РАЦЕМИЧЕСКИЕ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 1997 года по МПК C07D217/26 A61K31/47 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)

где R означает водород или прямую или разветвленную цепь с C_1-6 алкокси,
R¹ представляет водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила,
R² представляет водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила,
R³ означает водород; прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила, возможно, замещенного одним или двумя гидроксильными и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси; или C_2-7 циклоалкил;
R⁴ представляет водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила, возможно, замещенного одним или двумя гидроксилами, и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси; или C_4-7 циклоалкил; или же
R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8 членную циклическую группу формулы

возможно, замещенную одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкила, где, возможно, атом кислорода или серы, или группа N-R⁵ могут быть замещены атомом углерода кольца, где R⁵ означает водород; прямую или разветвленную цепь C_1-6 алифатического алкила, причем 4-8 членный цикл, возможно, ограничен бензольным кольцом;
R⁶ представляет водород или C_1-10 ацил, и к их солям, так же как и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Изобретение также касается способа получения вышеуказанных новых соединений и композиций.

Соединения общей формулы (I) были до сих пор не известны из литературы.

R как алкокси обозначает, между прочим, метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутокси, пентокси или гексилокси.

R¹ и R² могут означать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, вторичный бутил, пентил или изопентил,
R³ и R⁴ могут означать, между прочим, группы, определенные для R¹ или R², а также 2-гидроксиэтил или циклогексил.

может означать, между прочим, пиперидинил, пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, морфолинил, гексаметиленимино или 1-пирролидинил.

R⁶ может означать, например, ацетил или бензоил.

Частота возникновения аллергических болезней, в частности бронхиальной астмы, постоянно возрастает. Причинами этого повышения являются социально-экономические и природные условия, повышение эффективности диагностики и отсутствие адекватной, реально излечивающей терапии. Несмотря на возросшее потребление лекарств, а отчасти и из-за него, процент смертности также проявляет тенденцию к возрастанию.

Астма характеризуется повышенной чувствительностью гладкой дыхательной мускулатуры на самые разные стимуляторы, что приводит к обратимой конструкции или сужению дыхательных путей. Хроническая астма в конце концов приводит к необратимой непроходимости дыхательных путей.

Здесь причиной является неуправляемый воспалительный процесс в дыхательном тракте. Терапия, которая основана только на расширении бронхов без воздействия на вышеуказанный процесс и даже маскирует его, представляет собой чисто симптоматическое лечение, причиняет существенный вред и вносит свой вклад в повышение смертности.

В противоположность этому, противовоспалительная терапия подавляет воспаление и, по меньшей мере, замедляет вредный предрасполагающий процесс, а также уменьшает частоту потребности в одновременном бронхорасширительном лечении.

В случае имеющихся в настоящее время лекарств возникают дальнейшие проблемы, заключающиеся в том, что побочные вредные эффекты в значительной степени снижают их эффективность.

Таким образом, для наиболее успешной терапии должно быть в наличии лекарство, эффективное против веществ-медиаторов, вызывающих спазм дыхательной гладкой мускулатуры, и одновременно обладающее противовоспалительными и антиаллергическими свойствами без какого бы то ни было побочного вредного эффекта.

Вследствие патологической природы бронхиальной астмы, воздействие на возможно большее количество веществ-медиаторов, являющихся по своей сущности сокращающими или даже воспалительными, имеет очень большое значение, поскольку одновременно оказывает влияние на действие эндогенных субстанций многих видов. С некоторыми допущениями можно предположить важную роль любого компонента. Таким образом, для разрабатываемых лекарств для лечения бронхиальной астмы является важным одновременное присутствие каждого из определенных выше эффектов.

Теперь, во время фармакологических исследований соединений общей формулы (I) обнаружено, что эти вещества являются антагонистами медиаторов констрикторного типа (например, гистамина, ацетилхолина, серотонина), демонстрируют антиаллергическое действие и обладают противовоспалительными свойствами.

Так, соединения общей формулы (I) оказывают эффект бронхорасширительного типа (подобно антагонистам β₂ или теофиллину), а также обладают противоаллергическим или противовоспалительным действием (подобно глюкокортикоидам, кромолину или недокромилу).

Поэтому соединения общей формулы (I) в значительной степени удовлетворяют требованиям терапии, обсужденным выше, поскольку они связаны с бронхорасширительными, антиаллергическими и противовоспалительными активностями наряду с улучшенной токсичностью без вредных побочных эффектов.

Изобретение также касается способа получения новых соединений общей формулы (I), где
R означает водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкокси,
R¹ водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила,
R₂ водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алкила,
R³ водород; прямая или разветвленная цепь C_1-6 алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси; или C_4-7 циклоалкил;
R⁴ водород или прямая или разветвленная цепь C_1-6 алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами, и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси; или C_4-7 циклоалкил; или
R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8- членный цикл формулы

возможно, замещенный одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкокси и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C_1-4 алкила, где, возможно, атом кислорода или серы, или группа N-R⁵ могут быть замещены кольцевым атомом углерода, где R⁵ означает водород или прямую или разветвленную цепь C_1-6 алифатического алкила, причем 4-8-членный цикл, возможно, ограничен бензольным кольцом;
R⁶ представляет водород или C_1-10 ацил,
а также их солей, предусматривающий гидролиз соединения общей формулы II

где R, R¹ и R² такие, как определено выше, а X означает ион галогена, а затем реакцию полученного производного общей формулы III

где R, R¹ и R² такие, как определено выше, а Me означает атом металла,
а) с рацемичным или оптически активным производным аминоспирта общей формулы (IV)

где группа

такая, как определено выше, и V представляет галоген или арилсульфонил, или
б) с производным эпоксипропиламина общей формулы (V)

где группа такая, как определено выше,
а затем, по желанию, ацилирование полученных таким путем активных соединений общей формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, и R⁶ представляет водород, известными методами для получения соединений общей формулы (I), в которой R⁶ такой, как определено выше, за исключением водорода; или разложением рацемических соединений общей формулы (I) известными методами; или преобразование рацемических или оптически активных соединений общей формулы (I) в их соли; или высвобождение свободных соединений общей формулы (I) из их солей.

Согласно способу по изобретению, соединения общей формулы (II) могут быть гидролизованы в водных органических растворителях предпочтительно, в водных алифатических спиртах посредством добавления основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла. Согласно предпочтительному выполнению этой реакции, к реакционной смеси добавляют гидроксид щелочного металла или его водный раствор, а затем осуществляют реакцию при температуре кипения смеси растворителя. Однако гидролиз может быть осуществлен также при перемешивании при комнатной температуре, поскольку соединения общей формулы (II) гидролизуются также и при низких температурах.

Хотя гидролиз соединений общей формулы (II) начинается уже после добавления 1 молярного эквивалента щелочи, этот процесс является довольно медленным, поэтому предпочтительно использовать щелочь в избытке. Когда соединения общей формулы (III) реагируют с соединениями общей формулы (IV), или с их солями, или с солями соединений общей формулы (V), то количество щелочи, необходимой для высвобождения основания из последних солей, может быть добавлено к реакционной смеси уже во время гидролиза соединений общей формулы (II). При реакции тиолов общей формулы (III) с солями соединений общей формулы (IV) эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии от 2 до 6 молей щелочи. Это количество используемого основания пропорционально уменьшается, когда соединения общей формулы (IV) или (V) добавляются к реакционной смеси в их основной форме.

Предпочтительно проводить реакцию с тиолами общей формулы (III), присутствующими в растворе в виде солей после гидролиза, без выделения с соединениями общей формулы (IV) или (V). Соединения общей формулы (IV) или (V) могут добавляться в виде твердых солей к реакционной смеси, однако, альтернативно, возможно и добавление к реакционной смеси по каплям растворов этих солей соединений общей формулы (IV) или (V) в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, предпочтительно спирта. Это добавление может быть осуществлено при рефлюксе реакционной смеси, но также может использоваться и более низкая температура. Вещества общей формулы (IV) или (V) могут также применяться в форме свободного основания; это добавление может осуществляться как с использованием растворителя, так и без него.

После добавления соединений общей формулы (IV) или (V) реакционную смесь далее кипятят с конденсированием рефлюкса или перемешивают при более низкой температуре, по желанию, даже при охлаждении. Соединения общей формулы (I), образованные в этой реакции, остаются в растворе в форме свободных оснований. После окончания реакции продукты общей формулы (I) выделяют с использованием обычных рабочих методов. Органический растворитель предпочтительно выпаривают при пониженном давлении, при этом продукт общей формулы (I) отделяют в виде масла или в кристаллическом виде из остающейся водной среды. Любое кристаллическое основание общей формулы (I) выделяют из содержащей его жидкости посредством фильтрования, тогда как масляный сырой продукт экстрагируют из водной фазы. Экстракция может проводиться с использованием не смешивающихся с водой растворителей, например эфиров, углеводородов, галогенированных углеводородов и т.п. обычно применяемых для этой цели. После экстракции растворы обезвоживают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток испарения это масляный продукт, который становится кристаллическим в некоторых случаях при стоянии или трении, так что как кристаллические, так и масляные вещества могут возникать среди оснований общей формулы (I).

Сырые продукты общей формулы (I) могут быть очищены в виде сырых оснований или, альтернативно, сырые основания могут быть превращены в их соли минеральными или органическими кислотами, и, по желанию, полученные соли могут подвергаться дальнейшей очистке. Для этой очистки могут использоваться методы, обычно применяемые в органической химии, такие как рекристаллизация, хроматографические методы и т.п. Предпочтительные и фармакологически приемлемые соли могут быть образованы при использовании, например, хлористоводородной кислоты, бромистой кислоты, йодной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты или фосфорной кислоты в качестве неорганических кислот; или лимонной кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, пропионовой кислоты, фумаровой кислоты и аскорбиновой кислоты в качестве органических кислот. Также пригодны и другие органические и неорганические кислоты.

Возможное разделение оптически активных антиподов предусматривает образование солей соединений общей формулы (I) с оптически активными кислотами и затем кристаллизацию полученных солей. Этот метод может осуществляться при обычных условиях с использованием традиционно применяемых оптически активных кислот, таких как d-виннокаменная кислота и ее производные, d-камфорсульфоновая кислота, d-камфорная кислота и т.п. Образование соли может проводиться в органических растворителях или в их смеси. Преципитирующие кристаллические соли очищаются рекристаллизацией из органических растворителей, предпочтительно из спиртов (например, из этанола, изопропанола). После разделения оптически активные основания высвобождают добавлением щелочи. Соли антиподов, образованные минеральными кислотами, могут быть получены посредством добавления минеральных кислот без высвобождения оснований; альтернативно, эти соли могут быть образованы посредством реакции оптически активных оснований с минеральными солями.

Соединения общей формулы (I), содержащие в качестве R⁶ группу C_1-10 ацила, получают посредством ацилирования соединений общей формулы (I), у которых R⁶ водород. Ацилирование может проводиться с использованием ацил-галогенидов или ангидридов, предпочтительно, в присутствии органических или неорганических оснований, известным образом. Эта реакция может проводиться в растворителе или при избытке ацилирующего агента (например, уксусного ангидрида) в качестве растворителя. Для этой цели пригодны все растворители, являющиеся инертными по отношению к ацилирующим агентам (например, углеводороды, галоген-углеводороды, пиридин). Продукты выделяют обычными методами, например выпариванием и рекристаллизацией.

Исходные вещества общей формулы (II) и способ их получения известны из описания к патенту Германии N2426267.

Соединения общей формулы (IV) известны и могут быть получены согласно J. Org. Chem 25, 1424 (1960). Соединения общей формулы (V) также известны и могут быть получены как описано в J.Am.Chem.Soc. 80, 1257 (1958).

Фармакологические действия соединений по изобретению были исследованы с использованием методов, описанных ниже.

1. Исследование эффектов против спазмогенных медиаторов
(модифицированный метод Дж.К.Кастильо и др. Exp.Ther. 90, 104 1947).

Исследование на выделенных органах проводят следующим образом.

Морские свинки OHF Lt/R9 обоего пола весом от 300 до 400 г каждая анестезируются пентобарбиталом. Удаляют трахею и разрезают в продольном направлении по стороне, противоположной стороне гладкой мышцы. Затем пильчатым разрезом приготавливают полосообразные препараты.

Органы подвешивают в ванне, содержащей 35 мл раствора Кребса при 37^oC, через который пропускают газ, состоящий на 95% из кислорода и на 5% из CO₂. Используют остаточную загрузку в 0,5г. В течение инкубационного периода длительностью 30 мин проводят несколько промывок.

Изменение тонуса тразеальной гладкой мышцы измеряют на тензометре изометрического типа Grass FT-03. После серий кумулятивных доз данного медиатора (например, гистамина) осуществляют промывку. После достижения основной линии, примерно через 15 мин после введения данной концентрации испытуемого ингибитора (противоастматического) вещества, вводят следующие серии кумулятивных доз медиатора. В случае ингибирующего действия сила эффекта, вслед за второй серией доз медиатора, увеличивается по сравнению с первыми (контрольными) сериями.

Для характеристики силы конкурентного антагонистического эффекта определяют pA₂ значение согласно методу Шилда (Schield. Br.J.Pharmacol 4, 277 (1949). Рассчитывают значение pd'₂ (J.M.Van Rossum: Arch.Int.Pharmacolodyn 143, 317 (1963) для характеристики неконкурентной антагонистической эффективности. Чем выше значение pA₂ или , тем соответственно выше антагонистический эффект.

В качестве противопоставляемого лекарства используют теофиллин, имеющий следующие значения:
значение против гистамина: 5,80;
значение против ацетилхолина: 6,43;
значение против серотонина: 6,49.

Результаты, полученные при вышеприведенном тесте соединений общей формулы (I) по изобретению, сведены в табл. 1.

II. Исследование антиаллергического действия.

1) Эффект влияния на активную местную анафилактическую реакцию измеряют согласно методу M.Koltay (Arch Allergy App.Immun. 71, 181, 1983). Самок крыс OFA весом каждая от 160 до 180 г сенсибилизировали альбумином бычьей сыворотки (БСА), адсорбированным на 50 μг геля Al(OH)₃ вместе с одновременным введением вакцины Bordatella pertussis.

Анафилактическую реакцию вызывают инъецированием 100 мг БСА в подошву правой задней ноги на 14-й день.

Измерения осуществляют перед и через 30 мин после вызывания реакции. Животным орально задают испытываемое соединение за 1 ч перед инъекцией БСА. Результаты выражают в виде процента ингибирования по сравнению с контрольной группой (средний ± S.E.M.).

2) Острый противовоспалительный эффект определяют с использованием теста на вызывание каррагенином отека крысиной лапы (C.A. Winker и др. Proc.Soc. Exp.Med. III, 544 (1962).

Самки крыс CFY весом от 100 до 120 г каждая использовались после 24-часового голодания.

Воспаление вызывают инъецированием 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина в подошву правой задней ноги. Силу воспаления определяют с использованием плетизмометра типа Уго-Базил (Ugo-Basil). Измерения осуществляют через 1,5, 3 и 4,5 ч после вызывания воспаления.

Животным задают орально испытываемое вещество за 1 ч до введения каррагенина. Эффект выражают в процентном ингибировании по сравнению с контрольной группой.

3) Тест на вызываемый декстраном отек крысиной лапы.

Применяли метод S.Gourvaisier and R.Ducrot (Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 102, 33 (1955). Следовали методу, описанному для теста на каррагениновый отек, за исключением того, что измерения проводили через 30, 60, 90, 120 и 180 мин после вызывания воспаления.

Для использования в качестве медикаментов соединения общей формулы (I) и их соли вводили в фармацевтические композиции, такие как таблетки драже, суппозиторий, капсула, раствор, порошкообразная смесь, композиции для инъекций или ингаляции, после добавления различных добавок способами, обычно используемыми в фармацевтической промышленности. Будучи в основном легко растворимыми в водной среде, соли соединений общей формулы (I) удобны для использования их для приготовления растворов, которые терапевтически могут быть использованы как в инъецируемых, так и в ингалируемых композициях.

Для обсуждаемых исследований сравнение проводилось с приведенными ниже в списке веществами, с указанными фармакологическими оценками.

1. Ингибирование конструкции выделенной трахеальной гладкой мускулатуры морской свинки, вызываемой спазмогенным медиатором
теофиллина; гистамин 5,80; серотонин 6,16; ацетилхолин 6,43.

2. Эффект влияния на активную местную анафилактическую реакцию крыс соединения (см. табл.2).

Далее изобретение подробно иллюстрируется следующими не ограничивающими изобретение примерами.

Пример 1.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-диэтиламино-2-гидроксипропил)- меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После растворения 3,85 г S-[α-циано-a-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиуронбромида (полученного как описано в более ранней заявке ФРГ N2426267) в смеси из 80 мл этанола и 20 мл воды при нагревании добавляют 16,0 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь подвергают рефлюксу в течение 90 мин, а затем к смеси по каплям добавляют 1,7 г 1-хлор-3-диэтиламино-2-пропанола, растворенного в 10 мл метанола (полученного посредством реакции диэтиламина с эпихлоргидрином в метаноле, согласно J.Org.Chem 25, 1424 (1960)).После рефлюкса реакционной смеси в течение 6 ч и затем выпаривания органического растворителя при пониженном давлении к сохранившемуся водно-масляному остатку по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения уровня pH от 5 до 6. Раствор очищают активированным углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают добавлением 10% -ного раствора гидроксида натрия. Получают желтый масляный преципитат, отвердевающий при трении. После фильтрования и высушивания продукт растворяют в 20 мл изопропанола и подкисляют путем добавления HCl в абсолютном этаноле с получением 1,8 г названного в заголовке примера соединения с температурой плавления 179^oC.

Анализ для C₂₀H₃₀ClN₃O₃S (молекулярный вес 427,99).

Рассчитано: N 9,82 Cl 8,28 S 7,49%
Обнаружено: N 9,91 Cl 8,40 S 7,50%
Пример 2.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-(3-диэтиламино-2-гидроксипропил)- меркаптоацетонитрил-гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, за исключением того, что в качестве реактантов используют 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)- метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-диэтиламино-2-пропанол, с получением соединения, указанного в заголовке примера, с выходом 2,1 г и темп. плавления 149^oC.

Анализ для C₂₂H₃₄ClN₃O₃S (молекулярный вес 456,04).

Рассчитано: N 9,22 Cl 7,77 S 7,03%
Найдено: N 9,08 Cl 7,93 S 7,31%
Пример 3.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинилиден)-2-[3-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)-амино-2- гидроксипропил] -меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходных веществ 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(N-метил-N-2-гидроксиэтил)-амино-2-пропанола, с получением соединения, указанного в заголовке примера, с выходом 2,6 мг, темп. плавления 136^oC (из абсолютного этанола).

Анализ для C₁₉H₂₈ClN₃O₄S (молекулярный вес 429,96).

Рассчитано: C 53,07 H 6,56 N 9,77 Cl 8,25 S 7,46%
Найдено: C 52,82 H 6,82 N 9,40 Cl 8,13 S 7,50%
Пример 4.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[3-(N, N-бис-гидроксиэтил)-амино-2- гидроксипропил] -меркаптоацетонитрила гидрохлорид-дигидрата.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходных веществ 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)метил] -изотиурон бромида и 1-хлор-3-(N,N-бис-2-гидроксиэтил)-амино-2-пропанола с получением соединения, указанного в заголовке примера, с выходом 2,3 г и темп. плавления 135^oC (из 96%-ного этанола).

Анализ для C₁₉H₂₈ClN₃O₄S (молекулярный вес 496,02).

Рассчитано: C 48,43 H 6,91 N 8,47 Cl 7,15 S 6,46%
Найдено: C 48,66 H 6,77 N 8,25 Cl 7,15 S 6,31%
Результаты теста на вызываемый каррагенином отек крысиной лапы
50 мг/кг (р.о.) 1,5; 3; 4,5 (ч)
защитного эффекта -25,0; -26,0; -24,0.

Пример 5.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[3-N, N-бис-2-гидроксиэтил)-амино-2- гидроксипропил] -меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу по примеру 1 с использованием 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(N,N-бис-2- гидроксиэтил)-амино-2-пропанола в качестве исходных соединений, с получением соединения, указанного в заголовке примера, в количестве 3,1 г и темп. плавления 165^oC (из абсолютного этанола).

Анализ для C₂₂H₃₄ClN₃O₅S (молекулярный вес 488,04).

Рассчитано: C 54,14 H 7,02 N 8,61 Cl 7,27 S 6,57%
Найдено: C 54,14 H 7,00 N 8,61 Cl 7,31 S 6,30%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином
50 мг/кг (р.о.) 1,5; 3; 4,5
защитного эффекта -21,0; -16,5; -10,0.

Пример 6.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолиден)-2-(2-гидрокси-3-изопропиламино- пропил)меркаптоацетонитрил-гидрохлорида гемигидрата.

Процесс осуществляют по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида и 1-хлор-3-изопропил-амино-2-пропанола с получением соединения, указанного в заголовке примера, с выходом 2,6 г и температурой плавления 176^oC (из изопропанола).

Анализ для C₁₉H₂₈ClN₃O₃S•0,5H₂O (молекулярный вес 422,97).

Рассчитано: C 53,95 H 6,91 N 9,94 Cl 8,38 S 7,58%
Найдено: C 53,60 H 6,69 N 10,24 Cl 8,47 S 7,60%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином (см. табл.7).

Пример 7.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(2-гидрокси-3-изопропиламинопропил) меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу по примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-изопропиламино-2-пропанола, с получением соединения, названного в заголовке примера, с выходом 2,8 г, с температурой плавления 185^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₁H₃₂ClN₃O₃S (молекулярный вес 442,01).

Рассчитано: C 57,06 H 7,30 N 9,51 Cl 8,02 S 7,25%
Найдено: C 56,78 H 7,35 N 9,70 Cl 8,31 S 7,05%
Пример 8.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-три-бутиламино-2-гидроксипропил) меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После добавления 80 мл этанола и 20 мл воды к 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил]изот-урон-бромида смесь нагревают до растворения твердого вещества (1 2 мин). После добавления 16,0 мл 10% -ного раствора гидроксида натрия смесь подвергают рефлюксу в течение 90 мин. Затем к реакционной смеси, которую нагревают с рефлюксом в течение 5 ч, добавляют порциями 2,02 г 3-три-бутиламино-1-хлор-2-пропанола гидрохлорида (приготовленного с помощью реакции три-бутиламина с эпихлоргидрином в метаноле, как описано в цитированной выше литературе, а затем осаждением этой соли из раствора изопропанольного раствора сырого основания посредством добавления этанольного раствора HCl; тем. пл. гидрохлорида 160^oC), а затем этанол выпаривают при пониженном давлении. Остатком является желтое маслянистое сырое основание, которое кристаллизуется при стоянии, с темп. плавления 112^oC. Сырое основание получают с выходом 3,6 г.

Посредством добавления этанольного раствора HCl к изопропанольному раствору сырого основания получают указанное в заголовке примера соединение с темп.плавления 177^oC.

Анализ для C₂₀H₃₀ClN₃O₃S (молекулярный вес 427,99).

Рассчитано: C 56,12 H 7,07 N 9,82 Cl 8,28 S 7,49%
Найдено: C 56,40 H 6,87 N 9,82 Cl 8,38 S 7,72%
Пример 9.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-три-бутиламино-2-гидроксипропил)- меркаптоацетонитрил-гидрохлорида гемигидрата.

Следуют процессу, описанному в примере 8, с использованием в качестве исходных веществ 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 3-три-бутиламино-1-хлор-2-пропанолгидрохлорида с получением указанного в заголовке примера соединения с выходом 2,4 г и температурой плавления 160^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₂H₃₄ClN₃O₃S•0,5H₂O (молекулярный вес 465,05).

Рассчитано: C 56,82 H 7,59 N 9,04 Cl 7,62 S 6,90%
Найдено: C 56,70 H 7,76 N 9,00 Cl 7,95 S 6,82%
Пример 10.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-3-циклогексиламино-2-гидроксипропил меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)- метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-циклогексиламино-2-пропанола в качестве исходных веществ и получают 2,7 г продукта, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 190^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₂H₃₂ClN₃O₃S (молекулярный вес 454,02).

Рассчитано: C 58,20 H 7,10 N 9,26 Cl 7,81 S 7,06%
Найдено: C 58,00 H 7,40 N 9,02 Cl 7,81 S 6,86%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином (см. табл.8).

Ингибирование развития отека крысиной лапы, вызванного декстраном (см. табл.9).

Пример 11.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолиден)-2-(3-циклогексиламино-2-гидроксипропил)-меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-циклогексиламино-2-пропанола в качестве исходных веществ, с получением 2,6 г продукта, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 182^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₄H₃₆ClN₃O₃S (молекулярный вес 482,08).

Рассчитано: C 59,79 H 7,53 N 8,72 Cl 7,36 S 6,65%
Найдено: C 60,02 H 7,50 N 8,65 Cl 7,16 S 6,45%
Пример 12.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-гидрокси-3-(1-пирролидинил)-пропил- меркаптоацетонитрил-гидрохлорида гемигидрата.

Следуют примеру 1 с использованием в качестве исходных веществ 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(1-пирролидинил)-2-пропанола с получением 2,1 г указанного в заголовке продукта с температурой плавления 194^oC (из этанола).

Анализ для C₂₀H₂₈ClN₃O₃S•0,5H₂O (молекулярный вес 434,98).

Рассчитано: C 55,22 H 6,72 N 9,66 Cl 8,15 S 7,37%
Найдено: C 55,18 H 7,03 N 9,90 Cl 8,15 S 7,55%
Результаты теста на вызванный каррагенином отек крысиной лапы (см. табл. 10).

Ингибирование развития вызванного декстраном отека крысиной лапы (см. табл. 11).

Пример 13.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1-пирролидинил)- пропил]меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(1-пирролидинил)-2-пропанола с получением указанного в заголовке продукта в количестве 2,6 г и с температурой плавления 195^oC (из этанола).

Анализ для C₂₂H₃₂ClN₃O₃S (молекулярный вес 454,02).

Рассчитано: C 58,20 H 7,10 N 9,26 Cl 7,81 S 7,06%
Найдено: C 57,92 H 7,30 N 9,20 Cl 7,48 S 6,82%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином (см. табл. 12).

Пример 14.

Получение 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил) пропил]меркаптоацетонитрила.

Следуют процессу, описанному в примере 8, с использованием 3,26 г S-[альфа-циано-альфа-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-1-(1-пиперидинил)-2-пропанола с получением указанного в заголовке продукта в количестве 2,1 г и температурой плавления 103^oC (из изопропанола).

Анализ для C₁₉H₂₅N₃OS (молекулярный вес 343,48).

Рассчитано: C 66,43 H 7,34 N 12,23 S 9,34%
Найдено: C 66,27 H 7,14 N 12,50 S 9,24%
Гидрохлорид указанного в заголовке продукта получают добавлением раствора HCl в абсолютном этаноле к основанию, растворенному в абсолютном этаноле, с температурой плавления 187^oC.

Ингибирование активной местной анафилактической реакции.

Процент ингибирования, достигаемый оральной дозой 50 мг/кг веса тела, составляет 44,1% на 30-й минуте после вызывания реакции.

Результаты теста на отек крысиной лапы, вызываемый коррагенином (см. табл. 13).

Пример 15.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолиден)-2-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропил]-меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После растворения 3,85 г S-[альфа-циано-альфа (6,7-диметокси- 1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида в смеси 80 мл этанола с 20 мл воды при нагревании добавляют 16 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь подвергают рефлюксу в течение 2 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и к реакционной смеси при перемешивании добавляют 2,2 г 1-хлор-3-(1-пиперидинил)-2-пропанол гидрохлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, а затем обрабатывают как описано в примере 1. Таким путем получают 2,7 г указанного в заголовке гидрохлорида с температурой плавления 210^oC (из этанола).

Анализ для C₂₁H₃₀N₃O₃S (молекулярный вес 440,00).

Рассчитано: C 57,32 H 6,87 N 9,55 S 7,29%
Найдено: C 56,99 H 7,01 N 9,32 S 7,43%
Пример 16.

Получение 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрила гидрохлорида гемигидрата.

Следуют процессу, описанному в примере 15, с использованием 3,25 г S-[альфа-циано-альфа-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(4-морфолинил)-2-пропанол гидрохлорида в качестве исходных веществ, с получением 2,7 г продукта, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 195^oC (из этанола).

Анализ для C₁₈H₂₄ClN₃O₂S•0,5H₂O (молекулярный вес 390,93).

Рассчитано: C 55,30 H 6,44 N 10,75 S 8,20%
Найдено: C 55,10 H 6,30 N 10,50 S 8,37%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином (см. табл. 14).

Пример 17.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрила гидрохлорид.

Следуют процессу, описанному в примере 15, с использованием 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(4-морфолинил)-2-пропанола гидрохлорида в качестве исходных материалов, с получением соединения, указанного в заголовке примера, с выходом 3,3 г и температурой плавления 210^oC (из этанола).

Анализ для C₂₀H₂₈ClN₃O₄S (молекулярный вес 441,97).

Рассчитано: C 54,35 H 6,39 N 9,51 Cl 8,02 S 7,26%
Найдено: C 54,42 H 6,52 N 9,63 Cl 8,00 S 7,54%
Ингибирование активной местной анафилактической реакции.

Процент ингибирования, достигаемый оральной дозой 50 мг/кг, составляет - 53,4% на 30-й минуте после вызывания реакции.

Результаты теста на отек крысиной лапы, вызванный каррагенином (см. табл. 15).

Ингибирование развития вызванного декстраном отека крысиной лапы (см. табл.16).

Пример 18.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрила.

После добавления 80 мл метанола и 20 мл воды к 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида реакционную смесь нагревают до полного растворения (от 1 до 2 мин). После добавления 11,0 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия смесь подвергают рефлюксу в течение 90 мин. После добавления 2,2 г 1-хлор-3-(4-морфолинил)-2-пропанол гидрохлорида рефлюкс реакционной смеси продолжают в течение 5 ч. Затем метанол выпаривают и остаток охлаждают, при этом сырое основание выкристаллизовывается с получением указанного в заголовке продукта в количестве 3,2 г, с температурой плавления 97^oC (из абсолютного этанола).

Анализ для C₂₂H₃₁ClN₃O₄S (молекулярный вес 433,56).

Рассчитано: C 60,94 H 7,21 N 9,69 S 7,40%
Найдено: C 60,72 H 7,40 N 9,51 S 7,17%
Гидрохлорид вышеуказанного основания осаждают посредством добавления этанольного раствора HCl к раствору этого основания в абсолютном этаноле с температурой плавления 203^oC (из этанола).

ЛД₅₀ i. v. 91,37 мг/кг у самцов крыс, 132,98 мг/кг у самок крыс, 165,76 мг/кг у самцов мышей, 150,00 мг/кг у самок мышей,
ЛД₅₀ р.о. 1204,59 мг/кг у самцов мышей, 1034,65 мг/кг у самок мышей.

Ингибирование активной поверхностной анафилактической реакции.

Процент ингибирования, достигаемый оральной дозой 50 мг/кг, составляет - 31% на 30-й минуте после вызывания реакции.

Результаты теста на вызванный каррагенином отек крысиной лапы (см. табл. 17).

Ингибирование развития вызванного декстраном отека крысиной лапы (см. табл.18).

Пример 19.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-гексаметиленимино-2-гидроксипропил) меркаптоацетонитрила.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 3,85 г 3-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-гексаметиленимино-2-пропанола в качестве исходных веществ, с получением 1,7 г указанного в заголовке основания в виде желтого масла.

Гидрохлорид указанного основания осаждают из этанольного раствора. Гидрохлорид кристаллизуется 1 молем чистого этанола и 0,5 моля чистой воды, с температурой плавления от 110 до 112^oC (из этанола).

Анализ для C₂₂H₃₁N₃O₃S•HCl•C₂H ₅OH•0,5H₂O (молекулярный вес 509,10). Рассчитано: C 56,62 H 7,72 N 8,25 Cl 6,96 S 6,30%
Найдено: C 56,66 H 8,05 N 8,20 Cl 6,70 S 6,65%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызываемый каррагенином (см. табл. 19).

Ингибирование развития вызванного декстраном отека крысиной лапы (см. табл.20).

Пример 20.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинил)пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида гидрата.

Следуют процессу, описанному в примере 15, с использованием 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил)-2-пропанола в качестве исходных веществ, с получением 3,1 г указанного в заголовке продукта с температурой плавления 140^oC (из этанола).

Анализ для C₂₂H₃₀ClN₃O₃S•H₂O (молекулярный вес 506,05).

Рассчитано: C 59,33 H 6,37 N 8,30 Cl 7,01%
Найдено: C 59,29 H 6,38 N 7,96 Cl 7,03%
Пример 21.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пропанола в качестве исходных веществ, с получением указанного в заголовке продукта в количестве 1,7 г, с температурой плавления 243^oC (из 90%-ного этанола).

Анализ для C₂₁H₃₂Cl₂N₄O₃S (молекулярный вес 491,48).

Рассчитано: C 51,32 H 6,56 N 11,40 S 6,52%
Найдено: C 51,35 H 6,61 N 11,24 S 6,57%
Пример 22.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-метил-пиперазинил)пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 1, с использованием 4,15 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1-хлор-3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пропанола в качестве исходных веществ, с получением 1,8 г указанного в заголовке гидрохлорида, который кристаллизуется с 2,5 молями чистой воды из 96%-ного этанола, с температурой плавления 220^oC.

Анализ для C₂₃H₃₆Cl₂N₄O₃S•2,5H₂O (молекулярный вес 564,57).

Рассчитано: C 48,93 H 7,32 N 9,92 S 5,68%
Найдено: C 48,96 H 7,05 N 10,15 S 6,05%
Пример 23.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-ацетокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После добавления 80 мл бензола и 32 мл ангидрида уксусной кислоты к 4,8 г 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 2 ч, а затем выпаривают до высушивания при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропаноле и подкисляют посредством добавления раствора HCl в абсолютном этаноле, с получением указанного в заголовке гидрохлорида в количестве 4,72 г, с температурой плавления 204^oC (из абсолютного этанола).

Анализ для C₂₂H₃₀ClN₃O₅S (молекулярный вес 484,01).

Рассчитано: C 54,59 H 6,25 N 8,68 Cl 7,33 S 6,63%
Найдено: C 54,37 H 6,16 N 8,90 Cl 7,41 S 6,39%
Результаты теста на отек крысиной лапы, вызываемый коррагенином (см. табл. 21).

Пример 24.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-ацетокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила.

После добавления 50 мл бензола и 20 мл ангидрида уксусной кислоты к 3,0 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 1 ч, а затем выпаривают до высушивания при пониженном давлении. После добавления эфира остаток выкристаллизовывается с получением указанного в заголовке продукта в количестве 2,47 г; температурой плавления 133^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₄H₃₃ClN₃O₅S (молекулярный вес 475,59).

Рассчитано: N 8,84 S 6,74%
Найдено: N 8,71 S 6,66%
Ингибирование констриктивного действия ацетилхолина 5,02.

Ингибирование констриктивного действия серотонина 5,05.

Результаты теста на вызываемый каррагенином отек крысиной лапы (см. табл. 22).

Пример 25.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-бензоилокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила.

После добавления 40 мл бензола, 1,0 г триэтиламина и 1,5 г бензоил-хлорида к 4,06 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 45 мин, а затем охлаждают и фильтруют. После выпаривания фильтрата остаток выкристаллизовывают добавлением этил-ацетата с получением указанного в заголовке продукта в количестве 3,25 г, с температурой плавления 144^oC (из изопропанола).

Анализ для C₂₇H₃₁ClN₃O₅S (молекулярный вес 509,61).

Рассчитано: C 63,63 H 6,13 N 8,25 S 6,29%
Найдено: C 64,03 H 6,37 N 8,58 S 6,37%
Ингибирование констриктивного действия анцетилхолина, 4,81.

Результаты теста на вызванный каррагенином отек крысиной лапы (см. табл. 23).

Пример 26.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-бензоилокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

40 мл бензола, 1,0 г триэтиламина и 1,5 г бензоил-хлорида добавляют к 4,34 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил]меркаптоацетонитрила и реакционную смесь подогревают с рефлюксом в течение 45 мин, а затем охлаждают. После ее фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в изопропаноле и подкисляют добавлением раствора HCl в абсолютном этаноле. Таким путем выкристаллизовывается 3,77 г указанного в заголовке гидрохлорида с температурой плавления 207^oC (из этанола).

Анализ для C₂₉H₃₆ClN₃O₅S (молекулярный вес 574,13).

Рассчитано: C 60,66 H 6,32 N 7,32 Cl 6,18 S 5,59%
Найдено: C 60,80 H 6,37 N 7,22 Cl 6,24 S 5,88%
Ингибирование констриктивного действия анцетилхолина 4:81.

Пример 27.

Получение (N-(2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила d-камфорсульфоната.

Смесь, содержащую 8,0 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил]меркаптоацетонитрила и 3,9 г d-камфорсульфоновой кислоты в 50 мл абсолютного этанола, нагревают до растворения твердого вещества (несколько минут). После охлаждения отфильтровывают кристаллический преципитат, который рекристаллизуют из 40 мл горячего абсолютного спирта с получением 5,0 г указанной в заголовке соли с температурой плавления 172^oC.

Основание высвобождают посредством добавления гидроксида натрия к водному раствору соли кафорсульфоната. Основание плавится при 97^oC, [α]-11,3^o (с= 1, хлороформ).

Гидрохлорид продукта может быть осажден из безводного этанольного раствора посредством добавления раствора HCl в безводном этаноле.

Пример 28.

а) Получение (+)-(2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Этанольный раствор препарата соли по примеру 27 выпаривают до высушивания при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. После подщелачивания полученного раствора 10%-ным раствором гидроксида натрия отделившийся маслянистый желтый материал экстрагируют в хлороформе. После обезвоживания раствора хлороформа над безводным сульфатом натрия и выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в абсолютном этаноле и подкисляют путем добавления раствора HCl в этаноле. Получают 2,65 г указанного в заголовке продукта с температурой плавления 201^oC (из абсолютного этанола).

[ a7,7^o (с=1, вода).

С) Получение (+)-(2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила 1-камфорсульфоната.

Следуют процессу, описанному в примере 27, с использованием в качестве исходных веществ 8,0 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил]меркаптоацетонитрила и 3,9 г 1-камфорсульфоновой кислоты, с получением 5,2 г указанной в заголовке соли камфорсульфоновой кислоты с температурой плавления 169 170^oC (из абсолютного этанола).

Пример 29.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После добавления 4 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и 6 мл этанола к 0,48 г 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-ацетокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида (продукт примера 23) реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 30 мин, затем этанол выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток выкристаллизовывают, фильтруют, промывают водой и сушат. Полученный продукт растворяют в 5 мл абсолютного этанола при нагревании и раствор подкисляют раствором HCl в абсолютном этаноле с получением 0,4 г указанного в заголовке гидрохлорида, идентичного продукту по примеру 17, с температурой плавления 210^oC.

Пример 30.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После добавления 4 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и 6 мл этанола к 0,48 г 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-ацетокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрила (продукт примера 24) реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 30 мин. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 5 мл абсолютного этанола при нагревании и подкисляют раствором HCl в абсолютном этаноле с получением 0,38 г указанного в заголовке гидрохлорида, который идентичен продукту по примеру 18, с температурой плавления 203^oC.

Пример 31.

Получение 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

После растворения 3,85 г S-[альфа-циано-альфа-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил]изотиурон-бромида в смеси из 80 мл этанола и 20 мл воды. Добавляют 11,0 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и смесь подвергают рефлюксу в течение 2 ч, а затем к горячему раствору по каплям добавляют раствор, содержащий 1,44 г 1,2-эпокси-3-(1-пиперидинил) пропана (приготовленного как описано J.Am.Chem.Soc. 80, 1257 (1958), в 5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают с рефлюксом еще 5 ч. После выпаривания метанола при пониженном давлении реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1, с получением 2,3 г указанного в заголовке гидрохлорида, который идентичен продукту по примеру 15, с температурой плавления 210^oC (из безводного этанола).

Пример 32.

Получение 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил) пропил] меркаптоацетонитрила гидрохлорида.

Следуют процессу, описанному в примере 31, с использованием 4,15 г S-[альфа-циано-альфа (6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-метил] изотиурон-бромида и 1,41г 1,2-эпокси-3-(1-пиперидинил) пропана с получением 2,6 г указанного в заголовке гидрохлорида с температурой плавления 192^oC.

Пример 33.

Таблетки.

10 г (2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрил-гидрохлорид
6 г тальк
6 г стеарат магния
20 г поливиклон
90 г кукурузный крахмал
160 г лактоза
гомогенизируют и из смеси прессуют 1000 таблеток.

Пример 34.

Капсулы.

100 г (2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил) пропил] меркаптоацетонитрил-гидрохлорид смешивают с гомогенизатом, содержащим 5 г карбовакса 6000 и 5 г талька, и полученными гранулами наполняют желатиновые капсулы. Одна капсула содержит 110 мг гранулированной смеси (100 мг активного ингредиента, 5 мг карбовакса 6000 и 5 мг талька).

Изобретение касается новых рацемических или оптически активных соединений производных изохинолина общей формулы (I), приведенной в описании, а также их солей и гидратов их солей, способа получения этих соединений, а также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способа их получения. Соединения по изобретению являются антагонистами конструктивным медиаторам (например, гистамину, ацетилхолину или серотонину). Они обладают антиаллергическим действием и проявляют противовоспалительные свойства.

Таким образом, эти соединения могут быть терапевтически использованы в качестве бронхорасширителей, а также в качестве антиаллергических и противовоспалительных медикаментов, особенно для лечения бронхиальной астмы. 32 с. и 2 з.п. ф-лы. 23 табл.

1. Рацемические или оптически активные производные изохинолина общей формулы I

где R водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкокси;
R¹ водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкила;
R² водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкила;
R³ водород, прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями С₁ - С₄-алкокси или С₄ С₇-циклоалкил;
R⁴ водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами и/или одной или двумя цепями С₁ С₄-алкокси или С₄ - С₇-циклоалкил или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4 8-членный цикл с формулой

возможно замещенной одной или двумя прямыми или разветвленными цепями С₁ С₄-алкокси и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями С₁ С₄-алкила, где, возможно, атом кислорода или серы или группа N-R⁵ могут быть замещены кольцевым атомом углерода, где R⁵ водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алифатического алкила, при этом 4 8-членный цикл, возможно, ограничен бензольным кольцом;
R⁶ водород или С₁ С₁₀-ацил,
или их соли, а также гидраты свободных соединений общей формулы I или их соли, обладающие биологической активностью. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R метокси или этокси;
R¹ и R² водород;
R³ изопропил;
R⁴ водород,
или группа представляет морфинил;
R⁶ водород или бензоил;
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R, R¹, R² и R⁶ такие, как определено в п.1;

представляет пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или гексаметиленимино. 4. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-диэтиламино-2- гидроксипропил) меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 5. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-диэтиламино-2- гидроксипропил) меркаптоацитонитрил и его гидрохлорид. 6. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2- [3-(N-метил-11-2- гидроксиэтил) амино-2-гидроксипропил] меркаптоацитонитрил и его гидрохлорид. 7. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[3-(N,N-бис-2- гидроксиэтил)-амино-2-гидроксипропил] меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также дигидрат его гидрохлорида. 8. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2[3-(11,11-бис-2- гидроксиэтил)амино-2-гидроксипропил] меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 9. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(2-гидрокси-3- изопропиламинопропил)меркаптоацетонитрил или его гидрохлорид, а также гемигидрат его гидрохлорида. 10. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинилинилиден)-2-(2-гидрокси-3- изопропиламинопропил)меркаптоацетонитрил или его гидрохлорид. 11. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-трет-бутиламино-2- гидроксипропил)меркаптоацетонитрил или его гидрохлорид. 12. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-трет-бутиламино-2- гидроксипропил)меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также гемигидрат его гидрохлорида. 13. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолиниден)-2-(3-циклогексиламино-2- гидроксипропил)меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 14. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-циклогексиламино-2- гидроксипропил)меркаптоацетонитил и его гидрохлорид. 15. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1- пирролидинил)пропил] меркаптоацетонитил и его гидрохлорид, а также гемигидрат его гидрохлорида. 16. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1- пирролидинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 17. 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1- пиперидинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 18. [2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2- [2-гидрокси-3-(1- пиперидинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 19. 2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также гемигидрат его гидрохлорида. 20. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4- морфолинилл)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 21. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 22. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-гексаметиленамино-2-гидроксипропил)меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также гемигидрат его гидрохлорида. 23. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(1,2,3,4- тетрагидро-2-изохинолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также моногидрат его гидрохлорида. 24. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинилинилиден)-2- [2-гидрокси-3-(4- метил-1-пиперазинил)пропил] меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 25. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4-метил-1- пиперазинил)пропил] меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид, а также гидраты его гидрохлорида. 26. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден-2-[2-ацетокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 27. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-ацетокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил. 28. 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-бензоилокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил. 29. 2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-бензоилокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 30. (-)-2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинилиден)-2-[2-гидрокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил (+)-камфорсульфонат. 31. (+)-2-(6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинолинилиден)2-[2-гидрокси-3-(4- морфолинил)пропил]меркаптоацетонитрил и его гидрохлорид. 32. Способ получения рацемических или оптически активных производных изохинолина общей формулы I

где R водород или прямая или разветвленная цепь С₁ - С₆-алкокси;
R¹ водород или прямая или разветвленная цепь C₁ - С₆-алкила;
R² водород или прямая или разветвленная цепь C₁ - С₆-алкила;
R³ водород или прямая или разветвленная цепь алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами и/или одной или двумя разветвленными или прямыми цепями C₁ С₁₄-алкокси, или C₄ С₇- циклоалкил;
R⁴ водород или прямая или разветвленная цепь C₁ - С₆-алкила, возможно, замещенная одним или двумя гидроксилами и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями C₁ - С₄-алкокси, или C₄ С₇-циклоалкил, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4 - 8-членное кольцо формулы

возможно, замещенное одной или двумя прямыми или разветвленными цепями С₁ С₄-алкокси и/или одной или двумя прямыми или разветвленными цепями С₁ С₄-алкила, где, возможно, атом кислорода или серы или группа N-R⁵ водород или прямая или разветвленная цепь C₁ - C₆-алифатического алкила, при этом 4 8-членный цикл, возможно, ограничен бензольным кольцом;
R⁶ водород или С₁ С₁₀-ацил,
или их солей, или гидратов свободных соединений общей формулы I или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R, R¹ и R² такие, как определено выше;
Х галогенидный ион,
подвергают гидролизу с последующей реакцией полученного продукта с рацемическим или оптически активным производным аминоспирта общей формулы IV

где группа

такая, как определено выше;
Y галоген или арилсульфонил,
или с производным эпоксипропиламина общей формулы V

где группа

такая, как определено выше,
с выделением целевого продукта в свободном виде. 33. Фармацевтическая композиция, обладающая бронхорасширяющим, антиаллергическим и противовоспалительным действием, содержащая эффективное количество соединения формулы I по п. 1, в качестве активного начала, фармацевтически приемлемый носитель и целевые добавки. 34. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей бронхорасширяющим, антиаллергическим и противовоспалительным действием, заключающийся в смешении активного начала соединения общей формулы I по п. l с фармацевтически приемлемым носителем и целевыми добавками.