СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-ХЛОРДИФЕНИЛМЕТИЛМОЧЕВИНЫ Российский патент 1997 года по МПК C07C275/24 C07C273/18 

Изобретение относится к способам получения лекарственного вещества, а именно мета-хлордифенилметилмочевины, которая является оригинальным отечественным антиконвульсантом и рекомендована Фармкомитетом СССР к медицинскому применению в качестве противоэпилептического средства под названием галодиф [1]
Задачей изобретения является увеличение выхода галодифа и упрощение способа его получения.

Поставленная задача решается тем, что в качестве производного мета-хлордифенилметана берут соединения общей формулы

X=-OH (I), -OCOCH₃(II), -OCOCF₃(III), -OSO₂Ph(IV), -NH₂(V), -NH₂•HCl(VI), -NHCOH(VII),
которое подвергают взаимодействию с мочевиной в присутствии минеральной кислоты при 40-160^oC при следующих молярных соотношениях реагентов: производное мета-хлордифенилметана мочевина минеральная кислота 1 (1,1-8,0) (0,01-1,5), соответственно.

В изобретении предложены такие технические решения, которые позволяют использовать ряд других производных мета-хлордифенилметана в качестве исходного органического субстрата, а также использовать в качестве производной карбаминовой кислоты доступную и дешевую мочевину в присутствии различных минеральных кислот (серной, хлорной и соляной).

Для удобства рассмотрения изобретения и обоснования признаков способа получения были разделены исходные органические субстраты производные мета-хлордифенилметана на 2 группы, каждая из которых объединена общим механизмом конденсации субстрата с производной карбаминовой кислоты - мочевиной:
1 группа метахлордифенилкарбинол и ее эфиры (субстраты I-IV);
2 группа аминопроизводные мета-хлордифенилметана (субстраты V-VII).

Для конденсации мета-хлордифенилкарбинола и его эфиров (субстраты I-IY), лимитирующей стадией является стадия генерирования мета-хлордифенилметильного карбкатиона. Образованный мета-хлордифенилметильный карбкатион затем атакует нуклеофильную пару мочевины и последующая стадия выброса протона приводит к целевому продукту

Анализ вышеприведенной схемы образования мета-хлордифенилметилмочевины показывает, что процесс конденсации субстратов I-IV с мочевиной требует создания обязательных кислотно-катализируемых условий проведения реакции.

Экспериментальные данные, приведенные в табл. 1, иллюстрируют влияние качества мочевины и количества кислотного катализатора на выход целевой мета-хлордифенилметилмочевины и на время ее образования. Как видно из этих данных, при количестве мочевины менее 3 моль на 1 моль мета-хлордифенилкарбинола (табл. 1, синтезы 1-2) наряду с целевым продуктом в заметных количествах образуется побочный продукт - 1,3-ди/мета-хлордифенилметил/мочевина, которая является продуктом взаимодействия целевой мета-хлордифенилметилмочевины с мета-хлордифенилметильным карбкатионом. Следовательно, концентрация мочевины менее 3 моль на 1 моль мета-хлордифенилкарбинола явно недостаточно для подавления димеразиционных процессов, т.е. протекания побочных процессов. Наилучшие выходы целевого продукта достигаются при расходе мочевины 4-8 моль на 1 моль мета-хлордифенилкарбинола (табл. 1, синтез 4-8). Увеличение количества мочевины свыше 8 моль на 1 моль карбинола не целесообразно, т.к. это не приводит к адекватному улучшению положительного эффекта (табл.1, синтез 9).

В разработанном способе получения мета-хлордифенилметилмочевины из субстратов I-IV и мочевины минеральной кислоте отводится двоякая роль: для генерирования мета-хлордифенилметильного катиона через промежуточное протонирование субстратов I-IV, с одной стороны, и для связывания выделяющегося в результате конденсации нуклеофила из субстратов I-IV, с другой стороны. Экспериментальные данные, приведенные в табл. 2, обосновывают молярные количества кислотного катализатора на примере серной кислоты. В отсутствии серной кислоты реакция мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной не проходит (табл. 1, синтез 10), а образование целевой мета-хлордифенилметилмочевины в заметных количествах начинает происходить при 0,005 моль серной кислоты на 1 моль карбинола (синтез 11). Для осуществления успешной конденсации мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной оптимальными являются следующие молярные соотношения между карбинолом и серной кислотой: 1 (0,01-0,5) (табл. 1, синтез 13-16).

Увеличение количества серной кислоты свыше 0,5 моль на 1 моль метахлордифенилкарбинола нежелательно, т. к. это приводит к снижению выхода целевого продукта за счет прогрессирующего протекания побочных процессов (табл. 1, синтез 17, 18). Было установлено, что конденсация мета-хлордифенилкарбинолацетата (субстрат II) с мочевиной с успехом может протекать в присутствии хлорной кислоты вместо серной при следующих молярных соотношениях реагентов: мета-хлордифенилкарбинолацетат мочевина хлорная кислота 1 5 0,05 (90) (см. примеры конкретного выполнения эксперимента).

Было установлено, что для успешного проведения процесса конденсации мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной в присутствии серной кислоты, существенная роль принадлежит температурному фактору (табл. 2), который главным образом влияет на интенсификацию процесса. При температурах 30-50^oC (табл. 2, синтезы 1-3) за 6-7 ч целевую мета-хлордифенилметилмочевину из смеси непрореагировавших реагентов путем дробной кристаллизации удается извлечь лишь с выходом 25-51 Благоприятствующий температурный интервал для проведения конденсации мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной в присутствии серной кислоты приходится на 60-110^oC (табл. 2, синтезы 4-10). При увеличении температуры реакции свыше 110^oC наблюдается тенденция к загустеванию реакционной массы из-за увеличения содержания в смеси побочной труднорастворимой 1,3-ди/мета-хлордифенилметил/мочевины (табл. 2, синтезы 11, 12). Следовательно, уменьшается выход целевого продукта. Кроме того, увеличение температуры свыше 110^oC приводит к процессу диссоциации мочевины, о чем свидетельствует образование уретана мета-хлордифенилкарбинола, который является продуктом взаимодействия мета-хлордифенилкарбинола, который является продуктом взаимодействия мета-хлордифенилкарбинола с изоциановой кислотой. Было наедено, что трифторацетат мета-хлордифенилкарбинола (субстрат III) и фенилсульфонат мета-хлордифенилкарбинола (субстрат IV) конденсируют с мочевиной в присутствии серной кислоты в уксусной кислоте при более низких температурах 40-50^oC, чем при конденсации мета-хлордифенилкарбинола (субстрат I).

Было установлено, что процесс конденсации мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной в присутствии серной кислоты происходит либо в уксусной или трифторуксусной кислотах, либо в отсутствии растворителя (табл. 3). Конденсация мета-хлордифенилкарбинола с мочевиной в присутствии серной кислоты не идет в таких распространенных растворителях, как бензол, толуол, гексан, этанол, пропанол-2, метилэтилкетон, четыреххлористый углерод и диметилформамид. Очевидно, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, являясь органическими кислотами, служат дополнительным донором протона и тем самым благоприятствуют образованию целевой мета-хлордифенилметилмочевины.

При использовании мета-хлордифенилкарбинолов и их эфиров (субстраты I-IV) в качестве производных мета-хлордифенилметана контроль хода реакции и предварительную идентификацию осуществляли методом ТСХ-анализа на пластинах Силуфол УФ-254 (элюент- бензол:этанол 8:2, проявление пятен под УФ-светом и последующей обработкой пластины реактивом Эрлиха).

Таким образом, конденсация мета-хлордифенилкарбинола и его эфиров (субстраты II-IV) с мочевиной в присутствии минеральных кислот при температуре 40-110^oC приводит к образованию мета-хлордифенилметилмочевины (галодиф) с выходом 95
Использование аминопроизводных мета-хлордифенилметана (субстраты V-VII) в качестве органического субстрата для конденсации с производной карбаминовой кислоты мочевиной уже требует иных условий проведения процесса, нежели при конденсации мочевины с мета-хлордифенилкарбинолом и его эфирами (субстраты I-IV). По существу, образование целевой мета-хлордифенилметилмочевины на основе субстратов V-VII является результатом взаимодействия аминопроизводных мета-хлордифенилметана (V-VII) с изоциановой кислотой, а лимитирующей стадией в данном случае выступает процесс диссоциации мочевины до изоциановой кислоты и аммиака. Известно, что мочевина подвергается термической диссоциации по обсужденному выше маршруту при температуре более 133^oC, однако введение добавок минеральной кислоты и воды в реакционную смесь в ряде случаев стимулирует диссоциацию мочевины:

На примере мета-хлордифенилметиламина (субстрат V) было установлено, что образование мета-хлордифенилметилмочевины в заметных количествах в присутствии концентрированной соляной кислоты начинается уже при 100^oC, но высокие выходы галодифа достигаются лишь со 110^oC (табл. 4, синтезы 1-3). Дальнейшее увеличение температуры конденсации, вплоть до 160^oC, заметно ускоряет процесс образования целевого продукта и увеличивает его выход (табл. 4, синтезы 4-9). Увеличение температуры конденсации мета-хлордифенилметиламина с мочевиной свыше 160^oC приводит к падению выхода мета-хлордифенилметиламина, а при температурах 180-190^oC преимущественно происходит димеризация целевого продукта, т. е. образуется 1,3-ди/мета-хлордифенилметил/мочевина (табл. 4, синтезы 11-13).

Примеры, приведенные в табл. 4 (синтезы 4-6), свидетельствуют о том, что в заявляемых условиях диссоциация мочевины до изоциановой кислоты происходит при существенно низких температурах. Понижение температуры диссоциации мочевины очевидно обусловлено каталитической активностью соляной кислоты. В пользу последнего довода говорит тот экспериментальный факт, что в отсутствии соляной кислоты образование мета-хлордифенилметилмочевины не наблюдается даже при 120^oC (табл. 5, синтезы 1-3) и только при 130^oC за 19 ч целевой продукт образуется с выходом 44 (табл. 5, синтез 4). Экспериментальные данные, приведенные в табл. 5, обосновывают необходимое и достаточное количество соляной кислоты. При количествах соляной кислоты менее 0,08 моль на 1 моль мета-хлордифенилметана (синтезы 5, 6) увеличивается время ведения процесса конденсации с мочевиной. Целевой продукт с хорошим выходом образуется при количествах соляной кислоты 0,08-1,5 моль на 1 моль мета-хлордифенилметана (табл. 5, синтезы 7-13), а превышение количества соляной кислоты свыше 1,5 моль ухудшает выход мета-хлордифенилметилмочевины за счет образования ее димера (табл. 5, синтезы 14, 15). Кроме того, для разработанного способа получения существенная роль отводится соблюдению молярных количеств мочевины (табл. 5). Так, например, при эквимолярных соотношениях метахлордифенилметиламина и мочевины (синтез 16) главным образом реализуется процесс получения 1,3-ди/мета-хлордифенилметил/мочевины. Экспериментально было найдено, что при соотношениях мета-хлордифенилметиламина и мочевины 1 (3-7) достигаются наилучшие выходы мета-хлордифенилметилмочевины (табл. 5, синтезы 12, 19-21).

Показано, что найденные оптимальные количественные соотношения реагентов и предпочтительная температура проведения реакции мета-хлордифенилметиламина с мочевиной в соляной кислоте (табл. 5, синтез 12) вполне приемлемы для получения мета-хлордифенилмочевины из хлоргидрата мета-хлордифенилметиламина (субстрат VI) и из мета-хлордифенилметилформамида (субстрат VII), и при этом целевой продукт получен с выходом 94 и 90 соответственно.

При использовании аминопроизводных мета-хлордифенилметана (V-VII) в качестве органического субстрата контроль хода реакции и идентификации целевого продукта осуществляли методом ТСХ-анализа на пластинах Силуфол-УФ-254 (элюент бензол:этанол 8:2, проявление пятен под УФ-светом и последующей обработкой пластины реактивом Эрлиха).

Таким образом, было установлено, что конденсация аминопроизводных мета-хлордифенилметана (субстраты V-VII) с мочевиной в присутствии соляной кислоты при 110-160^oC приводит к образованию мета-хлордифенилметилмочевины (галодиф) с выходом до 94%
Таким образом, не известны такие способы получения мета-хлордифенилмочевины (галодифа), из которых следовало бы, что процесс конденсации производного мета-хлордифенилметана (I-VIII) с производной карбаминовой кислоты, в качестве которой используют мочевину, в растворителе в присутствии минеральной кислоты при 40-160^oC приводил бы к образованию мета-хлордифенилметилмочевины с высоким выходом (до 95%).

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 2,18 г (0,01 моль) мета-хлордифенилкарбинола, 3 г (0,05 моль) мочевины, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 0,2 мл серной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 80^oC и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, обрабатывают 15 -ным раствором соды до pH 7. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают теплой водой, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,47 г мета-хлордифенилметилмочевины, что составляет 95 в расчете на мета-хлордифенилкарбинол.

Пример 2. Мета-хлордифенилметилмочевину получают с выходом 92 из 0,01 моль мета-хлордифенилкарбинолацетата, 0,05 моль мочевины в 10 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,2 мл хлорной кислоты за 5 ч при 80^oC, выделяют и очищают аналогично примеру 1.

Пример 3. Мета-хлордифенилметилмочевину получают с выходом 93 из 0,01 моль мета-хлордифенилкарбинолтоифторацетата, 0,05 моль мочевины в 10 мл трифторуксусной кислоты в присутствии 0,2 мл серной кислоты за 4 ч при 40^oC, выделяют и очищают аналогично примеру 1.

Пример 4. Мета-хлордифенилметилмочевину получают с выходом 92 из 0,01 моль мета-хлордифенилкарбинолбензолсульфоната, 0,05 моль мочевины в 10 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,2 мл серной кислоты за 4 ч при 50^oC, выделяют и очищают аналогично примеру 1.

Пример 5. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным кольцом и капельной воронкой, загружают 3,6 г (0,06 моль) мочевины, 10 мл воды и при перемешивании в смесь добавляют 2,18 (0,01 моль) мета-хлордифенилметиламина и 0,004 моль соляной кислоты, ρ 1,18). Температуру реакционной смеси в течение 1 ч поднимают до 130^oC, добавляют в смесь при этой температуре 0,003 моль соляной кислоты и выдерживают реакционную массу при 130^oC 4 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают теплой водой и содовым раствором до pH 7, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,44 г мета-хлордифенилметилмочевины, что составляет 94 в расчете на мета-хлордифенилметан.

Пример 6. Мета-хлордифенилметилмочевину получают с выходом 95 из 0,01 моль хлоргидрата мета-хлордифенилметиламина, 0,06 моль мочевины в 10 мл воды в присутствии 0,007 моль соляной кислоты при 130^oC за 5 ч, выделяют и очищают аналогично примеру 5.

Пример 7. Мета-хлордифенилметилмочевину получают с выходом 93% из 0,01 моль мета-хлордифенилметилформамида, 0,006 моль мочевины в 10 мл воды в присутствии 0,007 моль соляной кислоты при 130^oC за 6 ч, выделяют и очищают аналогично примеру 5.

Физико-химические характеристики мета-хлордифенилметилмочевины:
Т. пл. 135-137^oC.

Найдено, C 64,49; H 5,19; N 10,83. C₁₄H₁₃N₂ClO.

Вычислено, C 64,61; H 5,00; N 10,76.

ИК-спектр (n, вазелиновое масло, см^-1): 1665 (C=C), 3280(NH), 3325, 3415 (NH₂).

ЯМР ¹³C-спектр (d ДМСО, м.д.): 56,10 (CH), 157,54 (C=0).

Сущность изобретения: способ получения м-хлордифенилметил-мочевины Реагент 1: производное м-хлордифенилметана C₆H₅-CH(X)-C₆H₅, где X - OH, OCOCH₃, OCOCF₃, OSO₂Ph, NH₂, NH₂•HCl, NHCOH. Реагент 2: мочевина. Условия реакции в присутствии минеральной кислоты, выбранной из H₂SO₄, HCl, HClO₄, при молярном соотношении реагента 1, реагента 2 и минеральной кислоты, равном 1 : (1,1 - 8,0) : (0,01 - 1,5) при температуре 40 - 160^oC. 1 з. п. ф-лы, 5 табл.

1. Способ получения м-хлордифенилметилмочевины, отличающийся тем, что проводят конденсацию производного м-хлордифенилметана общей формулы

где Х -ОН, -ОСОСН₃, -ОСОСF₃, -OSO₂Ph, -NН₂, -NН₂, -НCl, -NНСОН
с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда Н₂SO₄, НCl, НСlО₂, при 40 160^oС при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана мочевина минеральная кислота 1 1,1 8,0 0,01 1,5. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в случае использования м-хлордифенилметилкарбинола процесс ведут в присутствии уксусной или трифторуксусной кислоты или смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида.