СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАХЛОРБЕНЗГИДРИЛФОРМАМИДА Российский патент 1995 года по МПК C07C231/04 C07C233/03 

Изобретение относится к способам получения метахлорбензгидрилформамида, который может быть использован в качестве промежуточного продукта при получении биологически активных соединений, в частности при промышленном освоении выпуска оригинального отечественного антиконвульсанта галодифа (мета-хлорбензгидрилмочевины).

Известен способ получения пара-хлорбензгидрилформамида взаимодействием формамида с пара-хлорбензофеноном при 170-180^оС в течение 18 ч при молярном соотношении пара-хлорбензофенона и формамида, равном 1:28, с выходом 83%
Недостатками приведенного способа получения пара-хлорбензгидрилформамида являются большая продолжительность процесса и высокий расход дорогостоящего формамида.

Наиболее близким к изобретению является способ получения мета-хлорбензгидрилформамида, который заключается в том, что мета-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с формамидом в присутствии 85%-ной муравьиной кислоты при 190^оС с выходом целевого продукта до 90%
Недостатком способа является то, что один из реагентов, а именно формамид, не крупнотоннажный продукт, а выпускается как реактив в незначительных объемах.

Задачей изобретения является увеличение выхода мета-хлорбензгидрилформамида, расширение способов его получения и упрощение процесса.

Поставленная задача решается тем, что в способе, включающем процесс восстановительного аминоформилирования мета-хлорбензофенона формамидом в присутствии муравьиной кислоты при 190^оС, новым является то, что в качестве восстановительно-аминоформилирующего компонента берут мочевину или N-метилмочевину, а процесс проводят в присутствии 94-99,7%-ной муравьиной кислоты при следующих молярных соотношениях реагентов: мета-хлорбензофенон-мочевина-муравьиная кислота 1: (8,0-12):(8,5-15) или мета-хлорбензофенон-N-метилмочевина-муравьиная кислота 1:(1,5-3,5):(8,5-15).

По прототипу в качестве восстановительно-аминоформилирующего реагента используют формамид, а последний, в свою очередь, получают из мочевины и муравьиной кислоты. В отличие от прототипа в заявляемом изобретении в качестве восстановительно-аминоформилирующего реагента применяют мочевину или N-метилмочевину в муравьиной кислоте. Очевидно, что в результате реакции между мочевиной (N-метилмочевиной) и муравьиной кислотой в заявляемых условиях образуется промежуточный реагент (в том числе и формамид), который ответственен за образование мета-хлорбензгидрилформамида. В прототипе муравьиная кислота выполняет функцию катализатора процесса и используется в качестве растворителя, тогда как в заявляемом изобретении муравьиная кислота еще служит реагентом, т.е. совместно с мочевиной (N-метилмочевиной) образует восстановительно-аминоформилирующую компоненту. Таким образом, крупнотоннажность производства мочевины и ее дешевизна делают разработанный способ получения мета-хлорбензгидрилформамида весьма перспективным для промышленного освоения. Учитывая то обстоятельство, что формамид (используемый в прототипе) получают из мочевины и муравьиной кислоты, следует признать упрощение процесса за счет сокращения стадийности получения мета-хлорбензгидрилформамида, так как восстановительно-аминоформилирующий реагент генерируется непосредственно в реакционной зоне и не требует его выделения.

По сравнению с прототипом установили, что процентная концентрация муравьиной кислоты существенным образом влияет на длительность процесса образования метахлорбензгидрилформамида и его выход (табл.1). Например, использование 85%-ной муравьиной кислоты (как в прототипе) (табл.1, синтез 1) заметно снижает выход целевого продукта и значительно увеличивает время ведения процесса. Наилучшие результаты достигаются, начиная с 94%-ной концентрации муравьиной кислоты (табл.1, синтезы 4-6) вплоть до 99,7%-ной концентрации. Очевидно, что лимитирующей стадией образования метахлорбензгидрилформамида является стадия образования промежуточного восстановительно-аминоформилирующего реагента из мочевины и муравьиной кислоты. Из экспериментальных данных, представленных в табл.1, видно, что концентрация муравьиной кислоты главным образом влияет на лимитирующую стадию, так как в противном случае для разработанного способа получения достаточным было использование 85% -ной муравьиной кислоты, как в прототипе. Кроме того, необходимым условием для достижения поставленной цели является соблюдение молярных соотношений реагентов, существенность которых иллюстрируют экспериментальные данные табл. 2. Например, при молярных количествах мочевины ниже 8 моль на 1 моль метахлорбензофенона (табл.2, синтезы 1-4) процесс либо вообще не идет, либо проходит с невысокими выходами.

Увеличение количества мочевины свыше 12 моль на 1 моль метахлорбензофенона не целесообразно, так как это требует адекватного увеличения муравьиной кислоты и удорожает процесс в целом. Необходимое количество муравьиной кислоты обосновывают синтезы 8-14 (табл.2). При расходе муравьиной кислоты ниже 6 моль на 1 моль (табл.2, синтезы 8,9) метахлорбензофенона происходит значительное осмоление и спекание реакционной массы, из которой удается извлечь целевой продукт с невысоким выходом. Значение муравьиной кислоты свыше 15 моль на 1 моль метахлорбензофенона не приводит к дополнительному положительному эффекту.

В табл. 3 приведены экспериментальные данные по использованию N-метилмочевины в муравьиной кислоте в качестве восстановительно-аминоформилирующего реагента. В отличие от мочевины при использовании N-метилмочевины (табл.3) увеличивается время ведения процесса (до 10 ч), но вместе с тем существенно снижается расход мочевинного компонента вплоть до стехиометрического (табл.3, синтез 1). Увеличение времени протекания процесса при использовании N-метилмочевины связано с ее большей термодинамической устойчивостью по сравнению с мочевиной. Термическая диссоциация мочевины и N-метилмочевины протекает по следующим схемам соответственно:
=
Для N-метилмочевины в заявляемых условиях реализация термической диссоциации по маршруту "а" исключается, так как в противном случае мы бы наблюдали образование N-метилметахлорбензгидрилформамида. А меньший расход N-метилмочевины по сравнению с мочевиной, возможно, обусловлен медленным выделением изоциановой кислоты из N-метилмочевины, чем из мочевины.

Таким образом, авторам и заявителю не известны такие способы получения мета-хлорбензгидрилформамида, из которых следовало бы, что применение мочевины или N-метилмочевины в 94-99,7%-ной муравьиной кислоте в качестве восстановительно-аминоформилирующего реагента для метахлорбензофенона приводило бы к образованию метахлорбензгидрилформамида с высоким выходом (до 95% ). Поэтому отличительные признаки заявляемого изобретения являются существенными, так как они влияют на достигаемый технический результат, а изобретение отвечает условиям патентоспособности.

П р и м е р 1. В 2-горлую колбу, снабженную комбинацией прямого и обратного холодильников, термометром, загружают 21,7 г (0,1 моль) мета-хлорбензофенона, 48 г (0,8 моль) мочевины и 32 мл (0,85 моль) 99,7%-ной муравьиной кислоты. Колбу с реакционной смесью нагревают в металлической бане при 120^оС 2 ч, а затем в течение 1 ч температуру смесь постепенно поднимают до 185^оС и выдерживают смесь при этой температуре 7 ч. Окончание реакции контролируют методом ТСХ-анализа по исчезновению пятна исходного мета-хлорбензофенона. По завершению процесса реакционную смесь при непрерывном перемешивании горячей выливают в 500 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают теплой водой, перекристаллизовывают из водного этанола и получают 23 г мета-хлорбензгидрилформамида, что составляет 92% в расчете на мета-хлорбензофенон.

П р и м е р 2. Синтез, выделение и очистку метахлорбензгидрилформамида с использованием N-метилмочевины проводят аналогично примеру 1 из тех же молярных количеств реагентов с выходом целевого продукта 95%
Температура реакций в табл.1-3 составляет 185^оС. Сводная таблица анализов метахлорбензгидрилформамида приведена в табл.4. Предлагаемый способ получения позволяет увеличить выход целевого продукта с 90 до 95%

Сущность изобретения: продукт-метахлорбензгидрилформамид. Реагент 1: мочевина или N-метилмочевина в 94-99,7% НООС. Реагент 2: хлорзамещенный бензофенон. Условия реакции: при нагревании сначала при 120°С, а затем при 185°С, при молярном соотношении метахлорбензофенон мочевина (N-метилмочевина) НООС, равном 1:8,0(1,5-3,5):8,5-15. 4 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАХЛОРБЕНЗГИДРИЛФОРМАМИДА, включающий восстановительное аминоформилирование хлорбензофенона при нагревании, отличающийся тем, что в качестве восстановительного аминоформилирующего реагента используют мочевину или N-метилмочевину в 94 99,7%-ной муравьиной кислоте, а нагревание ведут сначала при 120^oС, а затем при 185^oС при следующем молярном соотношении реагентов: метахлорбензофенон мочевина муравьиная кислота 1 (8,0 12) (8,5 15) или метахлорбензофенон N-метилмочевина муравьиная кислота 1 (1,5 3,5) (8,5 15).