СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИРОЗИНА Российский патент 1998 года по МПК C07D211/22 C07D213/30 

В патенте США N 5292756 описываются антагонисты рецепторов фибриногена и способы получения антагонистов рецепторов фибриногена, которые получают в соответствии со способом изобретения. В частности, соединение формулы

получают по 11-стадийной методике, при которой для получения эфира предполагается образование потенциально опасного NaH/ДМФА, который требует хроматографической очистки.

В патенте США 3124586 (Zenitz) и в статье в журнале J. Heterocyclic Chem. 3,74 (1966) (Singerman et al.) описаны методики получения 4-(4-пипиридинил)бутанола.

В журналах Synthesis 43 (1974) (Beumel et al.), Chimia 109 (1970) (Screttas et al.), Chimia 1723 (1956) Osuch et al. описаны методики металлирования 4-пиколина.

В журнале Liebigs. Ann. Chem. 1407 (1986) (Barlos et al.) описано алкилирование производных тирозина по Мицуноби.

Изобретение представляет собой высокоэффективный способ синтеза соединений формулы

где заместитель R¹ представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который является атомом N или NR⁶, где R⁶ представляет H;
m принимает целые значения от двух до шести и заместитель R⁴ представляет собой C_1-10-алкил.

Изобретение представляет собой способ получения антагонистов рецепторов фибриногена формулы

где заместитель R¹ представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, представляющий собой атом N или NR₆, где R⁶ представляет H;
m принимает целые значения от двух до шести и
заместитель R⁴ представляет C_1-10-алкил, реакцией соединения общей формулы II
R¹ - CH₃ II,
где R¹ представляет собой вышеуказанные значения, с н-бутил-литием, а затем реакцией с соединением общей формулы III
Br (CH₂)_m-1OR III,
где R представляет собой тетрагидропиран, с получением соединения общей формулы IV:
R¹(CH₂)_mOR IY,
где R, R₁, m имеют вышеуказанные значения, которое выдерживают вначале в растворе хлористого водорода в этаноле, а затем нейтрализуют в смеси триэтиламин/тетрагидрофуран с получением соединения общей формулы V
R¹(CH₂)_mOH Y,
где R¹, m имеют вышеуказанные значения, которое смешивают с соединением общей формулы VI

где R⁴ имеет вышеуказанные значения, R-метил, в присутствии трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране с получением соединений общей формулы VII

где R¹, m, R⁴ имеют вышеуказанные значения, R-метил, которое обрабатывают гидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды с получением соединения общей формулы VIII

где R¹ представляет собой пиридил, R⁴ имеет вышеуказанные значения, и в случае необходимости полученное соединение селективно гидрируют с использованием Pd/C в уксусной кислоте с получением соединения общей формулы IX

В синтезах изобретения используются недорогие исходные материалы, а также реакция Мицуноби для образования простого эфира с высоким выходом и простая методика очистки. В работах предшествующего уровня для получения простого эфира используется потенциально опасная смесь NaH/ДМФА, при этом получают с невысоким выходом продукт, который требует хроматографической очистки.

Предпочтительно, изобретение представляет собой высокоэффективный синтез соединения формулы

В шестистадийном синтезе используется 4-пиколин в качестве латентной формы пиридина, что исключает необходимость использовать защиту. О-алкилирование производного тирозина в условиях реакции Мицуноби с последующим омылением метилового эфира, удаления побочных продуктов реакции Мицуноби при экстрагировании и перекристаллизации обеспечивают получение продукта сопряжения с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Селективное гидрирование пиридинового кольца достигается с использованием 10%-ного Pd/C в уксусной кислоте при 70^oC.

Схемы соединений (1-1)-(1-9) приведены в конце текста.

Получение метилового эфира N-н.-бутансульфонил (L)-тирозина (1-6)
Круглодонную четырехгорлую колбу на 50 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, входным отверстием для азота, ловушкой хлористого водорода, нагревательным элементом и термопарой, продувают азотом в течение ночи и загружают хлоридрат метилового эфира (L)-тирозина (1304 г, 5,628 моль), CH₃CN (16 л), пиридин (994,3 г, 12,57 моль) и н.-бутансульфонилхлорид (924,83 г, 5,906 моль). Смесь выдерживают при 65^oC в течение 20 ч. Растворитель упаривают в концентраторе периодического действия при внутреннем вакууме при 40^oC в течение 1-2 дней. Полученное черное масло промывают 10%-ным раствором KHSO₄ (8,5 л) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (4х8 л). Органический слой фильтруют через 2,9 кг MgSO₄ (верх) и 1,3 кг SiO₂ (низ) в стеклянной воронке. После упаривания фильтрата получают приблизительно 1021 г твердого продукта (чистота A = 90%). Твердый продукт растворяют в толуоле (5 л) при нагревании и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают толуолом (2 л) и после сушки выделяют 875,5 г (48%) соединения (1-6) в виде почти белого твердого вещества, т.пл. 70-71^oC,
[α]25D

Спектр ¹H ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 7,06 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,72 (д, J=7,7 Гц), 4,10 (AB-кв, J=9,6 и 5,1 Гц, 1H), 3,02 (AB-кв, J=13,7 и 5,1 Гц, 1H), 2,73 (AB-кв, J= 13,7 и 9,6 Гц, 1H), 2,61 (т. J=7,9 Гц, 2H), 1,41 (м, 2H), 1,33 (м,2H), 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Спектр ¹³C ЯМР (CD₃OD), м.д.: 174,1, 157,6, 131,6, 128,8, 116,3, 59,5, 54,1, 52,8, 39,0, 26,5, 22,5, 13,9.

Анализ для C₁₄H₂₁O₅NS:
Вычислено, %: C 53,32; H 6,71; N 4,44;
Найдено, %: C 53,37; H 6,86; N 4,42.

Получение 4-(4-Пиридинил)бутанола (1-5)
Четырехгорлую круглодонную колбу на 12 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой с противодавлением и термопарой, продувают азотом в течение ночи. Затем добавляют ТГФ (2,4 л) и 4-пиколин (322,5 г, 3,46 моль) и охлаждают до -40^oC. Затем медленно добавляют раствор н. -бутил-лития (2,69 л, 1,56 М раствор, 4,21 моль) в гексане, поддерживая температуру реакционной массы ≤ -30^oC. Добавление продолжают в течение приблизительно 1 ч, получают оранжевый раствор с небольшим количеством осадка. Температуру реакционной массы повышают до комнатной, выдерживают при этой температуре в течение 4 ч и затем охлаждают до -20^oC. Затем медленно с помощью капельной воронки добавляют раствор 2-(3-бромпропилокси)-тетрагидропиран (850,0 г, 3,81 моль) в сухом ТГФ (450 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси ≤ -5^oC, а затем выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют ледяную воду (3 л) и смесь экстрагируют этилацетатом (1х2, 1х1,5, 1х1 л). Объединенные органические слои промывают водой (4 л) и затем концентрируют. Получают приблизительно 874 г сырого продукта 1-3 в виде масла, который используют непосредственно на следующей стадии.

К раствору сырого продукта 1-3 (873 г) в этаноле (3,5 л) добавляют раствор HCl-газа (278 г, 7,61 моль) в этаноле (2,5 л). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в изопропаноле (700 мл) и этаноле (50 мл), а затем при перемешивании медленно добавляют изопропилацетат (1,2 л). Смесь выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре, охлаждают (ледяной водой) и фильтруют в атмосфере азота. Осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (3х50 мл) и сушат в вакууме в атмосфере азота. Получают приблизительно 280 г соединения 1-4.

К смеси соединения 1-4 (280 г) в сухом ТГФ (2 л) медленно добавляют триэтиламин (166 г, 1,64 моль) в ТГФ (400 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и осадок на фильтре (хлоргидрат триэтиламина) промывают ТГФ (2х500 мл). Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Получают 200 г соединения 1-5 с выходом 40% из расчета на 4-пиколин.

Соединение 1-4, т. пл. 153-154^oC. Масс-спектр (хим. ионизации) m/z 151 (M⁺-HCl).

Спектр ¹Н ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 1,63 (м, 2H), 1,89 (м,2H), 2,99 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,60 (т, J=6,2 Гц, 2H), 7,98 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,72 (д, J=6,5 Гц, 2H).

Спектр ¹³С ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 27,3, 32,9, 36,7, 62,2, 128,6, 142,1, 166,6.

Анализ для C₉H₁₄NOCl:
Вычислено, %: C 57,60; H 7,52; N 7,46; Cl 18,89;
Найдено, %: C 57,65; H 7,34; N 7,33; Cl 19,17.

Получение N-(н. -бутансульфонил)-0-(4-(4-пиридинил)бутил)-(L)-тирозина (1-8).

В сухую трехгорлую круглодонную колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, входным отверстием для азота и термопарой и содержащую раствор метилового эфира N-н. -бутансульфонил-(L)-тиразина (400,3 г, 1,268 моль) и трифенилфосфина (417,5 г, 1,595 моль) в ТГФ (600 мл), медленно в течение 3,5 ч добавляют раствор 4-(4-пиридинил)бутанола (207,0 г, 1,37 моль) и диизопропилазодикарбоксилата (319,9 г, 1,582 моль) в ТГФ (475 мл) из капельной воронки на 1 л. Температуру поддерживают в интервале 23-26^oC, охлаждая водяной баней. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, затем добавляют гексан (1,1 л) и метиленхлорид (60 мл). Полученную смесь наносят на песок (1 кг, верх)/силикагель 60 (3 кг) в делительной стеклянной воронке на 5 л, элюент гексан/ТГФ 1:1 (32 л) и собирают 2 л фракции. Фракции 1-8 объединяют, отфильтровывают осадок Ph₃PO. Осадок на фильтре промывают смесью гексан/ТГФ 1:1 (300 мл). Фильтрат концентрируют и получают 1051 г сырого метилового эфира 1-7 в виде масла.

К раствору соединения 1-7 (1051 г) в смеси ТГФ/MeOH/H₂O (3:1:1,5 л) при 25-29^oC медленно в течение 30 мин добавляют твердый LiOH•H₂O (108,5 г, 2,58 моль). Полученную смесь выдерживают в течение 1,5 ч и затем гасят путем добавления воды (D1 вода) (4 л) и концентрированной соляной кислоты (125 мл), получают pH конечной смеси 10,4. Смесь разбавляют водой (4 л) и экстрагируют изопропилацетатом (4х3 л). Объединенные органические слои экстрагируют 0,1 N раствором NaOH (3 л). Объединенные водные слои подкисляют до pH 4,5 с помощью концентрированной соляной кислоты (100 мл) и затем экстрагируют метиленхлоридом (3х4 л). Метиленхлоридные экстракты фильтруют через песок (1 кг, верх)/силикагель 60 (3 кг) в делительной стеклянной воронке на 5 л, а затем элюируют этилацетатом, смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота (12 л/0,6 л/60 мл) и далее смесью этилацетат/метанол/уксусная кислота (28,1 л/3,5 л/350 мл), собирают в 4- литровые фракции. Фракции, обогащенные продуктом 4-8, объединяют и упаривают досуха. Получают 466 г влажного твердого продукта. Твердый продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта (6 л) путем нагревания до 50^oC с последующим охлаждением до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Суспензию фильтруют, промывают изопропиловым спиртом (2х200 мл) и сушат на воздухе. Получают 305 г (выход 55%) соединения 1-8.

Оценка с помощью ВЭЖХ: продукт 1-8, 99,5% площадь. Время удерживания - 6,76 мин. Колонка - Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д.; 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90%. А через 10 мин, A = CH₃CN, B = 0,1% водная H₃PO₄. Т.пл. 137-138^oC, [α]25D

Спектр ¹Н ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 0,86 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,33 (гек, J = 7,3 Гц, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,06 (A от ABX-системы, J_AB = 13,9 Гц, J_AX = 6,3 Гц, 1 H), 3,16 (B от ABX-системы, J_BA = 13,9 Гц, J_BX = 5,0 Гц, 1 H), 3,90 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 4,32 (X от ABX-системы J_XA = 6,3 Гц, J_XB = 5,0 Гц, 1H), 6,72 (D, J = 8,6 Гц, 2H), 7,17 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 6,3 Гц, 2H), 8,49 (д. J = 6,3 Гц, 2 H).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), σ м.д.: 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0 57,9 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.

Анализ для C₂₂H₃₀O₅SN₂:
Вычислено, % C 60,81; H 6,45; S 7,38;
Найдено, %: C 60,53; H 6,88; N 6,26; S 7,65.

Получение N - (н.-бутансульфонил)-0-(4-(4-пиперидинил)бутил)-(L)-тирозина, хлоргидрата, моногидрата (1-9).

Пиридин 1-8 (274,6 г, 0,632 моль) и 10%-ный Pd/C (27,5 г, 10 мас.% в уксусной кислоте (2,75 л) гидрируют в аппарате из нержавеющей стали при давлении 40 фунтов/кв. дюйм (2,72 атм) при 70^oC до прекращения поглощения водорода (4-6 ч). Реакционную смесь фильтруют через слой (280 г, предварительно промытый 1 л уксусной кислоты) и затем промывают уксусной кислотой (1 л). Фильтрат концентрируют, получают густое масло, содержащее приблизительно 285 г уксусной кислоты, затем добавляют воду (4,125 л) и получают концентрацию 1 г/15 мл 7%-ной уксусной кислоты в воде. Полученную суспензию перемешивают при 50^oC в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый продукт собирают на стеклянной воронке, промывают DI H₂O (3•350 мл) и сушат в вакууме в атмосфере азота. Выделяют 238,4 г (выход 86%) соединения 1-9 - свободное основание в виде белого твердого продукта.

Оценка с помощью ВЭЖХ: продукт 1-9, свободное основание, 99,5% площадь. Время удерживания - 6,94 мин. Колонка - Zorbax - RX-C8, 4,6 мм•25 см вн. д.; 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 20 до 70% A через 12 мин, A = CH₃CN, B = 0,1% водная H₃PO₄.

Т.пл. 223 - 225^oC, [α]25D

Спектр ¹H ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 0,88 (т, J = 7,3 Гц, 3H) 1,33 (м, 6H), 1,58 (м, 5H), 1,76 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), (2,77 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,80 (м, 1H), 2,88 (м, 2H), 3,03 (B от ABX-системы, J_BA = 13,9 Гц, J_BX = 4,6 Гц, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,90-4,0 (м, 3H), 6,80 (д, J = 8,5 Гц, 2 H), 7,18 (д, J = 8,5 Гц, 2H).

Анализ для C₂₂H₃₇O₅N₂S:
Вычислено, %: C 59,84; H 8,40; N 6,34; S 7,24.

Найдено, %: C 59,98; H 8,40; N 6,40; S 7,24.

К суспензии свободного основания 1-9 (24,64 г, 55,93 моль) и изопропилацетата (1 л) при интенсивном перемешивании добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), поддерживая температуру около 19^oC. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (19^oC) еще в течение 6 ч. Продукт выделяют при фильтровании в атмосфере азота. Полученный твердый продукт промывают изопропилацетатом (2•100 мл) и сушат при отсасывании в атмосфере азота в течение ночи. Выделяют 27,1 г (выход 98%) соединения 1-9.

Оценка с помощью ВЭЖХ: продукт 1-9, 99,5% площадь. Время удерживания - 6,79 мин. Колонка - Zorbax RX-C8, 4,6 мм • 25 см вн. д.; 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% A через 10 мин, A = CH₃CN, B = 0,1% водная H₃PO₄; или продукт 1-9, 99,8% площадь; время удерживания 6,94 мин, колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм•25 см вн. д.; 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 70% A через 12 мин, A = CH₃CN, B = 0,1% водная H₃PO₄.

Хиральная ВЭЖХ: (L)-изомер, > 99,9%, время удерживания = 10 мин; (D) - изомер < 0,1%. Время удерживания = 8,5 мин. Колонка - ULTRON-ES-OVM 4,6 мм • 25 см, 5 м с защитной колонкой; 270 нм; 0,7 мл/мин; 90% буфер (6 г формиата аммония, с доведением до pH 4,1 с помощью муравьиной кислоты), 10% MeOH.

(1) Т. пл. 87-88^oC, (2) т. пл. 131-132^oC, [α]25D

Спектр ¹H ЯМР (CD₃OD), σ м.д.: 0,84 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,23 (гекс, J = 7,3 Гц, 2H), 1,30-1,70 (м, 9H), 1,75 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 2,64 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 2,77 (A от ABX-системы, J_AB = 13,9 Гц, J_AX = 9,8 Гц, 1H), 2,95 (м, 2H), 3,11 (B от ABX-системы, J_BA = 13,9 Гц J_BX = 4,6 Гц, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,95 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 4,09 (X от ABX-системы J_XA = 9,8 Гц, J_XB = 4,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,18 (д, J = 8,6 Гц, 2H).

Спектр ¹³C ЯМР (CDCl₃, σ м.д.: 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.

ИК-спектр (вазелиновое масло, см^-1) 3520, 3208, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.

Масс-спектр (HR) рассчитано для C₂₂H₃₇O₅N₂S 441,2423, найдено 441,2423 (M⁺-H₂O-HCl).

Анализ для C₂₂H₃₉ClO₆N₂S:
Вычислено, %: C 53,37; H 7,94; N 5,66; Cl 7,16; S 6,48;
Найдено, %: C 53,56; H 8,04; N 5,62; Cl 7,36; S 6,53.

Изобретение представляет собой высокоэффективный способ синтеза соединений формулы I:

где заместитель R¹ представляет собой шести-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, где гетероатом представляет собой атом N, или NR⁶, где R⁶ представляет собой H, m принимает целые значения от двух до шести и заместитель R⁴ представляет собой C_1-10-алкил. Предлагаемый способ позволяет использовать недорогие исходные материалы, а также, применяя простую методику очистки, получать целевой продукт с высоким выходом.

Способ получения производных тирозина формулы

где R¹ - шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, который является атомом N, или NR⁶, где R⁶ - водород;
m = 2 - 6;
R⁴ - C₁ - C₁₀-алкил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
R¹ - CH₃,
где R¹ имеет указанные значения,
подвергают обработке н-бутил-литием, а затем реакции с соединением общей формулы
Br (CH₂)_m-1OR,
где R - тетрагидропиран,
с получением соединения общей формулы
R¹(CH₂)_mOR,
где R₁, R, m имеют указанные значения,
которое выдерживают в начале в растворе хлористого водорода в этаноле, а затем нейтрализуют в смеси триэтиламин/тетрагидрофуран с получением соединения общей формулы
R¹(CH₂)_mOH,
где R¹, m имеют указанные значения,
которое смешивают с соединением общей формулы

где R⁴ имеет указанные значения;
R - метил,
в присутствии трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране с получением соединений общей формулы

где R¹, m, R⁴ имеют указанные значения;
R - метил,
которое обрабатывают гидратом гидроксид лития в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды с получением соединения общей формулы

где R¹ - пиридил;
R⁴ имеет указанные значения,
и в случае необходимости селективно гидрируют с использованием Pd/C в уксусной кислоте с получением соединения общей формулы