СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ И СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 1995 года по МПК C07D401/02 C07D401/02 C07D215/233 C07D295/02 A61K31/495 

Изобретение касается нового способа получения производных 1-(возможно, гало-замещенной)-этил-7-(3,4,5-замещенный пиперазин)-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохи- нолин-3-карбоновой кислоты общей формулы
(I) и их фармацевтически приемлемых солей.

В общей формуле (I)
R₁ и R₃ водород или С_1-4-алкил,
R₂ C_1-4-алкил,
R₄, R₅ и R₆ каждый водород или галоген.

Известно, что группа 7-(3, 4, 5-замещенный пиперазин)-хинолин-3-карбоновой кислоты производных общей формулы (I) проявляет высокую антибактериальную активность [Antimicrob Agents Chemother. 1987, , 854; Drugs of Fur. 1986, , 578; 25-th Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother, 1985, 567; 26-th Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother. 1986, Abstr, 430-431]
Соединения группы могут быть получены путем реакции 6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов (см. патент ФРГ N 3433924, С 07 В 401/04, заявки Японии N 60-142980, N 61-85381 и N 61-65882).

Согласно настоящему изобретению, новый способ получения производных хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I), где R₁ и R₃ водород или С_1-4-алкил, R₂ C_1-4-алкил; R₄, R₅ и R₆ каждый водород или галоген, и их фармацевтически приемлемых солей предусматривает реагирование соединения общей формулы
(II) где R галоген, алифатическая ацилокси-группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, или ароматическая ацилокси-группа, содержащая от 7 до 11 атомов углерода; R₄, R₅ и R₆ имеют вышеуказанное значение, с амином общей формулы
RNH (III) где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, или с его солью и гидролиз полученного таким образом соединения общей формулы
(IV) где R, R₁-R₆ такие, как указано выше, после или без выделения и, по желанию, превращение полученного таким образом соединения общей формулы (I) в его соль или его освобождение из его соли.

Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что он упрощает получение соединений общей формулы (I), обеспечивает очень высоким выходом при малом времени реакции. Бор-производные общей формулы (IV) являются новыми соединениями.

Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения бор-производные общей формулы (IV) превращают в искомую хинолин-3-карбоновую кислоту общей формулы (I) без их предварительного выделения.

Бор-производные общей формулы (II) могут быть прореагированы с амином общей формулы (III), по желанию, в присутствии инертного органического растворителя и агента для связывания кислоты.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют кислый амид (например, диметил-формамид, диметил-ацетамид), кетон (например, ацетон, метил-этил-кетон), эфир (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир), сложный эфир (например, этилацетат, метилацетат, этилпропионат), сульфоксид (например, диметилсульфоксид), спирт (например, метанол, этанол, 1-деканол, бутанол), а также галогенированные нитрилом (например, ацетонитрилом) органические растворителя (например, хлороформ, дихлорэтан).

В качестве агента для связывания кислоты может быть использовано органическое или неорганическое основание. Из группы органических оснований следует упомянуть триалкил-амины (например, триэтиламин; трибутиламин), циклические амины (например, пиридин, 1,5-диазабицикло(5.4.0)-ундек-5-ен, 1,5-диазабицикло(4.3.0)-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2.2.2) октан), а в качестве неорганического основания могут быть использованы гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов. Так, в качестве агента, связывающего кислоту, предпочтительно используют карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и т.д. или же избыток амина общей формулы (III).

Бор-производное общей формулы (II) и амин общей формулы (III) реагируют при температуре от 10 до 200^оС в зависимости от используемого растворителя. Время реакции может изменяться от 0,1 до 10 ч. Время реакции также зависит от температуры. Если реакцию проводят при более высокой температуре, то время реакции может быть сокращено. Указанные условия являются предпочтительными, но также могут использоваться и другие условия.

Соединения общей формулы (IV) могут быть гидролизованы до искомых хинолин-3-карбоновых кислот общей формулы (I) после или без их выделения, в кислой или основной среде. Соединения общей формулы (IV) могут, по желанию, осаждаться из реакционной смеси, например, охлаждением, и могут быть отделены, например, фильтрованием или центрифугированием.

Основной гидролиз может быть осуществлен предпочтительно путем нагревания, с помощью гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла в виде его водного раствора. Предпочтительно используют водный раствор гидроксида натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция. На стадии гидролиза, однако, также могут применяться органические амины (триэтиламин).

Кислотный гидролиз предпочтительно осуществляют с использование водной минеральной кислоты. Гидролиз соединений общей формулы (IV) предпочтительно проводят нагреванием этих соединений с водным раствором HCl, HBr, H₂SO₄ и H₃PO₄. Гидролиз может быть также осуществлен с помощью органической кислоты (например, уксусной, пропионовой и др.).

Гидролиз соединений общей формулы (IV) можно проводить в водной среде в присутствии органического растворителя, способного смешиваться с водой. Для этой цели могут быть использованы, например, спирты (например, метанол, этанол), кетон (например, ацетон), эфир (например, диоксан), кислый амид (например, диметилформамид), сульфоксид (например, диметилсульфоксид) или пиридин.

Полученная таким образом хинолин-3-карбоновая кислота общей формулы (I) может быть выделена путем доведения уровня рН до подходящего значения и отделения осажденных кристаллов, например фильтрованием или центрифугированием или лиофилизацией водной реакционной смеси.

Соединения общей формулы (I) могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли известным методом. Так, предпочтительно, эти соли могут быть образованы добавлением кислоты, например реакцией с галогенидом водорода, сульфоновыми кислотами, серной кислотой или органическими кислотами. Можно, предпочтительно, образовать хлориды, бромиды, арилсульфонаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты, бензоаты и др. Соединения общей формулы (I) образуют также соли с ионами щелочных, щелочно-земельных и других металлов. Соответственно могут быть получены соли натрия, калия, магния, серебра, меди и т.п.

Соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть превращены в гидраты (например, гемигидраты, тригидраты и т.д.) известными методами.

Дальнейшим аспектом настоящего изобретения является получение новых соединений общей формулы (IV), где R, R₁-R₆ указаны выше.

Исходные материалы общей формулы (II) могут быть приготовлены реакцией 1-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (патент Великобритании N 2.057.440) с производным бора, например с соединением общей формулы (V)
B (V) где R водород или алифатическая ацилокси-группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, или ароматическая ацилокси-группа, содержащая от 7 до 11 атомов углерода, или с фторборатом в водной или органической среде.

Детали настоящего изобретения изложены в примерах без ограничения объема защиты этими примерами.

П р и м е р 1. 31,9 г (1-этил-6,7,8-три-фтор-1,4-дигидро-4-окси-хинолин-3-карбок- силат- , )-дифторбора реагируют с 57,1 г 2,6-диметил-пиперазина в 150 мл диметил-сульфоксида при 100^оС в течение 3 ч. Добавляют 400 мл 3% -ного (мас. или об.) водного раствора гидроксида натрия и проводят гидролиз нагреванием в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, уровень рН доводят до 7 96%-ной уксусной кислотой.

Кристаллическую реакционную смесь охлаждают в течение ночи и осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. При этом получают 29,9 г 7-(3,5-диметил-пиперазино)-1-этил-6,8 -дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоно- вой кислоты.

Т.пл. 232-234^оС.

Анализ по формуле C₁₈H₂₁F₂N₃O₃:
рассчитано, C=59,17, H=5,80, N=11,49
найдено, C=59,05, H=5,91, N=11,45
П р и м е р 2. По примеру 1 31,9 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат-,)дифторбора реагируют с 50,1 г 2-метил-пиперазина в 150 мл диметилсульфоксида. При этом получают 30,6 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-метил-пиперазино)хинолин- 3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 238-240^оС.

Анализ по формуле C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
рассчитано, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=58,01, H=5,55, N=12,07
П р и м е р 3. По примеру 1 39,9 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат-,) -бис(ацетато-)-бора реагируют с 50,1 г 2-метил-пиперазина в 150 мл диметилсульфоксида. При этом получают 30,2 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-метил-пиперазино)-хи- нолин -3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 237-239^оС.

Анализ по формуле С₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
рассчитано, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=57,97, H=5,53, N=11,90
П р и м е р 4. По примеру 1 42,7 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат-, ) -бис-(пропионато-)-бора реагируют с 50,1 г 2-метилпиперазина. При этом получают 28,7 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (3-метил-пиперазино)хинолин-3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 237-239^оС.

Анализ по формуле C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
рассчитано, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=57,99, H=5,52, N=12,10
П р и м е р 5. К раствору 3,99 г (0,01 моль) 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-0³,0⁴(-бис)аце тат-0)-бора в 40 мл хлороформа добавляют 3,0 г (0,03 моль) 2-метил-пиперазина и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Хлорофорин отгоняют в вакууме и к маслянистому остатку, смолоподобному, желтоватого цвета, добавляют 40 мл 4%-ного NaOH и смесь нагревают при перемешивании в течение 1 ч. Полученный раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и доводят рН раствора до 6,5-7 96%-ной уксусной кислотой (1,5 мл). После охлаждения выпадает кристаллический осадок, который промывают водой (5 мл), этанолом (5 мл) и сушат. Таким образом получают 3,16 г (90%) 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-метил-пиперазин)-хин- олин- 3-карбоксильной кислоты. Температура плавления 241-242^оС.

Анализ, вычисленный для С₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
вычислено, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=58,02, H=5,54, N=11,94
П р и м е р 6. К раствору 3,99 г (0,01 моль) 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хи- нолин-3-карбоксилат-0³, 0⁴-бис-(ацетата-0)-бора в 20 мл диметил-сульфоксида добавляют 3,0 г (0,03 моль) 2-метил-пиперазина. Раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин, после чего добавляют 20 мл 8% -ного NaOH и смесь нагревают при 80^оС в течение 1 ч. Полученный раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и доводят рН до 6,5-7 с помощью 96% -ной уксусной кислоты. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, промывают водой (5 мл), затем метанолом (5 мл) и сушат. Таким образом получают 3,19 г (91%) 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-метилпиперазин)-хинолин- 3-карбоновой кислоты. Температура плавления 241-242^оС.

Анализ для C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
вычислено, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=57,98, H=5,50, N=12,00
П р и м е р 7 (сравнительный). Смесь 2,71 г (0,01 моль) 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты и 3,0 г (0,03 моль) 2-метил-пиперазина в 100 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакция исследовалась TLC. Никакой другой продукт, кроме исходных, не был определен. Вновь получают исходную 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновую кислоту с выходом 90%
П р и м е р 8 (сравнительный). Раствор 2,0 г (2-этил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-0³, 0⁴) -бис (ацет-0)-бора и 1,3 г пиперазина в 20 мл DMSO перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Продукты реакции исследовались TLC. Не было обнаружено никакого продукта, кроме исходных. После гидролиза с выходом 94% вновь выделяют исходную 1-этил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин- -3-карбоновую кислоту. Температура плавления 272^оС.

Анализ для C₁₂H₉ClFNO₃:
вычислено, C=53,45 H=3,36 N=5,19 Cl=13,14
найдено, C=53,41 H=3,43 N=5,18 Cl=13,31.

П р и м е р 9. К смеси 4,2 г 1-(2-фторэтил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хин- олин-3-карбоксилат- 0³,0⁴-бис-(ацет-0)-бора и 35 мл хлороформа добавляют 3,4 г 2-метил-пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к осадку добавляют 4%-ный водный раствор NaOH (40 мл) и смесь перемешивают 1 ч. Полученный раствор подкисляют до рН= 6,5 96%-ной уксусной кислотой. Кристаллы собирают, промывают холодным метанолом и сушат. Таким образом получают 3,06 г (84,6%) 1-(0-фторэтил)-7-(3-метилпиперазинил)-6,8-диф- тор-1,4-дигидро-4-оксо -хинолин-3-карбоновой кислоты. Температура плавления 238-240^оС.

Анализ формулы C₁₇H₁₃N₃O₃F₃:
вычислено, C=55,28, H=4,91, N=11,37
найдено, C=55,20, H=4,94, N=11,40
П р и м е р 10 (сравнительный). Смесь 2,82 г (0,01 моль) 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон- овой кислоты и 2,58 г (0,03 моль) пиперазина в 100 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Жидкостная тонкослойная хроматография не показывает никакого другого продукта, кроме исходных продуктов. После этого исходный 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают обратно с выходом 92%
П р и м е р 11 (сравнительный). Раствор 4,1 г (0,01 моль) (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-оксохинолин-3-карбок-силат-, ) -бис (ацет-)-бора и 1,3 г (0,015 моль) пиперазина в 20 мл диметилсульфоксида, перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч.

Реакционную смесь подвергают ТСХ. Кроме исходных продуктов, никаких других не обнаружено.

После гидролиза получают 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хино- лин-3-карбоновую кислоту с выходом 91% Т.пл. 241-243^оС.

Анализ формулы: C₁₃H₉ClFNO₃:
Вычислено, C=55,43; H=3,22; N=4,9; Cl=12,59; F=6,74.

Найдено, C=54,81, H=3,03; N=4,67; Cl=12,67, F=6,97
П р и м е р 12. К 3,99 г (0,01 моль) раствора (1-этил-6,7,8-трифор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-, ) -бис-(ацето-)Бора в 20 мл диметилсульфоксида добавляют 3,0 г (0,003 моль) 2-метилпиперазина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляют смесь 10 мл воды и 5,4 мл HCl и реакционную смесь нагревают при 100^оС в течение 30 мин. Смесь фильтруют, фильтрат нейтрализуют 4,0 мл 25% (мас./об) раствора аммиака. После охлаждения осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой (5 мл), метанолом (5 мл) и сушат. Таким образом получают 3,16 г (90%) 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-метилпи- перазинхинолин) -3-карбоновой кислоты.

Анализ C₁₇H₁₉F₂N₃O₃:
вычислено, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=58,05, H=5,50, N=11,91
П р и м е р 13. К раствору 3,99 г (0,01 моль) (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-, ) -бис-(ацето-)бора в 40 мл хлороформа добавляют 3,0 г (0,03 моль) 2-метилпиперазина и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Хлороформ отгоняют в вакууме и оставшуюся желтоватую маслянистую смолу обрабатывают н.гексаном (20 мл). Полученный кристаллический материал отделяют, промывают н.гексаном (5 мл). Таким образом получают 4,55 г (95%) промежуточного хелата, 1-этил-6,8-дифтор-7-(3-метилпиперазин)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат-, )-бис-(ацето-)-бора.Т.пл. > 280^оС.

Промежуточный хелат (4,55 г) гидролизуют в систему диметилсульфоксида (3,0 мл) и 8% (мас./об) раствора NaOH (20 мл) нагреванием смеси с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Полученный раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и доводят рН раствора до 6,5-7 96%-ной уксусной кислотой (1,5 мл). Смесь выдерживают ночь в холодильнике, затем кристаллы отбирают, промывают водой (5 мл), затем этанолом (5 мл) и сушат.

Таким образом получают 3,1 г (88%) 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-ме- тилпиперазин)-хинолин-3 -карбоновая кислота. Т.пл. 242-243^оС.

Анализ для C₁₇H₁₉F₂N₂O₃
вычислено, C=58,11, H=5,45, N=11,96
найдено, C=58,05, H=5,52, N=11,95
П р и м е р 14. К смеси 4,2 г [1-(2-фторэтил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоксилат-,] -бис-(ацето-)-бора и 35 мл хлороформа добавляют 3,4 г 2-метилпиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 40 мл 4%-ного (мас./об) водного раствора NaOH, и смесь перемешивают в течение часа. Полученный раствор подкисляют до рН=6,5 96%-ной (мас/об) уксусной кислотой.

Кристаллы собирают, промывают холодным метанолом и высушивают.

Таким образом получают 3,06 г (84,6%) 1-(2-фторэтил)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 238-240^оС.

Анализ для С₁₇H₁₈N₃O₃F₃:
вычислено, C=55,28, H=4,91, N=11,37
найдено, C=55,20, H=4,94, N=11,40.

Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: способ получения хинолинкарбоновой кислоты ф-лы(I), где радикалы R₁-R₆ имеют соответствующие значения взаимодействием производного хинолина ф-лы II, где R имеют соответствующие значения, с производными пиперазина ф-лы III. Структура соединений ф-л I,II,III . 2 с. 48 з. п. ф-лы.

1. Способ получения хинолинкарбоновой кислоты общей формулы I

где R₁ и R₃ водород или С₁-С₄ алкил;
R₂ С₁-С₄ алкил;
R₄, R₅ и R₆ водород или галоген,
или ее фармацевтически приемлемых солей взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина, отличающийся тем, что в качестве производного хинолина используют соединение общей формулы II

где R галоген, алифатическая С₂-С₆-ацилоксигруппа или ароматическая С₇-С₁₁ -ацилоксигруппа;
R₄, R₅, R₆ имеют указанные значения,
в качестве производного пиперазина соединение общей формулы III

где R₁ R₃ имеют указанные значения,
или его соль, процесс проводят при температуре от комнатной до 100^oС в среде органического растворителя с последующим гидролизом полученного таким образом соединения общей формулы IV

где R, R₁ R₃ имеют указанные значения,
и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения общей формулы II с амином общей формулы III проводят в присутствии органического растворителя, предпочтительно амида кислоты, сульфоксида, кетона, спирта, эфира, сложного эфира или нитрила. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединений общих формул II и III проводят в присутствии агента, связывающего кислоту. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве агента, связывающего кислоту, используют амин или излишек соединения общей формулы IV. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в кислой среде. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят с использованием органической или неорганической кислоты, предпочтительно хлористоводородной, серной или уксусной. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в щелочной среде. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что для создания щелочной среды используют гидроксид щелочного или щелочноземельного металла или органическое основание, предпочтительно водный раствор триэтиламина. 10. Соединение общей формулы

где R₁ и R₃ водород или С₁-С₄ алкил;
R₂ С₁-С₄ алкил;
R₄, R₅ и R₆ водород или галоген.