СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОАКТИВНОГО АСПИРИНА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/60 

Изобретение относится к химико-фармацевтической области, преимущественно к технологии получения лекарственных форм, и может быть использовано в производстве лекарственных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты.

В настоящее время при изготовлении широкого круга лекарственных препаратов используют ацетилсалициловую кислоту. Существующая технология получения ацетилсалициловой кислоты обеспечивает низкие значения дисперсности получаемого порошка, что обуславливает низкую скорость растворения и, как следствие, низкую терапевтическую активность аспирина.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому способу является широко используемый в массовом производстве и выбранный в качестве прототипа способ получения ацетилсалициловой кислоты, описанный в книге Преображенского Н.А. Генкина Э.И. Химия органических лекарственных веществ, М.-Л. 1953 г. с. 110. Этот способ предусматривает нижеследующую последовательность технологических операций:
ацилирование салициловой кислоты уксусным ангидридом;
промывание продукта реакции;
очистку препарата перекристаллизацией.

Операцию ацилирования салициловой кислоты уксусным ангидридом проводят последовательно при нагревании в течение 1 ч при температуре 60^oC и при температуре 90 95^oC. Реакционную смесь охлаждают при помешивании, отделяют полученный продукт реакции.

Операцию промывания продукта реакции проводят ледяной водой, затем небольшим количеством толуола.

Операцию перекристаллизации препарата проводят из бензола или хлороформа.

Получаемый данным способом препарат аспирина имеет частицы игольчатой формы размером порядка 25 мкм (удельная поверхность составляет 0,17 м²/г) и низкую скорость растворения (фиг. 1а).

Целью изобретения является повышение скорости растворения ацетилсалициловой кислоты и увеличение ее терапевтической активности при сокращении степени частоты и неизменности состава.

Согласно изобретению, вышепоставленная цель достигается путем механической обработки продукта синтеза (грубодисперсного порошка) в энергонапряженном (2 кВт/кг) планетарно-центробежном активаторе в атмосфере с относительной влажностью 70 100% до достижения размера частиц 1,5 2 мкм (при значении удельной поверхности 2 2,5 м²/г).

Использование на дополнительной операции помола продукта химического синтеза энергонапряженного измельчителя-активатора (2 кВт/кг) обеспечивает за сравнительно короткое время (1 3 мин) получение порошка с высокими значениями удельной поверхности 2 2,5 м²/г и размерами частиц в диапазоне 1,5 2 мкм. Важно подчеркнуть, что проведение такой обработки в атмосфере с относительной влажностью 70 100% дает возможность получения высокодисперсного порошка с модифицированной OH-группами поверхностью, что подтверждается появлением дополнительного эффекта на термограммах образцов при T 110^oC, сопровождающегося потерями массы в количестве 0,5%
Порошковый материал, полученный заявляемым способом, имеет повышенную скорость растворения по сравнению с изготовленным по способу-прототипу и зарубежными аналогами (фиг. 1).

В качестве энергонапряженного измельчителя-активатора использовали планетарно-центробежную мельницу (ПЦМ), возможно также использование вибрационно-эксцентриковой мельницы (ВЭМ). Грубодисперсный продукт помещали в рабочие емкости активатора, заполненные мелющими телами, и обрабатывались в сухом виде в течение 1 3 мин до достижения порошком удельной поверхности 2 - 2,5 м²/г. (время обработки зависит от энергонапряженности активатора).

Заявляемый способ соответствует критерию "новизна", так как отличается от способа-прототипа проведением дополнительной операции помола продукта синтеза, обеспечивает получение высокодисперсного порошка и, как следствие, повышение его активности при растворении и усиление терапевтического воздействия.

В отличие от способов-аналогов получения (аспирин производства США и ФРГ), активных по отношению к растворению порошков, в заявляемом способе используют механическую обработку значительно большей удельной мощности воздействия на обрабатываемый материал, осуществляемую в атмосфере с относительной влажностью. 70 100% что обеспечивает новое качество - получение высокодисперсного порошка с модифицированной поверхностью и существенное увеличение скорости его растворения.

На фиг. 1 представлена кинетика растворения ацетилсалициловой кислоты, где
1 отечественный аспирин (ацетилсалициловая кислота) полученный по способу-прототипу (удельная поверхность составляет 0,17 ± 0,06 м²/г),
2 аспирин производства США (состав по данным рентгенофазового анализа 75 мас. ацетилсалициловой кислоты, 15 мас. глюкозы; удельная поверхность составляет 0,36 ± 0,05 м²/г),
3 аспирин производства ФРГ (ацетилсалициловая кислота; удельная поверхность составляет 0,37 ± 0,06 м²/г),
4 механоактивированный аспирин (ацетилсалициловая кислота), полученный по заявляемому способу (удельная поверхность составляет 2,34 ± 0,06 м²/г).

На фиг. 2 представлены термограммы порошков аспирина, где
1 отечественный аспирин (ацетилсалициловая кислота), полученный по способу-прототипу,
2 механоактивированный аспирин (ацетилсалициловая кислота), полученный заявляемым способом.

Изобретение относится к химико-фармацевтической области, а именно к технологии получения лекарственных форм. Сущность изобретения состоит в том, что в стандартную технологию вводят дополнительную операцию механической обработки в мельницах-активаторах с энергонапряженностью 1 - 5 кВт/кг в атмосфере с относительной влажностью 70 - 100% до достижения удельной поверхности 2,0 - 2,5 м²/г. Преимущество изобретения - повышение скорости растворения ацетилсалициловой кислоты и увеличение ее терапевтической активности при сохранении степени чистоты и неизменности состава. 2 ил.

Способ получения высокоактивного аспирина, отличающийся тем, что, с целью придания препарату повышенной активности по отношению к растворению и терапевтическому воздействию без изменения фазового и примесного состава, вводят дополнительную операцию механической обработки в мельницах-активаторах с энергонапряженностью 1 5 кВт/кг в атмосфере с относительной влажностью 70 100% до достижения удельной поверхности (2 2,5) м²/г.