Способ получения серусодержащих производных изохинолина Советский патент 1983 года по МПК C07D217/14 A61K31/472 A61P7/10 A61P11/06 C07D217/16 

Изобретение относится к получения новых химических соединений, конкретно к получению серосодержащих производных изохинолина общей формулы

при помощи которого получают ценные соединения формулы (I),эаключающе- муся в том, что соль изотиурония общейформулы

R1

водород, метокси- или этоксигруппа;

R

водород или цианогруппа; R

аллил или

R

Чсн-)-(сн2-Ъ-в

Е - водород, .метил или этил; m и п- О, 1 или 2, причем т+п 7/ R 7 водород, ОКСИ-, карбоксидиметиламино-, диэтиламино-, ацетоксигруппа, этокси-,- бутокси- или 3-метилбутоксикарбонил,.карбамоил или карбазоил; пунктирная линия означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в положении 3 и 4 кольца.

Соединения формулы (I) обладают биологической активностью, способствуют образованию простагландина-Е из арахидоновой кислоты и оказывают при введении в организм мочегонное, антиастматическое, противовоспалительное действие, а также снижают кровяное давление.

Известен способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина формулы

где R - фенил, замещенный С -С -алкилтиогруппой, который заключается в том, что соответствующее производное 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, замещенное в положении б и/или 7 изохинолинового кольца низшей алкоксигруппой, подвергают взаимодействию с трибромидом бора в безводном хлористом метилене при -50-бО°С 1.

Производные1,2,3,4-тетрагидроизохинолина обладают физиологической активностью.

Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу,-основанному на реакциях щелочного гидролиза солей и-зотиурония С2 и взаимодействии алкилгалогенидов с меркаптидами Сз .

где R и R2 и пунктирная линия имеют указанные з.начения, бром,

гидролизуют в щелочной среде и по5 лученный тиолат общей формулы

ГК1.

.Ti

ме-(Ml)

где R, R2 и пунктирная линия имеют

указанные значения; 25 металл,

непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы

,

(IV)

где R имеет указанные значения; На1 - хлор.

Гидролиз соли избтиурения предпочтительно осуществляют в смеси воды со смешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии гидроокиси щелочного металла.

Реакцию обычно проводят в среде водных растворов спиртов.

Для ускорения гидролиза целесообразно подогревать реакционную смесь, например., кипятить ее b течение 12 ч. При этом образующиеся в результате реакции тиоляты общей формулы (III) можно не Выделять из реакциоонной смеси, а прямо добавлять к ней галогениды общей формулы (IV). Для того чтобы реакция протекала полностью, реакционную смесь кипятят. Для предупреждения окисления реакции целесообразно проводить реакцию в атмосфере инертного газа.

П.ример. К8,0г 3-(о(.-циано-oi- б, 7-диметокси-3,4-дигидро-1изохинолин)-метилизотиуронийбромида добавляют 80 мл 96%-ного спирта и 24 мл 10%-ной гидроокиси натрия. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, добавляют 2 мл йодистого этила в 20 мл спирта и кипятят в течение б ч. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с водой, В результате получают 5,6 г d-(этилмеркапто-6,7-диметокси-З,4дигидро-1-изохинолил)-ацетонитрила. Т.пл. 113-115 0 (после перекристаллг 5 зации из абсолютного этанола). Вычислено, %: С 62,04; Н 6,25; N 9,65; S 11,04 ,gN202S Найдено, %: С 62,00; Н 6,10; N 9,73; S 11,15. П р и м е р 2. Таким же способом как в примере 1, используя в качест ве исходных соединений 8,0 г S-(оСциано-«/--6,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолин)-метилизотиуронийброми да и 2,5 мл бромистого аллила, полу чают 5,1 г ot-(алилмеркапто)-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-изохинолил- ацетонитрила. Т.пл. 14б-147 с (после перекристаллизации из абсрлвгтного этанола) . Вычислено, %: С 63,56; Н 6,00; N 9,27 ,S Найдено, %: С %3,77; Н 6,25; N 9,54. Пример 3. Таким же способом как в примере 1, используя в качестве исходных соединений 8,0 г S (о -циано-о6-6, 7-дйметокси-З, 4-дигидро-1-изохинолил) - метилизотиуронийбромида и 1,7 г.этиленхлоргидрина, получают 6,3 г oi-(2-oкcиэтилмepкaп,тo) -6 ,7диметокси-3,4-дигидроизохинрлил)-ацетонитрила. Т. пл. 138140с (после перекристаллизации из 50-процентного этанола). Вычислено, %: С 58,80; Н 5,92; N 9,14; S 10,47 I C,-H.,,N-O. S г -jfl 73 Найдено, %: С 59,07; Н 5,67; N 9,08; S 10,18 мг/кг (при пероральном введении, на мышах). При дозировке 100 мг/кг (при пероральном введени {полученное соединение вызывает тор 1можение 20% (в случае теста на подошвенной отечности крыс). Пример 4. Таким же способом, ка в примере 1, используя в качествеисходных соединений 8,0 г S-(flt-циа 6,7-диметокси-З,4-дигидро-1-изохин лил)-метилизотиуронийбромида и 2,0 3-хлорпропанола, получают 6,2 г (3-оксипропилмеркапто)-6,7-диметок 3,4-ДИГИДРО-1-ИЗОХИНОЛИЛ)-ацетонит рила. Т.пл. 155-156®С (после перек таллизации из абсолютного этанола) Вычислено, %: С 59,98; Н 6,29; N 8,74; S 10,01 Найдено, %: С 59,96; Н 6,33; N 8,89; S 10,39 мг/кг (на мышах, при п роральном введении). При дозе 100 мг/кг (при пероральном введени вызываемое соединением торможение составляет 20% (при испытаниях на подошвенной отечности крыс). Пример 5, К 10,Ог 3-( ано-о -З, 4-ДИГИДРО-1-ИЗОХИНОЛИЛ) -ме тилизотиуронийбромида добавляют 200 мл спирта и 40 мл 10% ной гидроокиси натрия и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником. Затем добавляют раствор 2,9 г хлоруксусной кислоты в 30 мл этанола и кипятят в течение 4 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с 25 мл воды. Раствор обрабатыбают активированным углем, фильтруют и с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают рН 4. в результате получают 4,9 г oi-карбоксиметилмеркапто-3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила, Т. пл. 159-160°С (после перекристаллизации из абсолютного этанола) . Вычислено, %: С 59,98; Н 4,65; N 10,76; S 12,32 С, Найдено, %; с 59,77; Н 4,72; N 10,53; S 11,94. П р и м е р 6. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 19,2 г S-(ot.циано-о6-6,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 4,7 г. хлоруксусной кислоты, получают 13,3 г cL-карбоксиметилмеркапто-6,7-диметокси-З,4-ДИГИДРО-1-ИЗОхинолил-ацетонитрила. Т.пл. 173175°С (после перекристаллизации из абсолютного этанола). Вычислено, %: С 56,23; Н 5,03; N S 10,01 ..S j Найдено,- %: с 56,22; Н 4/89; N 8,87, S 10,04 ЛДсд 500 мг/кг (при пероральном введении, на мышах). При -дозе 2 мг/кг {при пероральном введений) полученное соединение способствует выделению мочи, в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке 2 мг/кг. П р и м е р 7. Таким же способом, как в пример 5, используя в качестве исходных соединений 2,5 г 8-(1-изохинолилметил)-изотиуронийхлорида и 0,9 г хлоруксусной кислоты, получают 1,3 г S-(1-изохинолилметил)-тиогликолевой кислоты. Т.пл. 186-187с (после перекристаллизации из абсолютного метанола). Вычислено, %: С 61,78; Н 4,75 N 6,01; S 13,75 S.H.NOjS Найдено, %: С 61,90; Н 4,89; N 6,0i; S 14,10. П р и м е р 8. Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений S- (с -циано-с,3,4-дигидро-(1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 3,4 г 3-хлорпропионовой кислоты, получают 5,4 г -(2-карбоксиэтил)-меркапто-3,4-дигидро- 1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 145-150 С (после перекристалли зации из .абсолютного этанола). Вычислено, %: с 61,29; Н-5,14; N S 11,69 С Найдено, %: С 61,58; Н 5,30; N 10,20; S 11,97, П р и м в р 9. Таким же способом как в примере 5, используя в качес ве исходных соединений 8,0 г S-(с циано-о -6, 7-диметокси-З, 4-дигидро1-изохинолил)-гметилизотиуронийбром да и 2,3 г З-Клорпропйоновой кисло ты, получают 5,4 г оС-(2-карбоксиэтил ) -меркапто-б , 7-диметокси-З , 4дигидро-1-изохинолилацетонитрила. Т.пл. 169-170с (после перекристалл зации из этанола). Вычислено, %: С 57,47; Н 5,43; N 8,38, S 9,59 16 Найдено, %: С 57,44; Н 5,49; N 8,34; S 9,70 мг/кг (при.пероральном введении, на мышах). При дозе 2 мг/ полученное соединение способствует выделению мочи в такой же степени, как и гипотиазид при дозировке 2 мг/кг (оба соединения вводились перорально). , Примерю, Таким же способо как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 10,0 г S-(оС-циано-оС-6, 7-диэтокси-3,4дигидро-1-изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,6.г З-хлорпропионовой кислоты, получают 6,0 (2-карбоксиэтил)меркапто-6,7-диэтокси3, 4дигидро-1-изохинолил-ацетонйтрйла. Т.пл, 106-108С (после перекрис таллизации из 50%-ного этанола), Вычислено %: S 8,85 , Найдено, %: S 9,04 П р и м е р 11, Таким же способо как в примере 5, используя в качест ве исходных соединений 15,0 г S-(lизохинолилметил)-изотиуронийхлорида и 6,4 г З-хлорпропионовой кислоты, получают 8,0 г S-(1-изохинолилметил 3-меркаптопропионовой кислоты, Т,пл, 126-130 С (после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вычислено, %: S 12,97 Найдено, %: S 12,65 Пример 12, Таким же способо ;как в примере 5, используя в качест .ве исходных соединений 8,0 S-(ci-цяано-о -6, 7-диметокси-З, 4-дигидро-1изохинолил)-метилизотиуронийбромида и 2,3 г 2-хлорпропионовой кислоты, получают 5,1 г ot-(1-карбокси-1-этил меркапто-6,7-диметокси-З,4-дигидро1-изохинолил-ацетонйтрила, Т,пл,155 (после перекристаллизации из этилацетата), Вычислено, %: S 9,59 CifeHiflN204S Найдено, %: S 9,22 Пример 13, Таким же способом, как в примере 5, используя в качестве исходных соединений 15,0 г S-(lизозйнолилметил)-изотиуронийхлорида и 6,4 г 2-хлорпропионовой кислоты, получают 7,1 г S-(1-изохинолилмвтил) меркаптопропирновой кислоты,Т,пл,153156 с (после перекристаллизации из 96%-ного этанола), Вычислено, %: С 63,13; Н 5,30; N 5,66; S 12,97 С Н ,N0,8 . Найдено, %: С 63,10; Н 5,61; N 5,33; S 12,52 Пример 14, К8,Or S-(et-циано-о6-6, 7-диметокси-З, 4-дигидро-1изохинолил)-метилизотиуронийбромида добавляют 80 мл 96%-ного этанола и 24 мл 10%-ной гидроокиси натрия. Реакционную смеськипятят 20 мин с обратным холодильником, добавляют по каплям раствор 3,6 г 2-диэтиламиноэтйл-хлорид-гидрохлорида в 10 мл воды и кипятят 3 ч. Растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с 20 мл абсолютного этанола, полученную смесь кипятят, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют этанольным раствором соляной кислоты. При этом из раствоpci выпадает осадок 6,4 г об-(2-диэтил- аминоэтил) -мерд апто-6,7-диметокси3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила, Т,пл, 169-172с (после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вьочислено, %: С 57,34; Н 7,09; N 10,56; S 8,06; С1 9,91 Найдено, %: С 57,37; Н 7,05; N 10,09;S 7,83; С1 9., 00 П р и м е р 15, Таким же способом, как. в примере 14, используя в качестве исходных соединений 8,0 г S- (oi-циано-л -б, 7-;жметокси-3,4-дигидро-1-й зохинолил) -метилизотиуронийбромида и 3,0 г диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида, получают 6,6 г -(2-диметиламиноэтил)-меркапто-6, 7-диметокси-З, 4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрил-гидрохлорида, Т,пл, 210-212°С(после перекристаллизации из абсолютного этанола), Вычислено,%: N 11,36; S 8,67; С1 9,59 .N30 SC1 Найдено, %: N 11,2i; S 8,69; Cl 9,78 Аналогично, описанным выше способам, при использовании соответствующих исходных веществ получают следующие соединения формулы (I) 1,7 г oi-(этоксикарбонил)-меТилмеркапто-6,7-диметокси-3,4-дигидро1-изохинолил-ацетонитрила. Т,пл,128130С (после перекристаллизации из 96-процентного этанола),

Вычислено, %: С 58,60; Н.5,79; N 8,04; S 9,20

C.HjoNjO S

Найдено, %: С 59,02; Н 5,70; N 8,37; S 9,28

0,7 г (2-бутоксикарбонил)-метилмеркапто-б,7диметокси-3,4дигидро1-и8ОХинолил-ацетонитрила. Т.пл.113114°С (после перекристаллизации из абсолютного зтанола).

Вычислено, %: С 60,61; Н 6,42; N 7,44; S 8,51

С Н .SНайдено, %: С 60,33; Н 6,21; N 7,46; S 8,30.

1,4 г ot-f2-(2-бутоксикарбонил)этил -меркапто-6,7-диметокси-З,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. (после перекристаллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 61,51; Н 8,71; N 7,17; S 8,21

Найдено, %: С 61,14; Н 6,70;

N 7,35; S 8,48

1,7 г .2-(3-метилбутоксикарбрнил)-этил J-меркапто-б,7-диметил3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. (после перекристаллизации из изопропанола).

Вычислено, %: N 6,93, S 7,93 C HjoNp.S

Найдено, %: N 6,99, S 7,73

3,2 г кристаллов (карбогидразидометил)-меркапто-6,7-диметокси3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 192-194с (после перекристаллизации из абсолютного этанола) .

Вычислено, %: С 53,87; Н 5,42; N 16,76; S 9,59

C.sH.

Найдено, %: С 54,22; Н 5,26; N 16,ЗО; S 9,89

0,6 г ct-(2-ацвтоксиэтилмеркапто)6,7-диметокси-З,4-дигидpo-l-изoxинoлил-aцeтoнитpилa. Т.пл. 157 С (поле перекристаллизации из бутанола) Вычислено, %: С 58,60; Н 5,79; N 8, S 9,20

3,9 г ot-(карбоксс1мидометил)-меркапто-6,7-диметокси-З,4-дигидро-1изохкнолил-ацетонитрила. Т.пл. 167168®С (после перекристаллизации из абсолютного этанола).

Вычислено, %: С 56,41; Н 5,37; N 13,16; S 10,04

Найдено, %: С 56,59; Н 5,49; N 13,12; S 9,91

1,6 г кристаллического осадка (1-этоксикарбонил-1-этил)-меркапто6,7-диметокси-З,4-ДИГИДРО-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 163-165 С (после перекристаллизации из 75%-ного этанола).

Вычислено, %: С .59,64; Н 6,12; N 7,73/ S 8,85

Ci8«22N2°4S

Найдено, %: С 59,24; Н 5,88; N 7,93; S 9,21

При использовании в качестве исходных соединений N-(о6-циано-о6-6, 7дизтокси-3,4дигидро-1-изохинолил)метилизотиуронийбромида и 4,2 мл 3хлорпропанола получают 3,5 (3оксипропилмеркапто)-6,7-диэтокси3,4-дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 100-105°С (после перекристаллизации из абсолютного зтанола).

Вычислено, %: С 62,04; Н 6,94; N 8,04; S 9,20

N О S.

Найдено, %: С 61,73; Н 6,54; N 8,34; S 8,80

Влияние соединений общей формулы (I) на биосинтез простагландина определяют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогенизат семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата - ацилиновую кислоту. О превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по изменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Кларка). В ходе опытов определяют концентрацию соединений Общей формулы (I)(в |и.М/л-) , необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100%.

В таблице приведены полученные результаты.

Мочегонное действие соединений общей формулы (I) определяли на крысах. Мочеиспускание и выведение ионов Na и К определяли известным способом. Противовоспалительное действие устанавливали по подошвенной отечности крыс. Отечность вызвали с помощью карагенина. Торможение выражают в процентах. Субстратом служит арахиценовая кислота.

50

200

100

3 4 5 6 6 8 9

140

70

80

40

80

40

225

60

96

48

95 Продолжение таблицы Согласно исследованиям, выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединения оказывают расслабляющее действие. Действи соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, действие соединения в соответствии с примером 4 при расслаблении на 95-100% в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примером 9 в этом случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером 4 проявляется,, еще при дозировке 0,1 мкг/мл. По своему действию на подвздошную кишку морской свинки соединения фор мулы (I) являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин, вызывает торможение н 16% по отношению к ацетилхолину Дей ствиа соединения в соответствии с примером 9 такое же,как и теофилина, действие же соединения в соответст.вии .с- примером 4 в шесть раз выше. 1 Максимальное торможение, в теофилина составляет30,% (--при дозировке 200 мкг/мл), в случае же соединения в -соответствии с примером 4 оно составляет 100%(при дозировке 50 мкг/мл) а соединения в соответствии с примером 9 - 55% (при дозировке 100 мкг/мл). При дозировке 50 мкг/мл антогонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 10%. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофилина, а соединения в соответствии с примером 4 в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина составляет 37% (при дозировке 200 мкг/мл), в случае соединения в соответствии с примером 4 оно равно 100% (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 926% (при дозировке 100. мкг/мл). Действие соединений формулы (I) в качестве антагонистов серотонина исПЕЛТывалось на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8%, соединение в соответствии с при.мером 9 - 8%,. соединение в соответствии с примером б - 16%,соединение в соответствии с примером 4 - 80%. Соединения формулы (I) могут применяться в терапии в виде фармацевтических препаратов, содержащих активное вещество и инертный твердый или жидкий, органический или.неорганический носитель.

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОСОДЙРЖАЩИХП РОИ ГОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА общей формулы (I) -((ЗН-)-((Н2)йR - водород, метил или этил; тип- 0,1 или 2, причем m+n 1; R - водород, ОКСИ-, карбокси R - водород, ОКСИ-, карбокси-. диметиламино-, диэтиламино-, ац| сигруппа, ЭТОКСИ-, бутокси- или метилбутоксикарбонил, карбамоил или карбазоил; пунктирная линия ;означает дополнительную углерод-углеродную связь или атомы водорода в по,ложенИИ 3-й 4 кольца, отличающ и и с я-тем, что, соль изотиурония общей формулы (II) ме к- Н-$/ 4 где R, R и пунктирная линия имеют указанные значения; СО Me - металл, непосредственно в реакционной смеси сх со подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы (IV) R-Hal, где R имеет указанные значения Hal-хлор. 2. Способ по п. 1, о т л и-ч а ющ и и с я тем, что гидролиз соли ;изотиуронйя осуществляют в смеси ,воды со смешивающимся с ней органическим растворителем в присутствии щелочного металла.