ПРОИЗВОДНЫЕ 1-МЕТИЛКАРБАПЕНЕМА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D487/04 C07D401/12 A61K31/43 

Изобретение относится к соединениям формулы (I), приведенной в описании, где R¹ представляет собой атом водорода или незамещенную, или замещенную алкильную группу; а A представляет собой ряд циклических или ациклических азотсодержащих групп. Указанные соединения являются ценными антибиотиками и обладают устойчивостью к дегидропептидазы I in vivo. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к способам их использования. 2 с. и 28 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Производные 1-метилкарбапенема формулы I

где R¹ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
A группа формул A1, A2, A3, A4, A5 или A7






где R² атом водорода, незамещенная алкильная группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, замещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода, и замещенная по крайней мере одним из заместителей (b), определенных ниже, группа формулы C(C= NH)R⁶, где R⁶ -атом водорода, незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R³, R⁴ и R⁷ одинаковые или различные, атом водорода;
незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
замещенная гидроксилом алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
гидроксильная группа;
карбоксильная группа;
группа формулы -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b - одинаковые или различные, независимо атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 4 атома углерода;
R⁸ атом водорода, незамещенная алкильная группа;
имеющая 1 6 атомов углерода;
R⁹ атом водорода;
незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода, или группа -C(=NH)R¹⁰, где R^1 0 атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R^1 1 атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R^1 2 атом водорода или группа формулы -C(=NH)R^1 3, где R^1 3 атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
R^1 4 и R^1 5 каждый одинаковые, атом водорода;
R^1 6 атом водорода;
R^1 7 и R^1 8 одинаковые или различные, каждый - незамещенная алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;
Z имидазолил, триазолил или тетразолил;
d 0 или 1;
i 2;
g, l и m одинаковые или различные, каждый равен 1 или 2;
n 2 или 3;
p 2,
при условии, что если A группа формулы A1, то R², R³ и R⁴ не являются все атомами водорода, когда R¹ атом водорода, и R¹, R³ и R⁴ не являются все атомами водорода, когда R² алкильная группа; при этом заместители (b) выбирают из группы,
включающей гидроксильные группыж
карбоксильные группыж
атомы галогенаж
группу формулы C(O)-NR^aR^b, где R^a и R^b являются такими же, как они были определены выше,
и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, где R¹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 3. Соединение по п. 1 или 2, где A группа формулы A1. 4. Соединение по любому из пп. 1 3, где R² атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, замещенная алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, и заместитель, выбранный из группы заместителей (b¹), определенных нижеж
группа формулы -C(= NH)R⁶, где R⁶ атом водорода или незамещенная алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода;
заместители (b¹) выбирают из гидроксильных групп; карбоксильных групп; карбамоильных групп; моно- и диалкилкарбамоильных групп, в которых все или каждая алкильная группа имеет 1 3 атома углерода. 5. Соединение по любому из пп. 1 4, где A группа формулы A1, а каждый из R³ и R⁴ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или замещенная гидроксилом алкильная группа, которая имеет 1 3 атома углерода. 6. Соединение по п. 1, где A группа формулы A1; n 2;
R¹ атом водорода, метильная группа; R² атом водорода, 2-гидроксиэтильная группа, 2-карбамоилэтильная группа, карбоксиметильная группа, карбамоилметильная группа, 2-фторэтильная группа, формимидоильная группа или ацетимидоильная группа;
R³ R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, метильная группа, карбамоильная группа, карбоксильная группа, гидроксиметильная группа, фторметильная группа. 7. Соединение по п. 1, где А группа формулы A1;
n 3;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R² атом водорода, метильная группа, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа, карбоксиметильная группа, карбамоилметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа или 2-фторэтильная группа;
R³ и R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, метильная группа, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа, гидроксиметильная группа. 8. Соединение по п. 1, где А группа формулы А1;
n 2;
R¹ атом водорода или метильная группа, R² атом водорода, 2-гидроксиэтильная группа, карбоксиметильная группа, формимидоильная группа или ацетимидоильная группа;
R³ водород;
R⁴ метильная группа, карбамоильная группа, гидроксиметильная группа. 9. Соединение по п. 1, где А группа формулы А1;
n 3;
R¹ атом водорода, метильная группа, R² формимидоильная группа, ацетимидоильная, карбоксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа или 2-фторэтильная группа;
R³ и R⁴ одинаковые или различные, каждый атом водорода, гидроксильная группа. 10. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁷ атом водорода, карбоксильная группа, кабамоильная группа, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, или замещенная гидроксилом алкильная группа, имеющая 1 - 3 атома углерода. 11. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 12. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2, а R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, или группа формулы C(=NH)R^1 0, где R^1 0 водород, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 13. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2;
d 0 или 1;
m 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, гидроксильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или гидроксиметильная группа;
R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода;
R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа. 14. Соединение по п. 1, где А группа формулы А2;
d 0;
m 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода, R⁸ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, R⁹ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, формимидоильная группа, ацетомидоильная группа. 15. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R⁷ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 16. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3, а R^1 1 - атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода, такая, как метильная, этильная или пропильная группа. 17. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
R^1 2 атом водорода или группа формулы -C(=NH)R^1 3, где R^1 3 атом водорода, алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 18. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода;
R^1 1 атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атомов углерода;
R^1 2 атом водорода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа. 19. Соединение по п. 1, где А группа формулы А3;
l 1 или 2;
R¹ атом водорода, метильная группа;
R⁷ атом водорода;
R^1 1 атом водорода или метильная группа;
R^1 2 атом водорода, формимидоильная группа, ацетимидоильная группа. 20. Соединение по п. 1, где А группа формулы А4. 21. Соединение по п. 20, где R¹ атом водорода или алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 22. Соединение по п. 21, где R¹ атом водорода или метильная группа. 23. Соединение по п. 1, где А группа формулы А5, а каждый из R^1 7 и R^1 8 алкильная группа, имеющая 1 3 атома углерода. 24. Соединение по п. 23, где p 2, R¹ атом водорода, метильная группа. 25. Соединение по п. 23 или 24, где R^1 7 и R^1 8 каждый метильная группа. 26. Соединение по п. 1, где А группа формулы А7, а Z 1-имидазолильная группа, 1,2,4-триазол-1-ильная группа или 1,2,3-триазол-1-ильная группа. 27. Соединение по п. 26, где q 1 или 2, R¹ атом водорода или метильная группа. 28. Соединение по любому из пп. 1 27, в котором атомы углерода находятся в следующей конфигурации: (R) в положении 1; (5S, 6S) в положении 5-, 6- и R-конфигурации в гидроксизамещенном альфа-положении боковой цепи в положении 6. 29. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(1-гомопиперазинилкарбонил-1- метилпирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-карбоксиметилгомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-{ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-гомопиперазин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоилгомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6- (1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4- формимодоилгомопиперазин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио]- 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилгомопиперазин-1-илкарбонил)- 1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[1-метил2-(пиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-{2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-илкарбонил] пирролидин4-илтио}-6- (1-гидроксиэтил-1-метил-1-карбапен -2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-метилпиперазин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4- илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоилпиперазин-1-карбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоилпиперазин -1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2- (4-ацетимидоилпиперазин-1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио] -6-(- 1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоил-3-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] - -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-4-ацетимидоил-3-метилпиперазин-1- илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(2-метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-формимидоил-2-метилпиперазин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоил-2- метилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-гидроксиметилпиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-формимидоиламинопирролидин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоиламинопиперидин-1-илкарбонил)пирролидин -4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин -4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-аминопирролидин-1-илкарбонил-1-метилпирролидин -4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил) -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3- формимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(4-ацетимидоиламинопиперидин-1- илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(1-формимидоилипирролидин-3-илкарбамоил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту; 2-[2-(3-диметиламино-1,2,5,6-тетрагидропиразин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту, их фармацевтически приемлемые соли. 30. Способ по пп. 1 29, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы II

где R^2 4 карбоксизащитная группа;
R^2 8 алкансульфонилоксигруппа, арилсульфонилоксигруппа, диалкилфосфорилоксигруппа, диарилфосфорилоксигруппа или группа формулы
-S(_→ 0)R²⁷,
где R^2 7 алкильная группа, галогеналкильная группа, ацетамидоалкильная группа, ацетамидоалкенильная группа или ароматическая гетероциклическая группа,
с соединением формулы III

где R^2 6 любая из групп или атомов, представленных R¹, или любая группа или атом, где любая активная группа является защищенной;
A¹ любая из групп или атомов, представленных A, или любая такая группа или атом, где активная группа является защищенной,
и, если необходимо, удаляют любую защитную группу.

Приоритет по признакам:
04.06.91 при R¹ H, незамещенный С₁ С₆-алкил;

n 2, 3;
R² Н, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -C(=NH)R⁶, где R⁶ Н, незамещенный С₁ - С₆-алкил; R³ и R⁴ одинаковые или разные Н, С₁ - С₆-алкил, гидроксильная группа, карбоксильная группа, группа -CONR^aR^b, где R^a и R^b Н;
27.12.91 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,

n 2, 3, R² H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил, группа -C(= NH)R⁶, где R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R³ и R⁴ одинаковые или разные Н, С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b Н;
18.02.92 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,

n 2, 3, R² H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил, группа -C(= NH)R⁶, где R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R³ и R⁴ одинаковые или разные, Н, С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b Н;
10.04.92 при R¹ H, замещенный или незамещенный С₁ - С₆-алкил,






R² H, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -C(=NH)R⁶, где
R⁶ H, незамещенный С₁ С₆-алкил,
R³, R⁴ одинаковые или разные, Н, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, гидроксил, карбоксил, группа -CO- NR^aR^b, где R^a и R^b H, n 1, 2, 3, R⁷ H, замещенный или незамещенный С₁ С₆-алкил, карбоксил, группа -C(O)NR^aR^b, где R^a и R^b H, m 1, 2, d 0, 1, R⁸ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, R⁹ H, незамещенный С₁ С₆-алкил, группа -С(= NH)R^1 0, где R^1 0 Н, незамещенный С₁ С₆-алкил, R^1 1 H, С₁ С₆-алкил, R^1 2 H, группа -С(=NH)R^1 3, где R^1 3 H, незамещенный С₁ С₆-алкил, l 1, 2, R^1 4, R^1 5, R^1 6 H, i 2, R^1 7 и R^1 8 - одинаковые или разные, незамещенный С₁ С₆-алкил, p 1, Z имидазолил, триазолил, тетразолил, g 1, 2.