СПОСОБ ОЦЕНКИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ IIA И IIB СТЕПЕНИ БЕЗ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИСХОДНЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ РЕАКЦИЙ Российский патент 1998 года по МПК G01N33/536 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и может быть использовано для оценки эффективности препаратов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных дилатационной кардиомиопатией.

В последние годы дилатационная кардиомиопатия привлекает все большее внимание в связи с тем, что она стала чаще диагностироваться, и, по-видимому, увеличилась ее истинная частота. Данное заболевание, как правило, встречается у лиц молодого, трудоспособного возраста [1].

В последние годы широкое распространение получила вирусно-иммунологическая теория дилактационной кардиомиопатии. В ряде работ показано наличие различных нарушений как со стороны клеточного, так и у гуморального звеньев иммунитета у больных дилатационной кардиомиопатией [3,5].

Хотя циркулирующие иммунные комплексы и не являются высокоспецифичными для дилатационной кардиомиопатии, в то же время, учитывая доказанную роль иммунной системы в развитии данного заболевания, они могут отражать состояние и изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы и, в частности, миокарда под влиянием проводимой терапии [2].

Однако, поскольку до конца неизвестны причины возникновения дилатационной кардиомиопатии, не найдено и этиологически обоснованное ее лечение; последнее направлено на уменьшение симптомов сердечной недостаточности и других осложнений. Однако даже проведение симптоматического лечения при дилатационной кардиомиопатии представляет большие трудности, поскольку сердечная недостаточность при данной патологии является устойчивой и характеризуется рефрактерностью к проводимой терапии [1].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются одними из самых последних и наиболее действенных препаратов, применяемых при лечении синдрома сердечной недостаточности, увеличивающими выживаемость больных, длительную стабилизацию клинических симптомов, и к которым практически не развивается привыкание при длительном приеме [1].

Прогноз, работоспособность и выживаемость больных с дилатационной кардиомиопатией в значительной мере зависят от эффективности проводимой терапии, т. е. от правильности подбора и адекватности дозирования применяемых лекарственных препаратов.

До настоящего времени практически единственным способом оценки эффектов проводимого лечения являются парные велоэргометрические тесты, однако данный метод у больных дилатационной кардиомиопатией не всегда является воспроизводимым, т. е. результаты парных велоэргометрий могут являться не всегда достоверными в силу того, что часть больных может быть не в состоянии выполнить программу исследования в силу причин /нарушение ритма и проводимости, снижение артериального давления, усталости и т.д./.

Задачей изобретения является повышение воспроизводимости способа.

Поставленную задачу осуществляют следующим образом.

У больных дилатационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIA и IIB ст., без сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций определяют циркулирующие комплексы в сыворотке крови в исходе, проводят двухнедельный курс лечения среднетерапевтическими дозами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, определяют повторно циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови больного и их отношение, при этом при снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови более чем на 30% по сравнению с исходным считают клиническую эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента у данного больного выраженной.

После стабилизации клинических симптомов сердечной недостаточности в течение 7 - 10 дней с помощью фуросемида в суточной дозе 80 мг, аспаркама в дозе 3 таблетки в сутки и аспирина 0,25 мг в сутки и при отсутствии выраженных гипотензивных реакций на проведенную стабилизирующую терапию и пробную дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента у больного проводят забор венозной крови в количестве 5 мл. Полученную кровь центрифугируют в течение 10 мин при скорости центрифугирования 1500 об/мин. Полученную сыворотку переносят в опытную пробирку в количестве 0,3 мл. К этому количеству свежей сыворотки, разведенной в соотношении 1:3 боратным буфером pH 9,5 добавляют 2,7 мл раствора полиэтиленгликоля, полученного при растворении в мерной колбе 4,167 г полиэтиленгликоля в боратном буфере с добавлением раствора буфера до 100 мл. Конечное разведение сыворотки 1:30. Полученную смесь перемешивают и инкубируют 60 с при комнатной температуре и определяют оптическую плотность на спектрофотометре в кювете 1х1 см при длине волны 450 нм относительно плотности раствора, содержащего 0,3 мл разведенной сыворотки и 2,7 мл боратного буфера. Результат выражается в единицах оптической плотности, для удобства умноженных на 1000.

После определения уровня циркулирующих иммунных комплексов больному проводят двухнедельный курс лечения с присоединением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в среднетерапевтической дозе, после чего повторно определяют уровень циркулирующих иммунных комплексов и его отношение к исходному. При снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов после двухнедельного курса терапии более чем на 30% по сравнению с исходным клиническую эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента считают выраженной.

Результаты представленные в табл.1, являются выборкой данных, полученных у больных дилактационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIA и IIB ст. без сопутствующих заболеваний, которые смогли выполнить программу парного велоэргометрического тестирования до конца, и у которых были определены циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке крови до и после двухнедельного курса лечения с присоединением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. У данного контингента больных было отмечено, что увеличение объема выполненной работы по данным велоэргометрических тестов, свидетельствующее об эффективности проводимой терапии, полностью соответствовало снижению циркулирующих иммунных комплексов на 30% и более после двухнедельного курса лечения по сравнению с исходным уровнем. Отсутствие увеличения объема выполненной работы по данным парных велоэргометрических тестов после двухнедельного курса лечения соответствовало увеличению уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке больных после двух недель терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с исходным уровнем. Это дало возможность косвенно оценивать индивидуальную эффективность среднетерапевтических доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных дилактационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIA и IIB, сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций.

В табл.1 не вошли данные части больных, у которых снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов после двухнедельного курса терапии было менее 30% по сравнению с исходным, поскольку результаты увеличения объема выполненной работы по данным велоэргометрии у данных больных не являлись достоверными, и такие больные требовали проведения дополнительных обследований.

В табл. 2 представлены статистические данные по группам больных дилактационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIA и IIB ст. без сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций, которые полностью выполнили программу парных велоэргометрий и у которых был определен уровень циркулирующих иммунных комплексов до и после двухнедельного курса терапии среднетерапевтическими дозами ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Данные, приведенные в табл.2, показывают, что достоверному увеличению объема выполненной работы по результатам велоэргометрий через 2 недели лечения соответствовало достоверное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, определяемых в сыворотке крови больных после двухнедельного курса терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Степень снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов колебалась от 30% до 76% по сравнению с исходным /I группа/.

Отсутствие достоверного увеличения объема выполненной работы по данным велоэргометрических тестов во II группе сопровождалось недостоверным снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов после двух недель терапии. Процент снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов после двух недель лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента находился в пределах от 2,8 до 22%. В III группе больных увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов соответствовало достоверному снижению объема выполненной работы по сравнению с исходными показателями.

Клинический пример 1.

Больной Б. , поступил в клинику с жалобами на выраженную одышку при физической нагрузке /ходьба до 25 - 50 м, подъем на 1 этаж/, одышку в покое, перебои в деятельности сердца, тяжесть в правом подреберье, отеки ног.

После проведения инструментальных и лабораторных методов исследования больному согласно рекомендациям ВОЗ был поставлен диагноз: дилатационная кардиомиопатия НК - IIB ст.

Больному были назначены: фуросемид в суточной дозе 80 мг, аспирин 0,25 мг в сутки, аспаркам 3 таблетки в сутки. После 10 дней проводимого лечения состояние больного улучшилось, одышка при физических нагрузках значительно уменьшилась, одышка в покое не беспокоила, исчезли отеки голеней.

Для перевода больного на длительную поддерживающую терапию решено было назначить ингибитор ангиотензинпревращающео фермента "Ренитек" /эналаприл малеат, производство MSD, США/ в суточной дозе 5 мг.

Для определения эффективности "ренитека" и целесообразности рекомендовать его для длительного приема больному было проведено определение уровня циркулирующих комплексов в сыворотке крови до назначения препарата и после двухнедельного курса лечения с присоединением "ренитека".

Для этого у больного утром, натощак были проведены заборы венозной крови в количестве 5 мл из локтевой вены. Полученную кровь центрифугировали в течение 10 мин при скорости центрифугирования 1500 об/мин. Полученную сыворотку перенесли в опытную пробирку в количестве 0,3 мл. К этому количеству свежей сыворотки, разведенной в соотношении 1:3 боратным буфером pH 9,5, добавили 2,7 мл раствора полиэтиленгликоля, полученного при растворении в мерной колбе 4,167 г полиэтиленгликоля в боратном буфере с добавлением раствора буфера до 100 мл. Конечное разведение сыворотки 1:30. Полученную смесь перемешивали и инкубировали 60 с при комнатной температуре, определяли оптическую плотность на спектрофотометре в кювете 1х1 см при длине волы 450 нм относительно плотности раствора, содержащего 0,3 мл разведенной сыворотки и 2,7 мл боратного буфера. Результат в единицах оптической плотности для удобства умножали на 1000. Исходный уровень циркулирующих иммунных комплексов составили 107 ед.опт.пл.

После двухнедельного курса терапии с присоединением "ренитека" в суточной дозе 5 мг по вышеописанной методике у больного был повторно определен уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, который составил 33 ед.опт.пл. Учитывая снижение уровня циркулирующих комплексов в сыворотке больного на 69% после двухнедельного курса лечения с присоединением "ренитека" по сравнению с исходным, действие препарата было расценено как выраженное.

Эффективность "ренитека" у данного больного была также подтверждена данными велоэргометрического тестирования, которые показали, что объем выполненной работы увеличился на 52% после двухнедельного курса терапии с присоединением 5 мг "ренитека" в сутки и составлял 30 кДж против 21 кДж в исходе.

Полученные нами данные позволили рекомендовать больному прием "ренитека" в суточной дозе 5 мг для длительной поддерживающей терапии в амбулаторных условиях.

Амбулаторное наблюдение за больным в течение 0,5 года подтвердило эффективность назначенной терапии. Были отмечены длительная стабилизация клинических симптомов, увеличение больным двигательной активности, уменьшение доз и частоты приема фуросемида.

Клинический пример 2.

Больной П. , поступил в отделение с жалобами на одышку при физической нагрузке /ходьба до 50 м/, одышку в покое, кашель в горизонтальном положении, сердцебиение, отечность ног.

После обследования с использованием инструментальных и лабораторных методов исследования больному был поставлен диагноз: дилатационная кардиомиопатия, НК - IIB ст.

После 7 дней проведенной терапии /фуросемид 80 мг в сутки, аспирин 0,25 мг в сутки и аспаркам 3 таблетки в сутки/ была достигнута стабилизация клинических симптомов: одышка в покое не беспокоила, одышка при физических нагрузках значительно уменьшилась, исчезли отеки голеней.

Применение пробной дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента "престариума" /периндоприла, производство фирмы Servier, Франция/ показало отсутствие выраженных гипотензивных реакций.

Для определения эффективности "престариума" и возможности рекомендовать данный препарат для длительной поддерживающей терапии больному было проведено определение уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

Для этого у больного утром, натощак был проведен забор венозной крови в количестве 5 мл из локтевой вены. Полученную кровь центрифугировали в течение 10 мин при скорости центрифугирования 1500 об/мин. Полученную сыворотку перенесли в опытную пробирку в количестве 0,3 мл. К этому количеству свежей сыворотки, разведенной в соотношении 1:3 боратным буфером pH 9,5, добавили 2,7 мл раствора полиэтиленгликоля, полученного при растворении в мерной колбе 4,167 г полиэтиленгликоля в боратном буфере с добавлением раствора буфера до 100 мл. Конечное разведение сыворотки 1:30. Полученную смесь перемешивали и инкубировали 60 с при комнатной температуре, определяли оптическую плотность на спектрофотометре в кювете 1х1 см при длине волны 450 нм относительно плотности раствора, содержащего 0,3 мл разведенной сыворотки и 2,7 мл боратного буфера. Результат в единицах оптической плотности для удобства умножали на 1000.

Исходный уровень циркулирующих иммунных комплексов составил 106 ед. опт. пл.

После двухнедельного курса терапии с присоединением "престариума" в суточной дозе 4 мг у больного повторно, по вышеописанной методике был определен уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, который составил 120 ед.опт.пл. Ввиду увеличения уровня циркулирующих иммунных комплексов после двух недель терапии с присоединением "престариума" в суточной дозе 4 мг по сравнению с исходным на 13% действием препарата было расценено как неэффективное, что было подтверждено результатами парного велоэргометрического тестирования. Объем выполненной работы после двухнедельного курса терапии "престариума" снизился до 58 кДж /на 30,9%/ по сравнению с исходным, который составлял 84 кДж.

На основании полученных данных больному была подобрана иная схема поддерживающей терапии, на фоне которой отмечались увеличение больным двигательной активности, стабилизация клинической симптоматики за период проводимого амбулаторного наблюдения.

Заявляемый нами способ оценки эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента дает возможность оценивать эффективность лечения, не проводя велоэргометрического тестирования. Поскольку нами доказано соответствие между снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов более чем на 30% по сравнению с исходным и увеличением объема выполненной работы по данным парных велоэргометрических тестов, то достоверность и специфичность заявляемого способа может быть приравнена к велоэргометрическим пробам, полностью доведенным до конца у больных дилатационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIA и IIB ст. без сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций. Однако ввиду невозможности выполнения парного велоэргометрического тестирования у определенной части больных дилатационной кардиомиопатией в полной мере воспроизводимость заявляемого способа выше.

Источники информации
1. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. АМН СССР. М.: Медицина, 1990, 288 с.

2. Насонов Е.Л., Сура В.В. Современные подходы и иммунологической диагностике аутоиммуных и иммунокомплексных болезней Тер. архив. 1988, N 6, с. 144 - 150.

3. Насонов Е. Л. , Александров А.З., Самсонов М.Ю. и др. Нарушение иммуннорегуляции и активации системы иммунитета при дилатационной кардиомиопатии. Тер. архив. 1988, N 7, с. 25 - 30.

4. Фуркало Н. К. , Яновский Г.В., Следзевская И.К. Клинико-инструментальная диагностика поражений сердца и венечных сосудов. Киев: Здоров'я, 1990, 192 с.

5. Юренев А.П., Чумбуридзе В.Б. Значение иммунологических исследований при изучении различных форм кардиомиопатии. Бюлл. ВКНЦ АМН СССР. 1987 N 2, с. 101.

Использование: в медицине, в кардиологии для оценки эффективности препаратов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных дилатационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения 11A и 11B степени без сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций. Сущность изобретения: у больных определяют уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови до и после двухнедельного курса лечения среднетерапевтическими дозами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и вычисляют процент изменения указанного показателя после двухнедельного курса лечения. При снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов более чем на 30% по сравнению с исходным считают клиническую эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента выраженной. Способ позволяет оценивать эффективность лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, не проводя велоэргометрического тестирования. 2 табл.

Способ оценки клинической эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных дилатационной кардиомиопатией с недостаточностью кровообращения IIА и IIВ степени без сопутствующих заболеваний и исходных гипотензивных реакций, включающий биохимическое исследование крови, отличающийся тем, что у больных определяют уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови до и после двухнедельного курса лечения среднетерапевтическими дозами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, вычисляют процент изменения указанного показателя после двухнедельного курса лечения и при снижении уровня циркулирующих иммунных комплексов более чем на 30% по сравнению с исходным считают клиническую эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента выраженной.