-4,5
Консервант - 0,17-0,23
Эмульгатор - 4,5-5,5
Полиэтиленоксид высокомолекулярный - 27,0-32,0
Полиэтиленоксид низкомолекулярный - 38,0-42,0
Оптимальный эффект болеутоляющего, противовоспалительного и спазмолитического действия мази обеспечивается за счет комплексного действия активных компонентов: экстракта коры дуба и экстракта красавки густой в сочетании с полиэтиленоксидной основой (ПЭО).

Экстракт коры дуба, обладая большим содержанием дубильных веществ, оказывает вяжущее, противовоспалительное и кровоостанавливающее действие. Наилучшие результаты лечебного действия экстракта коры дуба достигаются при его содержании в мази, равном 3,0-5,5 мас.%; при содержании менее 3,0% снижается лечебный эффект, а его увеличение более 5,5% нарушает технологию получения мази из-за недостаточного количества воды, которое необходимо для полного растворения экстракта коры дуба, при этом повышения лечебного эффекта не наблюдается.

Основными биологически активными веществами красавки (белладонны) являются тропановые алкалоиды - гиосциамин и скополамин. Из них главным алкалоидом является активный гиосциамин, который при выделении (экстракции) его из растений красавки переходит в атропин, являющийся основным представителем холинолитических веществ (2).

Поэтому экстракт красавки густой наряду с болеутоляющим и противовоспалительным действием обладает и ярко выраженным холинолитическим (спазмолитическим) действием.

Именно наличие указанных биологически активных веществ в экстракте красавки определяет и его фармакологическое действие: снижается спазм гладкой мускулатуры, а именно прямой кишки.

В результате проведенных исследований по выбору оптимального количественного содержания экстракта красавки густой было установлено, что его содержание менее 3 мас. % приводит к ухудшению лечебного эффекта, а содержание более 5,0 мас. % приводит к увеличению концентрации атропина - основного биологически активного вещества экстракта красавки. Передозировка этого активного компонента может вызвать побочные явления: усиление работы сердца (тахикардию), сужение зрачков, головокружение.

Таким образом, наличие в составе мази экстракта красавки, обладающей обезболивающим и спазмолитическим действием, и экстракта коры дуба, обладающего хорошим кровоостанавливающим и сильным дубящим действием, в результате которого уплотняются мембраны клеток сосудов, обеспечивает высокий терапевтический эффект при лечении такого тяжелого заболевания, как геморрой.

Использование в составе предлагаемой в качестве основы водорастворимых полиэтиленоксидов с молекулярными массами 400, 1500, 3000 и 4000 способствует проникновению действующего компонента биологически активных веществ экстрактов коры дуба и красавки через клеточные мембраны, поскольку данная основа обладает высокой осмотической активностью и обеспечивает дегидрационное действие на ткани в очаге воспаления.

Кроме того, высокая растворимость ПЭО в воде и его способность растворять гидрофильные лекарственные препараты способствует равномерному распределению экстрактов в основе.

Количественное содержание высоко- и низкомолекулярных ПЭО определялось экспериментальным путем с учетом их плотности и создание мази хорошей консистенции.

Введение ПЭО м.м. 400 менее 38,0 мас.% снижает степень растворения биологически активных веществ экстрактов коры дуба и экстракта красавки густой, что приводит к снижению лечебного эффекта, а более 42 мас.% - ухудшает консистенцию мази. Мазь становится "текучей" и плохо удерживается в очаге воспаления.

Оптимальное количественное содержание ПЭО м.м. 1500, или 3000, или 4000 позволяет получать мазь хорошей консистенции, удобной для использования и проведения фасовки.

Дополнительное введение в состав мази глицерина улучшает ее эластичность и предохраняет от высыхания, что связано с его высокой гигроскопичностью. Это свойство глицерина позволяет использовать его в качестве увлажняющего компонента.

Изменение количественного соотношения содержания глицерина в сторону уменьшения или увеличения от оптимального значения приводит к ухудшению качественных показателей мази, а именно: ухудшается ее мажущая способность и неравномерное распределение экстракта красавки в основе.

Наилучшие результаты достигаются при его содержании, равном 3,5-4,5 мас. %.

В качестве эмульгатора могут быть использованы такие известные эмульгаторы, как твин-80 (полисорбат-80), спен-80 (продукт этерификации сорбита с олеиновой кислотой), натрийкарбаксиметил целлюлоза и др. используемые для получения мазей.

Проведенные лабораторные исследования показали, что наилучшие результаты по таким показателям, как стабильность, консистенция, равномерность распределения активных компонентов, были получены при содержании эмульгатора в количестве 0,17-0,23 мас. %.

Именно введение эмульгатора в сочетании с глицерином позволяет получить мазь с высокой стабильностью и равномерным распределением в ней биологических активных веществ экстрактов коры дуба и красавки густой.

В качестве консерванта можно использовать нипагин, нипазол, метилбисульфит натрия, салициловую кислоту и др. разрешенные к применению в медицине.

Введение в состав предлагаемой мази консервантов в количестве 0,17-0,23 мас. % является достаточным для предотвращения размножения микроорганизмов и достижения микробиологической чистоты.

Таким образом, использование в качестве экстракта растительного сырья сухого экстракта коры дуба и экстракта красавки густой в сочетании с полиэтиленоксидной основой, глицерином, эмульгатором и консервантом позволило получить новый состав мази, обладающей болеутоляющим, противовоспалительным и спазмолитическим действием, которая может найти применение в проктологии, в частности для лечения геморроя и трещин прямой кишки.

Выбранные соотношения компонентов состава мази являются оптимальными и обеспечивают эффективное лечебное действие и высокие качественные показатели - мазь стабильна при хранении, имеет однородную консистенцию с хорошей мажущей способностью.

Технология получения предлагаемой мази заключается в следующем.

В реакторе расплавляют рассчитанное количество высокомолекулярного полиэтиленоксида, выбранного из ПЭО мол. м. 1500, 3000 или 4000, вводят ПЭО мол. м. 400, доводят температуру смеси до 60^oC и перемешивают до получения однородной массы.

В полученной смеси полиэтиленоксидов разводят рассчитанное количество консерванта. При температуре 50-60^oC смешивают глицерин и эмульгатор и в полученную смесь добавляют растворенные в очищенной воде экстракт красавки и экстракт коры дуба. При этом соотношении воды и экстракта составляет 1:3 соответственно. Полученную смесь перемешивают и вводят в подготовленную ранее полиэтиленоксидную основу при температуре 50-60^oC. Массу перемешивают, контролируя при этом ее однородность. Затем массу с помощью насоса подают на расфасовку в тубы.

Полученная мазь имеет очень слабый запах и цвет от светло-коричневого до темно-коричневого.

В таблице приведены примеры осуществления заявляемого изобретения.

С целью изучения качества заявляемой мази были проведены лабораторные испытания в процессе хранения при температуре 16- 22^oС. Результаты проведенных анализов показали, что все образцы сохраняют свои первоначальные свойства в течение 1 года (мазь стабильна, не расслаивается, однородна, органолептические показатели без изменений). Данный срок не является предельным, наблюдения в настоящее время продолжаются.

Клиническое изучение разработанной мази было проведено в городской больнице N 40 г. Нижнего Новгорода.

Мазь применялась для лечения острого и хронического геморроя, а также в послеоперационном периоде после геморроидектомии.

Всего было пролечено 30 пациентов в возрасте от 23 до 56 лет, из которых с острой формой геморроя 1-3 степени было 7 больных, послеоперационного периода - 13 и с хроническим геморроем, сопровождающимся болевым синдромом и кровотечением - 10.

Мазь применялась методом аппликации на наружные геморроидальные узлы и введением в просвет прямой кишки при хроническом периоде специальным наконечником-канюлей, разработанной в лаборатории ООО "Фармкомплект" (заявка на изобретение N 97118926/14, положительное решение от 16.02.99 г.). Данная канюля позволяет безболезненно вводить мазь в прямую кишку при внутреннем геморрое.

При острой и хронической формах геморроя мазь применялась 3 раза в сутки в дозе не более 2-х грамм в день, в послеоперационном периоде - 2 раза в день.

Оценка эффективности проводилась на основании субъективных данных и клинической картины в динамике по следующим показателям: болеутоляющий, противовоспалительный и спазмолитический эффект, переносимость препарата, аллергические реакции, токсичность.

Сравнение проводилось с контрольной группой больных, лечение которых проводилось импортной мазью "Проктоседил", которая производится фирмой "Руссел Индия Лимитед" (3).

Результаты проведенных клинических исследований позволили отметить положительный терапевтический эффект применения мази на основе экстрактов коры дуба и красавки густой при острой и хронической формах геморроя, проявляющийся в стихании болевого синдрома через 5-10 минут, а также снятия острого воспалительного процесса на 2-3 дня быстрее, чем при применении мази "Проктоседил".

Применение предлагаемой мази в послеоперационный период также подтвердило положительный терапевтический эффект - клиническое выздоровление наступало на 5 - 6 день, при использовании мази "Проктоседил" - на 7 - 9 день. Ни в одном из 13 случаев не отмечалось нагноения области послеоперационных швов, острых парапроктитов, отека перианальной кожи.

При хроническом комбинированном геморрое применение предлагаемой мази через 1-2 суток прекращало кровотечение и неприятные ощущения в области заднего прохода.

Мазь хорошо переносится больными, не токсична, не вызывает общих и местных аллергических реакций, что позволит ее применять для лечения проктологических заболеваний, в частности геморроя, более широкому кругу больных.

Таким образом, предлагаемая мазь может быть использована в медицинской практике, расширяя ассортимент мазей на основе растительного сырья.

Необходимо отметить, что в предлагаемый состав мази входят такие растительные компоненты, как сухой экстракт коры дуба и экстракт красавки густой, которые доступны и выпускаются отечественной промышленностью.

Кроме того, способ получения заявляемой мази достаточно прост и не требует специального оборудования по сравнению с прототипом, где необходимо проводить стерилизацию мази паровым методом.

Промышленный выпуск недорогой, но высокоэффективной мази на растительном сырье обеспечивает ее доступность для широкой сети лечебных учреждений.

Источники информации:
1. RU 2095074 C1, 10.11.97.

2. Кузнецова М. А. Лекарственное растительное сырье и препараты. М.: "Высшая школа", 1987, с. 138- 140.

3. Конвалюта мази "Проктоседил", выпускаемой фирмой "Руссел Индия Лимитед", Индия, 1997.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может применяться в проктологии для лечения геморроя и трещин прямой кишки. Изобретение заключается в том, что мазь содержит сухой экстракт коры дуба, экстракт красавки густой и дополнительно глицерин, консервант, эмульгатор и воду очищенную, полиэтиленоксид высокомолекулярный и низкомолекулярный при определенном соотношении компонентов, при этом в качестве высокомолекулярного полиэтиленоксида мазь содержит полиэтиленоксид мол.м. 1500, или 3000, или 4000, а в качестве низкомолекулярного полиэтиленоксида - полиэтиленоксид мол. м. 400. Изобретение обеспечивает расширение ассортимента лекарственных средств на основе доступного и недефицитного растительного сырья. Мазь имеет высокие качественные показатели - стабильна при хранении, имеет однородную консистенцию с хорошей мажущей способностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Мазь, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным и спазмолитическим действием, содержащая экстракт растительного сырья и полиэтиленоксидную основу, включающую высоко- и низкомолекулярные полиэтиленоксиды, отличающаяся тем, что в качестве экстракта растительного сырья она содержит сухой экстракт коры дуба и экстракт красавки густой и дополнительно глицерин, консервант, эмульгатор и воду, очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Сухой экстракт коры дуба - 3,0 - 5,5
Экстракт красавки густой - 3,0 - 5,0
Глицерин - 3,5 - 4,5
Эмульгатор - 4,5 - 5,5
Консервант - 0,17 - 0,23
Полиэтиленоксид высокомолекулярный - 27,0 - 32,0
Полиэтиленоксид низкомолекулярный - 38,0 - 42,0
Вода очищенная - Остальное
2. Мазь по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве высокомолекулярного полиэтиленоксида она содержит полиэтиленоксид мол.м. 15000, или 3000, или 4000, а в качестве низкомолекулярного полиэтиленоксида - полиэтиленоксид мол.м. 400.