АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/19 

Изобретение относится к области медико-биологических исследований, в частности к поиску и изучению природных соединений, обладающих антидиабетической активностью, и может быть использовано в медицине, фармакологии, ветеринарии, в пищевой промышленности для медицинских целей в качестве биологически активного средства, препятствующего проявления симптомов диабета и облегчающего состояния больных диабетом.

Известно применение инсулина в качестве антидиабетического средства. Так, подкожное, внутримышечное или внутривенное введение инсулина диабетикам вызывает быстрое снижение концентрации сахара в крови и предохраняет больных от диабетической комы (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, ч.1, 1993, с. 649 - 654).

Известно применение синтетических веществ - производных сульфонилмочевины и бигуанидов - в качестве средств, обладающих антидиабетической активностью и применяемых перорально (Машковский М.Д., там же, с. 655 - 663).

Названные препараты имеют определенные недостатки. Так, инсулин применяется путем подкожного или внутримышечного введения, противопоказан при многих заболеваниях (остром гепатите, циррозе печени, гемолитической желтухе, нефритах, амилоидозе почек, мочекаменной болезни, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированном пороке сердца, коронарной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения; часто возникают аллергические реакции на инсулин); передозировка даже в небольшой, 1,5 - 2-кратной степени грозит гипогликемической комой и даже смертью. Перорально принимаемые синтетические антидиабетические препараты обладают побочным действием и токсичны в небольших дозах. Препараты сульфонилмочевины и бигуаниды противопоказаны при беременности, лактации, инфекционных заболеваниях, в предоперационный период, при кетоацидозе, почечной и печеночной недостаточности и в других случаях (Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Медицина, 1993, с. 274 - 283).

Известно применение янтарной кислоты в качестве добавки в пище (Гигиенический сертификат Госкомсанэпиднадзора РФ N 1-П/II-132 от 08.02.94), а также аммония в качестве диуретика (Машковский М.Д., там же, с. 590) и янтарно-кислого аммония как энергопротектора (авт.св. N 1090405 от 08.01.84). Ранее было показано, что янтарная кислота является биологически активной добавкой к пище, эффективной как общеукрепляющее средство в экстремальных, неблагоприятных условиям: при длительном стрессе, хроническом ослаблении организма, утомлении, в пожилом возрасте. Янтарно-кислый аммоний повышает содержание адениннуклеотидов в печени, сниженное при старении организма, приближая его к уровню у молодых животных. Янтарная кислота, янтарно-кислый аммоний и янтарно-кислый натрий обладают актопротекторной активностью, повышая работоспособность подопытных животных (заявка 94026302/14, приоритет от 14.07.94). Известно антидиабетическое средство на основе янтарной кислоты и ее солей (JP 61181417, A, 02.08.86, A 61 K 31/19).

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала природных антидиабетических средств, применяемых перорально. Предложен препарат, содержащий янтарную кислоту формулы C₄H₆O₄ или соли янтарной кислоты, например, янтарно-кислый аммоний янтарно-кислый натрий, янтарно-кислый калий и ксилит или сорбит. Исследование действия янтарной кислоты, янтарно-кислого аммония и янтарно-кислого натрия как антидиабетических средств проводили на крысах с аллоксановым диабетом, которым вводили препараты в желудок через зонд. Определяли концентрацию глюкозы в крови через разное время после введения.

Сущность изобретения поясняется примерами.

Пример 1. Влияние однократного введения янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония на концентрацию глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом.

Крысам массой 220 - 250 г вводили внутрибрюшинно аллоксан в дозе 60 мг/кг массы тела. Через 3-4 дня у животных развивался диабет: концентрация глюкозы в крови достигала 18 мМ при норме 6,8 мМ, и в моче появлялась глюкоза (до 2 мМ при норме не более 0,5 мМ). На 5-й день контрольным животным с диабетом вводили подкожно физраствор, а опытным - подкожно инсулин, либо в желудок янтарную кислоту или янтарно-кислый аммоний, и через 3 ч после введения измеряли концентрацию глюкозы в крови. Результаты приведены в табл. 1.

Пример 2. Влияние разных доз янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония на концентрацию глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом.

Схема проведения эксперимента описана в примере 1. Результаты приведены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что оптимальными для янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония являются дозы 20 - 50 мг/кг. Как указано в табл. 1, при введении препаратов в таких дозах концентрация глюкозы в крови снижается в той же степени, как и после введения лечебной дозы инсулина.

Пример 3. Изменение глюкозной кривой у крыс с аллоксановым диабетом при действии янтарной кислоты, янтарно-кислого аммония и янтарно-кислого натрия в близких к оптимальным дозах.

В опыте использовали 24 крысы, разделенных на 4 группы. Шести крысам одной группы на 5-й день аллоксанового диабета вводили в желудок янтарную кислоту, животным 2-й группы - янтарно-кислый аммоний, животным 3-й группы - янтарно-кислый натрий в дозах 20 мг/кг в 0,5 мл физраствора либо 0,5 мл физраствора (6 крыс 4-й группы). Через 30 мин каждому животному вводили в желудок глюкозу в дозе 1 г/кг. Через 5 мин и 1 ч после введения глюкозы отбирали кровь из хвостовой вены у одной пары крыс одной группы, через 15 мин и 2 ч - у другой пары, через 30 мин и 3 ч - у двух оставшихся животных этой же группы. Через 6 ч после введения глюкозы забивали всех животных каждой группы и отбирали у них кровь для анализа. Таким образом, n = 6 для графы "6 час" и n = 2 для всех остальных случаев в табл. 3.

Таким образом, можно сделать вывод, что янтарная кислота и ее аммонийная и натриевая соли обладают антидиабетическими свойствами и, кроме того, могут применяться перорально.

Янтарная кислота имеет кислый вкус, и применяемый в лечебных целях раствор янтарной кислоты противопоказан лицам, страдающим повышенной кислотностью желудочного сока, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стоматитом, эзофалитом, истонченностью зубной эмали. Соли янтарной кислоты также имеют специфическую вкусовую окраску, субъективно воспринимаемую некоторыми больными как неприятную. Поэтому в качестве лечебного средства и пищевой добавки при диабете может оказаться целесообразным применение янтарной кислоты или ее солей в смеси с сахарами, улучшающими вкус и ослабляющими местнораздражающее действие препаратов. Для диабетиков недопустимо использование быстро обмениваемых в организме сахаров - сахарозы, глюкозы, фруктозы, маннозы и других, однако ксилит и сорбит широко известны как сахара, рекомендуемые для диабетиков.

Пример 4 демонстрирует, что смеси янтарной кислоты и ее солей с сахарами тоже обладают антидиабетическими свойствами.

Схема проведения эксперимента описана в примере 1, но части крыс вводили перорально смесь янтарной кислоты с ксилитом или смесь янтарно-кислого натрия с сорбитом. Результаты приведены в табл. 4.

Таким образом, смеси янтарной кислоты и ее солей с ксилитом и сорбитом также обладают антидиабетиечскими свойствами и могут применяться с лечебными целями лицами, для которых янтарная кислота и ее соли противопоказаны или неприятны на вкус.

Янтарная кислота, янтарно-кислый аммоний, янтарно-кислый натрий и другие соли янтарной кислоты (янтарно-кислый калий, янтарно-кислый кальций и т.д.) являются веществами природного происхождения, имеются в составе любого организма и производятся в промышленных масштабах. В применяемых дозах янтарная кислота и ее соли не оказывают отрицательного воздействия на организм.

Изобретение относится к области медицины. Антидиабетическое средство содержит янтарную кислоту или ее соли, например, янтарно-кислый аммоний и янтарно-кислый натрий, в смесях с сорбитом или ксилитом. Предложенное средство позволяет расширить арсенал природных антидиабетических средств. 4 табл.

1. Антидиабетический препарат, содержащий янтарную кислоту или ее соли, отличающийся тем, что он содержит ее в дозах 0,01 - 100,0 мг/кг и дополнительно ксилит или сорбит при соотношении не более 1000 мас.ч. ксилита или сорбита на 1 мас.ч. кислоты.