СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2000 года по МПК C07C227/22 C07C229/06 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Аминалон".

Известен четырехстадийный способ получения γ-аминомасляной кислоты из этилового эфира β-хлорпропионовой кислоты и цианистого калия, включающий получение этилового эфира β-цианпропионовой кислоты, гидрирование нитрильной группы до аминогруппы при высоком давлении 100 - 110 атм на Ni-скелетном катализаторе, превращение эфира в калиевую соль γ-аминомасляной кислоты и перевод последней в свободную γ-аминомасляную кислоту действием уксусной кислоты. После упаривания растворителя γ-аминомасляная кислота выделяется в виде осадка, ацетат калия остается растворенным в абсолютном спирте. Очистку γ-аминомасляной кислоты проводят перекристаллизацией из водно-этанольного раствора. Очищенная γ-аминомасляная кислота имеет температуру плавления 202^oC.

Выход γ-аминомасляной кислоты на взятый этиловый эфир β-хлорпропионовой кислоты составляет 67% (, Chem. Listy 1953, v. 47, N 8, p. 1241-1243).

Недостатками этого способа являются многостадийность, использование ядовитых веществ, низкий выход конечного продукта. Следствием указанных недостатков является непригодность данного способа для промышленного использования.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является известный двухстадийный способ получения γ-аминомасляной кислоты из α-пирролидона (, HOUBENWEYL, Methoden der Organischen Chemie, 4 th., Bd. XI/2, S. 507, 1958).

Согласно этому способу, к 1 части α-пирролидона добавляют 2,5 части гидроокиси бария и 10 частей воды. Кипятят при перемешивании 2 часа. При этом α-пирролидон превращается в бариевую соль γ-аминомасляной кислоты. Избыток гидроокиси бария переводят в карбонат бария, пропуская через реакционную массу углекислый газ. Отделяют карбонат бария фильтрацией и фильтрат обрабатывают рассчитанным количеством серной кислоты для превращения бариевой соли в свободную γ-аминомасляную кислоту. Образующийся при этом сульфат бария отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают на паровой бане до появления кристаллов, приливают к остатку пятикратный избыток (по объему) абсолютного этанола. Целевой продукт очищают перекристаллизацией из водно-этанольного раствора при температуре 10 - 15^oC. Полученный продукт имеет температуру плавления 202^oC. Выход γ-аминомасляной кислоты составляет 70%.

Способ позволяет упростить процесс, повысить выход целевого продукта с 67% до 70%, не устраняя, однако, другие существенные недостатки.

Существенными недостатками этого способа являются: 1) невысокий выход целевого продукта; 2) большое количество токсичных отходов (4,71 кг токсичных солей бария на 1 кг продукта) и связанные с этим большие затраты по их обезвреживанию.

В рамках данной заявки решается задача улучшения экологических характеристик процесса за счет повышения выхода целевого продукта, исключения токсичных отходов и уменьшения общего количества отходов, что позволяет на этой основе разработать технологию промышленного производства γ-аминомасляной кислоты.

Поставленная задача решается тем, что из α-пирролидона получают калиевую соль γ-аминомасляной кислоты, из которой свободную γ-аминомасляную кислоту выделяют действием уксусной кислоты, а кристаллизацию и перекристаллизацию проводят из бутанола, причем для кристаллизации γ-аминомасляной кислоты в качестве растворителя используется фильтрат, полученный при перекристаллизации γ-аминомасляной кислоты с предыдущей операции.

Указанные приемы позволяют повысить выход γ-аминомасляной кислоты до 88,4%, упростить технологию за счет уменьшения числа стадий, исключить токсичные отходы и снизить общее количество отходов примерно в 4 раза по сравнению с прототипом (1,20 кг ацетата калия на 1 кг продукта), получить продукт фармакопейной чистоты.

Синтез γ-аминомасляной кислоты можно представить следующими уравнениями:

KOOC-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ + AcOH ---> HOOC-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ + AcOK
Пример 1.

В стеклянный реактор емкостью 250 мл, снабженный мешалкой, рубашкой для обогрева и охлаждения, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка, загружают 17,19 г (0,20 моль) α-пирролидона, 14,52 г (0,22 моль) едкого кали и 8 мл (0,44 моль) воды. При перемешивании смесь нагревают до 100 - 105^oC и выдерживают при этой температуре 3 часа. Охлаждают до 60 - 65^oC, приливают 150 мл бутанола и под вакуумом при температуре 60 - 65^oC отгоняют воду с бутанолом. Сконденсировавшийся бутанол после отделения воды непрерывно возвращают в реактор. Приливают 13,84 мл (0,24 моль) уксусной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 40^oC и при перемешивании выдерживают 1,5 - 2 часа для кристаллизации γ-аминомасляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают два раза бутанолом по 18 мл, отжимают. Очищают продукт перекристаллизацией. Для этого полученный осадок растворяют в 18 мл воды при температуре 55 - 60^oC и фильтруют. Полученный водный раствор γ-аминомасляной кислоты дозируют в сосуд с насадкой Дина-Старка. Предварительно в сосуд приливают 92 мл бутанола, нагревают до 55 - 60^oC и создают вакуум, чтобы поступающая с раствором γ-аминомасляной кислоты вода отгонялась с бутанолом. Конденсирующийся бутанол после отделения воды в насадке Дина-Старка непрерывно возвращают в реактор. Скорость дозирования водного раствора γ-аминомасляной кислоты поддерживают равной скорости отгонки воды. Смесь охлаждают до 20 - 25^oC, выдерживают при перемешивании 1,5 - 2 часа и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают 3 раза бутанолом по 20 мл и сушат при 60 - 65^oC до постоянного веса. Получают 16,96 г γ-аминомасляной кислоты. Выход составляет 82,27%; температура плавления 202^oC. Литературные данные: t_пл. = 202^oC ( Chem. Listy, 1953, v. 47, p. 1241 - 1243, ФС 42-1903-89).

Пример 2.

В реактор (по примеру 1) загружают исходные реагенты. Смесь нагревают и выдерживают, как описано в примере 1. Охлаждают до 60 - 65^oC и приливают 150 мл фильтрата, полученного на стадии перекристаллизации предыдущего опыта по получению γ-аминомасляной кислоты.

Сравнительные данные предлагаемого способа и прототипа представлены в таблице.

Способ относится к органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Аминалон". Способ заключается в получении калиевой соли γ-аминомасляной кислоты из α-пирролидона, выделении свободной γ-аминомасляной кислоты действием уксусной кислоты и проведении кристаллизации и перекристаллизации из бутанола. Выход целевого продукта составляет 88,4%. Технический результат - повышение выхода целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения γ-аминомасляной кислоты из α-пирролидона с получением соли γ-аминомасляной кислоты, которую обрабатывают более сильной кислотой, чем γ-аминомасляная кислота, кристаллизуют и перекристаллизовывают полученную γ-аминомасляную кислоту из водно-спиртового раствора, отличающийся тем, что α-пирролидон обрабатывают едким кали, действуют уксусной кислотой, а кристаллизацию ведут из водного раствора бутилового спирта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию γ-аминомасляной кислоты ведут из водно-бутанольного раствора, полученного при перекристаллизации.