СОСТАВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И ПРОТИВОЗУДНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/06 A61K31/57 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства мазей, применяемых в дерматологии для лечения острых аллергических дерматитов, обостренных экзем и т.п.

В терапии многих кожных заболеваний широко применяются мази, содержащие кортикостероидные препараты. К ним относятся, в частности, преднизолоновая мазь, локакортен и др. [1].

Известна также гидрокортизоновая мазь 1%, выпускаемая на отечественных фармацевтических предприятиях и широко распространенная для лечения атонических дерматозов, контактных дерматитов, псориаза и других кожных заболеваний [2].

Известная мазь в качестве лечебного вещества содержит гидрокортизон ацетат в количестве 1 г и основу, включающую 45 г вазелина, 10 г ланолина безводного, 5 г пентола, 3 г кислоты стеариновой. Кроме того, в состав мази входят консерванты нипагин и нипазол в количестве 0,08 г и 0,02 г, соответственно и вода дистиллированная в количестве 35,9 г.

Несмотря на высокий терапевтический эффект, мазь имеет недостатки, к которым можно отнести многокомпонентный ее состав, включающий наряду с лечебным веществом входящие в основу эмульгаторы, консерванты и воду. Кроме того, клиницистов не всегда удовлетворяет скорость высвобождения лекарственного вещества из основы и проникновения его через блестящий и зернистый слой кожи. Очень часто требуется обеспечить длительное пребывание лечебного вещества в роговом слое кожи и медленный его переход в нижние слои эпидермиса для получения высокого терапевтического эффекта.

Наиболее близким по достигаемому лечебному эффекту из-за наличия в составе мази в качестве действующего вещества флуоцинолона ацетонида является состав, выбранный в качестве прототипа [5].

Наряду с флуоцинолоном ацетонидом мазь также содержит гликоль, в качестве растворителя, наполнитель, содержащий вазелин, и другие добавки.

Однако известный состав является многокомпонентным по своему содержанию, что усложняет процесс его изготовления.

Поэтому задачей изобретения является упрощение состава и способа получения мази, а также расширение ассортимента лечебных препаратов для дерматологии противовоспалительного и противозудного действия.

Поставленная задача решается составом мази противовоспалительного и противозудного действия, содержащим флуоцинолона ацетонид в качестве действующего вещества, гликоль в качестве растворителя и основу, включающую вазелин, в котором в соответствии с предлагаемым изобретением, в качестве гликоля оно содержит 1,2-пропиленгликоль, а основа дополнительно включает ланолин безводный и церезин при следующем соотношении компонентов, мас.%: флуоцинолон ацетонид 0,02-0,03; 1,2-пропиленгликоль 4,97-4,98; ланолин 4-6; церезин 9-11; вазелин остальное.

Поставленная задача решается также способом получения флуоцинолона ацетонида в гликоле с последующим введением раствора в основу, в котором в соответствии с изобретением в качестве гликоля используют 1,2- пропиленгликоль, флуоцинолона ацетонид предварительно растворяют в его части при 50-55^oС и перемешивании, добавляют оставшееся количество 1,2-пропиленгликоля, а полученный раствор вводят постепенно при 55-60^oС при перемешивании со скоростью 120-150 об/мин в основу, полученную сплавлением вазелина, ланолина безводного и церезина и фильтрацией при нагревании воронки до 60-70^oС, полученную смесь термостатируют при 65^oС при перемешивании в течение 0,5 ч с последующим охлаждением при постепенном уменьшении скорости перемешивания до 50-60 об/мин.

Сочетание новых и известных компонентов создает синергически воздействующий комплекс, обеспечивающий полноценное восстановление и стабилизацию физиологической функции кожи, благоприятно влияющей на самочувствие человека.

Количественное соотношение ингредиентов, входящих в состав мази, связано с содержанием лечебного вещества и подбиралось экспериментально. Концентрация же флуоцинолона ацетонида в пределах 0,02-0,03% обеспечивает устойчивый высокий терапевтический эффект. При содержании флуоцинолона ацетонида меньше 0,02% лечебный эффект проявляется слабо, а содержание его выше 0,03% поддерживать экономически нецелесообразно, так как это не оказывает влияния на эффективность терапевтического воздействия.

Содержание вазелина, ланолина и церезина, обеспечивающее удовлетворительные физико-механические показатели основы, такие как, например, вязкость, плотность, намазывающая способность, эластичность, составляют, соответственно, 78-82, 6-4 и 11-19%, что соответствует пропорции 13:1:1,8:20: 1:2,5.

При нарушении этих соотношений в составе компонентов основы ухудшается ее физико-механические характеристики.

Технологические параметры способа получения мази также предопределяются химической природой компонентов основы и их количественным соотношением. Поскольку лечебное вещество - флуоцинолона ацетонид - входит в состав мази в очень малом количестве, суспензирование его в основе может привести к неоднократности состава мази. Поэтому необходимо соблюсти условия введения лечебного вещества в основу, предварительно растворив его в пропиленгликоле. По данным Ostrenga пропиленгликоль обладает высокой растворяющей способностью в отношении флуоцинолона ацетонида [4]. При этом для получения мази с наиболее тонко диспергированным в своем составе лекарственным веществом навеску флуоцинолона ацетонида растворяют в небольшом количестве пропиленгликоля при 50-55^oС и при перемешивании, а затем вводят в оставшееся количество пропиленгликоля, продолжая перемешивать раствор. Полноту растворения фиксируют визуально. При температуре ниже 50^oС растворимость флуоцинолона ацетонида уменьшается, что приводит к удлинению технологического цикла. Температуру выше 55^oС поддерживать экономически нецелесообразно.

Проведение фильтрации расплавленной основы через подогреваемую до 60-70^oС воронку снижает материальные потери на стадии фильтрования, причем нагревание до температуры ниже 60 С недостаточно для достижения ощутимой экономии материалов, а нагревать выше 70^oС экономически нецелесообразно. Температура фильтрата ниже 55^oС и скорость перемешивания ниже 120 об/мин при введении в основу раствора флуоцинолона ацетонида не обеспечивает полноты и равномерности его диспергирования в массе основы. Поддерживать температуру выше 60^oС и скорость перемешивания больше 150 об/мин экономически нецелесообразно. Термостатирование смеси при 65^oС в течение 0,5 ч, а также режим охлаждения при снижении скорости перемешивания до 50-60 об/мин наиболее полно обеспечивает гомогенность структуры мази и гарантирует ее сохранность при длительном хранении. Выход готового продукта при соблюдении всех условий осуществления способа получения мази составляет 97-98%.

Анализ информации по патентной и научно-технической литературе показал, что отсутствуют сведения о вышеприведенном составе мази противовоспалительного и противозудного действия и способе ее получения, поэтому предлагаемое техническое решение соответствует критериям патентноспособности "новизне" и "изобретательский уровень".

Пример 1. Соотношение компонентов в составе предлагаемой композиции, мас.%: флуоцинолон ацетонид 0,02; 1,2-пропиленгликоль 4,98; ланолин 6; церезин 11; вазелин остальное.

Пример 2. Соотношение компонентов в составе предлагаемой композиции, мас.%: флуоцинолон ацетонид 0,03; 1,2-пропиленгликоль 4,97; ланолин 4; церезин 9; вазелин остальное.

Острую токсичность мази изучали на крысах обоего пола весом 130-250 г. Результаты изучения показали, что 0,025% мазь при однократном применении в дозах 13-19 г/кг, превышающих суточную дозу для человека в 16-23 раза, хорошо переносится животными и не вызывает видимых изменений в их поведении, частоте дыхания и состояния кожных покровов.

Хроническую токсичность изучали на 30 морских свинках обоего пола. Показателями хронической токсичности явились: вес и общее состояние животных, клинический анализ периферической крови, удельный вес и белок мочи, весовые коэффициенты и патоморфология внутренних органов. В результате исследований было установлено, что предлагаемая мазь, длительно наносимая на кожу морских свинок, не влияет на общее состояние и вес тела животных, состав красной и белой крови, не изменяет удельный вес мочи и содержимое в ней белка, не повреждает морфологическую структуру печени, почек и селезенки.

Таким образом, предлагаемая мазь обладает необходимой кортикостероидной активностью и не вызывает нарушений функции обследования органов и систем. Кроме того, особенностью ее, имеющей существенное значение при длительном применении препарата, является также то, что этот кортикостероид плохо всасывается через кожу, задерживаясь в основном в ее роговом слое и попадает в кровь в ограниченных количествах. Пребывание лекарственного ингредиента в разных слоях кожи длится до 7 сут, поэтому мазь проявляет пролонгированное действие.

Таким образом, эффективность средства обеспечивается за счет введения новых компонентов в заданном массовом соотношении с известными. Сочетание новых компонентов с известными дали качественно новый состав с отличительным эффектом.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Машковский М.Д. Лекарственные вещества. - М.: Медицина, 1985.

2. ФС 42-1961-83. Мазь гидрокортизоновая.

3. Муравьев И. А. Технология лекарственных форм., 1988, М., с.200-229, 356-362.

4. Ostrenga Z. Steinmetz, Z.Fharm. Sci, 49-71,60 N 8, 1975.

5. DE, патент N 2605242, кл. А 61 К 31/57, 1976.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Мазь противовоспалительного и противозудного действия содержит флуоцинолона ацетонид в количестве 0,02 - 0,03%, 1,2 - пропеленгликоль в количестве 4,8 - 4,7% и основу, включающую вазелин, ланолин безводный и церезин. Мазь получают путем растворения флуоцинолона ацетонида в пропиленгликоле с последующим введением полученного раствора в профильтрованную, нагретую основу, полученную сплавлением компонентов, перемешиванием, термостатированием смеси и охлаждением при уменьшении скорости перемешивания. Предлагаемая мазь обладает необходимой кортикостероидной активностью и может длительно применяться, не нарушая функций печени, почек, селезенки. 2 с.п.ф-лы.

1. Мазь противовоспалительного и противозудного действия, содержащая флуоцинолона ацетонид в качестве действующего вещества и основу, включающую вазелин, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно 1,2-пропиленгликоль, а основа дополнительно включает ланолин безводный и церезин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Флуоцинолона ацетонид - 0,02 - 0,03
1,2-Пропиленгликоль - 4,97 - 4,98
Ланолин - 4 - 6
Церезин - 9 - 11
Вазелин - Остальное
2. Способ получения мази противовоспалительного и противозудного действия путем введения флуоцинолона ацетонида в основу, отличающийся тем, что флуоцинолона ацетонид предварительно растворяют в части 1,2-пропиленгликоля при температуре 50 - 55^oС и перемешивании, добавляют оставшееся количество 1,2-пропиленгликоля, а полученный раствор вводят постепенно при 55 - 60^oС при перемешивании со скоростью 120 - 150 об/мин в основу, полученную сплавлением вазелина, ланолина безводного и церезина и фильтрацией при нагревании воронки до 60 - 70^oС, полученную смесь термостатируют при температуре 65^oС при перемешивании в течение 0,5 ч с последующим охлаждением при постоянном уменьшении скорости перемешивания до 50 - 60 об/мин.