СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА α - БРОМИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1997 года по МПК C07C67/08 C07C67/14 C07C69/63 

Изобретение относится к области органического и нефтехимического синтеза, а именно к получению этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты (ЭЭБИВК), используемой при изготовлении лекарственных препаратов, таких как корвалол, валокардин.

Известен способ получения ЭЭБИВК [1] из изовалериановой кислоты (ИВК) путем ее сложного галогенирования сначала обработкой избытком PCl₃, затем бромированием получаемого хлорангидрида бромом и, наконец, взаимодействием хлорангидрида a-бромизовалериановой кислоты с этиловым спиртом. Отходами такого процесса являются фосфорная кислота, фосфористый ангидрид и образующаяся в ходе хлорирования устойчивая эмульсия фосфорной кислоты в хлорангидриде. Процесс хлорирования сопровождается большим количеством побочных реакций. Качество конечного продукта сильно зависит от чистоты исходной ИВК. ИВК для этого процесса получают реакцией окисления изовалерианового альдегида, синтезируемого окислительным дегидрированием кислородсодержащим газом изоамилового спирта при 450-500^oC в присутствии серебросодержащего катализатора [2] Полученный таким образом альдегид и, соответственно, кислота являются оптически активными продуктами, что отрицательно сказывается на свойствах лекарственных препаратов, приготовляемых на основе ЭЭБИВК.

Известен способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты путем гидрокарбоксилирования изобутена ментиловым спиртом в присутствии синтез-газа [3] Реакцию проводят в присутствии катализатора PdCl₂(PPh₃)₂, содержащего свободный трифенилфосфин при соотношении P/Pd 10, температуре 130^oC и с добавками конц. HCl.

Такой способ удобен, т.к. позволяет получить конечный продукт сложный эфир изовалериановой кислоты в одну стадию, однако он не пригоден для получения бромзамещенного изовалерианового ангидрида. Кроме того, требуется трудоемкая очистка полученного продукта от катализатора и трифенилфосфина.

Известен способ получения этилового эфира a-бромизовалериановой кислоты, путем двухстадийного бромирования изовалериановой кислоты, причем, на первой стадии реакцию осуществляют в присутствии брома и PCl₃ при 70-80^oC в течение 10 20 ч и на второй стадии в присутствии дополнительного количества брома при 100- 105^oC в течение 1,5 2 ч. Полученную a-бромизовалериановую кислоту переводят в хлорангидрид, который подвергают этерификации этиловым спиртом [4] прототип. Недостаток-наличие оптически активных примесей в конечном продукте.

Задача изобретения разработка способа получения оптически не активного ЭЭБИВК из доступного сырья.

Это достигается способом получения ЭЭБИВК, который включает: синтез изовалерианового альдегида из изобутена путем его гидроформилирования, последующее прямое бромирование альдегида с образованием бромангидрида a-бромзамещенной изовалериановой кислоты и этерификацию этого продукта этиловым спиртом.

Способ осуществляют следующим образом:
Гидроформилирование изобутена проводят в автоклаве с мешалкой при 90-130^oC в среде органического растворителя синтез-газом состава H₂/CO 1-2,2 при постоянном давлении 30- 90 бар и концентрации изобутена 25-30% под действием карбонилродиевого катализатора модифицированного фосфорсодержащим лигандом (предпочтительно три(н-нонилфенил)фосфитом) при молярном соотношении P/Rh 3 25, в присутствии стабилизирующей добавки, выбранной из группы затрудненных фенолов, например ионола. В качестве органического растворителя целесообразно использовать соединения, не обладающие сильными донорными свойствами и имеющими температуру кипения ≥100^oC, например о-ксилол, смесь изомеров ксилола, диоксан или продукты синтеза.

При осуществлении процесса с циркуляцией изобутен непрерывно вводят в реактор с циркулирующим газом, который насыщается олефином путем барботирования через него при заданной температуре. Процесс осуществляют с рециркуляцией синтез-газа при объемном соотношении циркулирующего синтез-газа и дополнительно вводимого, равном 10-35 (в зависимости от температуры реакции при содержании инертных газов в синтез-газе 2-30% и с выводом продуктов реакции с циркулирующим газом).

Полученный на этой стадии продукт содержит в своем составе изовалериановый альдегид (выход 95- 97%), непрореагировавший изобутен, небольшие количества изобутана, образующегося в результате гидрирования изобутена, 2,2-диметилпропаналя, продуктов конденсации альдегида и растворитель. После ректификации получают ИВА с чистотой 99,8 99,9%
Полученный изовалериановый альдегид бромируют следующим образом.

К раствору альдегида в органическом растворителе (гексан, гептан, хлороформ, четыреххлористый углерод) в темноте при перемешивании добавляют постепенно бром в количестве 0,8-1 моль на 1 моль альдегида. Скорость прибавления брома определяется температурным интервалом реакции, который находится в пределах 20-35^oC. На этой стадии образуется a-бромзамещенный альдегид. После обесцвечивания реакционной смеси включают освещение (лампу накаливания), повышают температуру до 40-60^oC и вводят еще 0,6-1,0 моль брома на моль альдегида. После обесцвечивания повышают температуру до 70^oC, вводят этанол в количестве 1-1,5 моль на моль альдегида и проводят реакцию этерификации.

По окончании выделения HBr реакционную смесь выдерживают при 70-75^oC в течение 5-10 мин при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры или ниже (до 10^oC), вводят примерно равное по объему количество воды, отделяют органический слой, сушат его и фракционируют.

Предлагаемый способ удовлетворяет критерию новизна, т.к. такой процесс получения этилового эфира a-бромизовалериановой кислоты неизвестен.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что изобутилен гидроформилируют синтез-газом (CO H₂ 1 1 1 2) под действием карбонилродиевого катализатора, модифицированного тринонилфенилфосфитом при молярном соотношении P/Rh 3-25, в присутствии стабилизирующей добавки, выбранной из группы затрудненных фенолов, при постоянном давлении 30-90 бар и температуре 90-130^oC. Полученный альдегид подвергают затем бромированию сначала в темноте при 20-35^oC, затем на свету при 40-60^oC, после чего добавляют этанол, проводят реакцию этерификации и выделяют этиловый эфир a-бромзамещенной кислоты.

В литературе известен способ получения изовалерианового альдегида путем гидроформилирования изобутена в присутствии комплексных катализаторов на основе карбонила родия в присутствии органических фосфитов [4] Однако в этом процессе идут побочные реакции, в частности, накапливаются нежелательные продукты конденсации альдегидов. В изобретении добавка ионола к каталитической системе при молярном соотношении ионол/Rh 0,1-0,2 способствует снижению выхода продуктов конденсации альдегидов при длительной работе с рециклом катализатора.

В предлагаемом способе процесс гидроформилирования осуществляют при соотношении лиганд/Rh от 3 до 25 (предпочтительно 7-12). При более низком содержании P/Rh наблюдается уменьшение скорости реакции при рецикле за счет дезактивации катализатора, а при более высоком наблюдается заметное уменьшение скорости реакции в результате образования каталитических комплексов с высокой степенью замещения карбонильных групп лигандом (менее активные каталитические комплексы). Процесс осуществляют при оптимальной концентрации катализатора в реакционной смеси 5•10^-3 10•10^-3 мас. (в расчете на родий). При увеличении концентрации катализатора нарушается пропорциональность зависимости скорости реакции от концентрации родия, что делает нецелесообразной работу при высокой концентрации родия. Варьирование состава газа в сторону увеличения соотношения H₂/CO до 2,2 позволяет увеличить температуру стабильного протекания реакции вплоть до 130^oC. При увеличении указанного соотношения >2,2 наблюдается в значительной степени гидрирование изобутена, а при соотношении <1 существенно уменьшается скорость реакции.

Изовалериановый альдегид, полученный на 1-й стадии предлагаемого способа, является оптически не активным, в то время как альдегид, используемый для приготовления ИВК в известном способе [1] имеет угол оптического вращения 12^o.

I. Получение изовалерианового альдегида
Пример 1. В реактор-автоклав емкостью 0,25 л загружают 60 мл o-ксилола, 6,9 мг ацетилацетонатного комплекса родия acac₂Rh(CO)₂, 165,6 мг три(H-нонилфенил)фосфита (молярное соотношение P/Rh 9/1), 6,2 мг 2,6-дитрет. бутилфенола (ионола) (молярное соотношение ионол/родий=1). Автоклав продувают синтез-газом состава CO H₂ 1 1, давление синтез-газа доводят до 60 бар, реакционную смесь нагревают до 115^oC, вводят 14,8 г изобутена и проводят гидроформилирование при постоянном давлении и температуре 2 ч. По мере поглощения синтез-газа в количестве, не превышающем 2% от рабочего давления, в автоклав подают порции свежего газа до восстановления рабочего давления. О скорости превращения изобутена судят по падению давления в калибровочной емкости, о степени превращения изобутена по количеству поглощенного газа. Через 2 ч автоклав охлаждают, сбрасывают давление и выгружают катализат. Получают 22,8 г альдегида, при этом доля изовалерианового альдегида составляет 98,9% конверсия изобутена 95% степень гидрирования изобутена 0,2% После ректификации выделяют изовалериановый альдегид с чистотой 99,9%
Примеры 2-5. Гидроформилирование изобутена проводят по примеру 1, но при этом варьируют давление и температуру. Полученные результаты приведены в табл. 1.

Примеры 6-8. Гидроформилирование проводят по примеру 1, но при этом изменяют соотношение H₂/Co Полученные результаты приведены в табл.2.

Пример 9. Гидроформилирование изобутена проводят в непрерывном режиме с рециркуляцией синтез-газа. В автоклав загружают 60 мл о-ксилола, 6,9 мг ацетилацетоната родия, 165,6 мг три(н-нонилфенил)фосфита, 6,2 мг ионола; автоклав продувают инертным газом, после чего подают очищенный от примесей кислорода и влаги синтез-газ (CO/H₂=1,1), содержащий 4% азота, до давления 68 бар и 14,8 г изобутена. После этого включают циркуляционный насос, обеспечивающий циркуляцию синтез-газа со скоростью 260 л/ч, при этом синтез-газ пропускают через обогреваемый барботер, заполненный изобутеном, чем обеспечивают поступление в реактор смеси состава CO:H₂:изо-C₄H₈=1:1:1. После реактора циркулирующий газ проходит холодильник-конденсатор, в котором конденсируются жидкие продукты синтеза, растворитель и непревращенный изобутен. После включения циркуляции автоклав в указанном режиме нагревают до 110^oC и процесс осуществляют без отдува до завершения формирования катализатора и накопления азота до 25% В дальнейшем постоянное давление в реакторе поддерживают путем поступления синтез-газа, взамен израсходованного из калибровочной емкости, снабженной регулятором после себя. Затем включает отдув синтез-газа 1,8 л/ч и осуществляют стационарный процесс в течение 500 ч. Степень превращения изобутена составляет 95% Доля ИВА в альдегидной фракции 70% изо/н 98,5, количество продуктов конденсации альдегидов 2% В конце пробега наблюдается снижение производительности на 15% В ходе пробега в реакторе поддерживают постоянную концентрацию изобутена 5% Коэффициент циркуляции в опыте поддерживается равным 23. После ректификации выделяют ИВА с чистотой 99,9%
Пример 10 (сравнительный). Гидроформилирование изобутена проводят по примеру 9, однако без добавки ионола. После осуществления процесса в течение 500 ч степень превращения изобутена составляет 80% доля ИВА в альдегидной фракции 98% количество продуктов конденсации альдегидов 10% в конце пробега наблюдается снижение производительности на 20%
Примеры 11-15. Гидроформилирование изобутена проводят по примеру 9, варьируют молярное соотношение P/Rh, содержание ионола постоянное 6,2 мг. Полученные результаты приведены в табл.3.

11. Получение этилового эфира a-бромзамещенной изовалериановой кислоты.

Пример 16.

В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой с трубкой, доходящей до дна, помещают 12 мл (0,1 моль) 2-метилбутаналя (изовалерианового альдегида) 18, мл гексана и в темноте при перемешивании добавляют 5 или (0,1 моль) брома при 20^oC. Первые 3 капли брома обесцвечиваются в течение 1 мин, причем температура возрастает до 28^oC. Все количество брома (5 мл) прибавляют за 5 мин. Выделение HB_r очень незначительное основная масса бромистого водорода остается в реакционной массе. Тепловой эффект незначителен. После обесцвечивания температуру поднимают до 50^oC, включают лампу накаливания 40 вт и вводят 3 мл (60% теор.) брома в течение 4 мин. Последние капли брома обесцвечиваются медленно. Затем реакционную массу подогревают до 70^oC и вводят 8 мл этанола в течение 2-3 мин. По окончании выделения бромистого водорода смесь выдерживают при 70^oC еще несколько минут, затем охлаждают, вводят 40 мл холодной воды, содержащей 1 г сульфита натрия, перемешивают, переносят в делительную воронку, отделяют органический слой, сушат безводным сульфатом натрия и перегоняют под вакуумом. Получают 12,0 г (58% теор.) эфира с т.кип. 75-83^o/15 мм, n20D

Найдено, мас. C 40,55; H 6,42; Br 37,8;
Вычислено, мас. C 40,21; H 6,27; Br 38,22
Пример 17. В реактор загружают 24 мл (0,2 моль) изовалерианового альдегида и 30 мл гептана, при 30^oC в темноте при перемешивании прикапывают 9 мл брома (0,18 моль). После обесцвечивания температуру повышают до 42^oC и при освещении лампой накаливания вводят постепенно 7,7 мл брома (0,15 моль). Раствор перемешивают до обесцвечивания, реакционную массу нагревают до 70^oC и вводят 10 мл этанола. Далее все операции проводят как в примере 1 (воды добавляют 50 мл). Получают 22,5 г (54% теор.) этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с т.кип. 75-78^oC/15 мм, n20D

Изобретение позволяет получить оптически не активный этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты - субстанцию для приготовления кардиопрепаратов. Способ включает следующие стадии: 1) синтез изовалерианового альдегида гидроформилированием изобутилена; 2) прямое бромирование полученного альдегида до бромангидрида a-бромизовалериановой кислоты; 3) этерификацию бромангидрида этиловым спиртом. 3 табл.

Способ получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с использованием двухстадийного бромирования при нагревании кислородсодержащего соединения и этерификации галоидангидрида этиловым спиртом, отличающийся тем, что в качестве кислородсодержащего соединения используют изовалериановый альдегид, полученный гидроформилированием изобутена синтез-газом при мольном соотношении Н₂/CO 1 2,2 в присутствии ацетилацетонатного комплекса карбонилродия, модифицированного три(н-нонил)фосфатом, при мольном соотношении Р/Rh 3 25 и взятым в количестве 5 • 10^-3 10 • 10^-3 мас. в расчете на Rh, а также в присутствии стабилизирующей добавки, выбранной из группы пространственно-затрудненного фенола, такого как ионол, при мольном соотношении ионол/Rh 0,1 0,2, и процесс проводят при температуре 90 130^oC и давлении 30 90 бар, после чего полученный альдегид подвергают бромированию, при этом его первую стадию проводят в темноте при 20 35^oC и мольном соотношении бром/альдегид 0,8 1,0, а вторую стадию проводят на свету при 40 60^oС и мольном соотношении бром/альдегид 0,6 - 1,0 с образованием a-бромангидрида изовалериановой кислоты, который подвергают этерификации.