КОМБИНИРОВАННОЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "БУТОЛ" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОЙ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/47 A61K31/71 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения раневой инфекции и воспалительных заболеваний в различных областях клинической практики.

Как известно, проблема борьбы с раневой инфекцией продолжает сохранять всю свою актуальность.

Сохранение актуальности проблемы объективно обусловлено тем обстоятельством, что с одной стороны, раневая инфекция имеет резко выраженный полимикробный характер, т.е. может вызываться многими отличающимися разной чувствительностью к химиопрепаратам аэробными и анаэробными бактериями, а, с другой стороны, любое химиотерапевтическое средство неизбежно обладает сравнительно узким спектром антимикробного действия, поскольку в интересах безвредности для соматических клеток организма людей оно как антиметоболит ориентировано на избирательное взаимодействие преимущественно только с отдельными биохимическими структурами каузального микроба.

При такой ситуации высокая действенность химиопрофилактики и химиотерапии раневой инфекции может быть обеспечена лишь при условии подлинно этиотропного лечения, иными словами, если выбор используемого антимикробного средства будет осуществлен с учетом предварительной микробиологической расшифровки этиологической структуры микробного загрязнения или инфекционного воспаления, а также определения чувствительности к нему каузальной микрофлоры.

К сожалению, полный микробиологический анализ такого рода весьма продолжителен во времени, а между тем эффективность подавления раневой инфекции зависит от срока начала применения антимикробных средств.

Повысить действенность химиопрофилактики и химиотерапии полимикробной раневой инфекции возможно путем применения комбинированных антимикробных средств, содержащих несколько химически и физически совместимых антисептиков, способных при сочетании взаимно усиливать активность и расширять спектр антимикробного действия.

Поэтому хирургам для подавления раневой инфекции используется множество самых разнообразных сочетаний антисептиков. Однако именно такого рода многообразие в комбинированном применении химиопрепаратов дает основание заподозрить, что оно базируется в основном лишь на личном клиническом опыте хирургов и, следовательно, все еще недостаточной разработкой научных основ подбора рациональных сочетаний антисептиков.

В качестве примера удачных сочетаний для подавления гнойной инфекции, применяемых в клинической практике, можно преложить комбинацию пенициллина со стрептомицином, ампициллина с оксацилином, эритромицина с тетрациклином, левомицитина с по лимиксином и т.д., которые применяются парентерально. При этом местно применяются растворы антисептиков: фурацилин, борная кислота, колларгол, йодопирон, хлоргекседин и другие.

Однако несмотря на широкий спектр применяемых для подавления местной раневой инфекции комбинаций антисептиков гнойные осложнения составляют от 10 до 40% (Нечаев Э.А. и соавт., 1993).

Цель изобретения - улучшение качества лечения больных с местной раневой инфекцией и воспалительными заболеваниями различных органов, и сокращение сроков пребывания их в стационаре.

Сущность изобретения заключается в создании комбинированного химиотерапевтического средства, содержащего 0,05%-ный раствор хинозола и 0,15-ный раствор стрептомицина, но разработанного на строго научной основе с подключением новых методических решений.

В качестве прототипа создаваемого комбинированного химиотерапевтического средства, предназначенного для надежного подавления местной раневой инфекции, был выбран такой хорошо известный в прошлом, неутративший своего значения до настоящего времени антисептик - хинозол (Chinosolum) или сернокислая соль (сульфат) 8 (орто) - оксихинолина

(Вотчал Б. Е. , Левинштейн И.И., Магидсон О.Ю., Попов Д.Н., Цофин Е.А., Фармацевтические препараты, М. -Л., 1934, с. 498; Клюев М.А., Бабаян Э.А., Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР, М., 1979, с. 273; Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345).

Хинозол - это мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета с температурой плавления 175-176^oС, со специфическим (слабо шафрановым) запахом и жгучим вкусом.

Термостойкость хинозола является важным его свойством с точки зрения удобства приготовления стерильных лекарственных форм.

Важное практическое значение имеет то, что хинозол легко растворим в воде и, напротив, трудно растворяется в спирте, не растворяется в эфире и ряде других органических растворителей.

В этом отношении возможность наружного применения данного антисептика в виде водных растворов является очень благоприятным фактором, поскольку исключается побочное отрицательное действие на ткани организма органических растворителей. Очевидно, что комбинировать хинозол возможно только с водорастворимыми какими-то антисептиками.

Чрезвычайно важным благоприятным свойством хинозола является и то, что он не соединяется с белками и, следовательно, не инактивируется последними, хорошо проникает в ткани и пропитывает их, а также не образует аутоантигенных сенсибилизирующих комплексов.

Именно такой особенностью хинозола можно объяснить как сравнительно высокие его антимикробные свойства, так и подчеркиваемую во всей справочной литературе его меньшую токсичность по сравнению с другими антисептиками и практическое отсутствие местнораздражающего действия (Большая медицинская энциклопедия, том 26, М., 1985, с. 520; Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345).

Поэтому данный антисептик может применяться с профилактической и лечебной целью в сравнительно больших концентрациях. Так, для промывания ран и поверхностных кожных язв, женских половых органов в послеродовом периоде, для дезинфекции рук хинозол обычно применяется в водных растворах с концентрацией 0,1%, в мазях 5-10%, в присыпках с тальком или крахмалом 0,5-1-2%.

Применяется хинозол в основном местно как наружное антисептическое средство, при этом обладает местным кровоостанавливающим свойством (Машковский М. Д. , Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 345). Для парентерального введения хинозол не предназначен вероятно из-за выраженных гемолитических свойств, хотя в малых концентрациях (1:2000 и выше) по данным Приселкова М. не влияет на кровь (Приселков М., Результаты проверки хинозола как консерванта крови, ЖМЭИ, 1943, 6, с. 22-23).

Хинозол энергично взаимодействует с металлами, образуя нерастворимые соединения. Потому его нельзя применять для дезинфекции хирургического металлического инструментария или комбинировать с любыми металлосодержащими антисептиками. Более того, как показал наш опыт, даже при приготовлении навесок хинозола в процессе изготовления его лекарственных форм нельзя пользоваться любого рода металлическими лопаточками.

Выбор хинозола в качестве основного ингредиентного антисептика в составе создаваемого комбинированного химиотерапевтического средства для надежного подавления местной раневой инфекции базировался прежде всего на учете его ценных антимикробных свойств.

В этом отношении обращает на себя внимание, сравнительно широкий диапазон антимикробного действия хинозола, поскольку отмечена его способность подавлять не только многие бактерии, но и некоторые патогенные грибы, а также простейшие (Большая медицинская энциклопедия, том 26, М., 1985, с. 520).

Учитывая резко выраженный запах хинозола в концентрации 0,1% в проведенных лабораторных и клинических испытаниях, терапевтическая концентрация хинозола была уменьшена до 0,05%.

При этом спектр антимикробного действия хинозола, распространяющийся на многие потенциальных возбудителей раневой инфекции, не изменился.

В табл. 1 приводятся результаты собственной качественной пробы на констатацию развития основных патогенных аэробных и анаэробных представителей раневой микрофлоры на оптимальной плотной питательной среде, содержащей дополнительно в качестве микробного ингибитора хинозол в концентрации 1: 500 (0,05%).

Как видно из табл. 1, хинозол в предполагаемой терапевтической концентрации обладает сравнительно широким спектром антимикробного действия в отношении потенциальных возбудителей раневой инфекции, хотя самостоятельно и не способен подавлять всех без исключения тест-микробов.

Так, в частности, оказалась недостаточной его активность в отношении синегнойной и кишечной палочек, отличающихся общей природной устойчивостью по отношению к антисептикам.

Повысить антимикробную действенность хинозола предполагалось путем его комбинации с каким-то другим водорастворимым также официальным антисептиком, главным образом, антибиотиком отечественного изготовления.

В качестве синергиста хинозола первоначально провели испытания такого антибиотика широкого спектра действия как левомицитин в виде его водорастворимой соли. Однако от этой идеи пришлось сразу отказаться по причине плохой химической совместимости левомицитина с хинозолом.

Вполне удовлетворительная химическая совместимость с хинозолом была отмечена у таких водорастворимых антибиотиков, как пенициллин, стрептомицин, эритромицин, ристомицин и мономицин.

Успешное решение такой задачи оказалось возможным благодаря предварительной научной разработке исследовательской группой способа взаимного усиления антимикробной активности антисептиков при их сочетании (Бучин П.И., Новокшенов В. С., Серпокрылова Н.К., Танаева Н.И., способ определения степени взаимного усиления антимикробной активности антисептиков при их сочетании, заявка о выдачи патента РФ на изобретение, N 94041501 от 30.11.94).

Суть данного способа заключается в том, что на первом этапе раздельно определяются методом серийных разведений в оптимальном питательном субстрате максимальные пороговые заведомо небактериостатические дозы в мкг/мл, т.е. неактивные дозы (НАД) всех испытуемых антисептиков в отношении тест-микроба, в качестве которого в нашем исследовании фигурировал стафилококк как наиболее яркий представитель гноеродных бактерий.

В табл. 2 представлены результаты такого титрования максимальных пороговых неактивных доз (НАД) всех испытуемых антисептиков в отношении стафилококка применительно решения целевой задачи по подбору наиболее эффективного синергиста хинозола в составе комбинированного средства для подавления раневой инфекции.

Затем для каждого предполагаемого сочетания антисептиков ставят качественную пробу на констатацию синергизма антистафилококкового действия путем посева тест-микроба на оптимальную питательную среду, содержащую антимикробные вещества в ранее оттитрованных НАД, и последующей регистрации отсутствия признаков микробного роста в положительных случаях (табл. 3).

По результатам такого рода качественной пробы возникла необходимость исключить из дальнейших испытаний сочетание хинозола с пенициллином как абсолютно неэффективное по признаку взаимного усиления антимикробного действия инградиентных антисептиков.

В остальных четырех случаях, где синергизм антистафилококкового действия инградиентных антисептиков отчетливо проявился, было необходимо на следующем этапе согласно разработанной методике осуществлять раздельное титрование методом серийных разведений в питательной среде минимальной бактериостатической дозы (МБД) в мкг/мл вначале хинозола в присутствие ранее определенной и представленной в табл. 2 НАД соответствующего антибиотика, а затем, наоборот, титрование аналогичным образом МБД инградиентного антибиотика в присутствии НАД хинозола.

Результаты такого рода титрований МБД применительно к каждому испытуемому сочетанию антисептиков, где был отмечен по результатам качественной пробы синергизм антимикробного действия, представлены в табл. 4.

По разработанному способу степень взаимного усиления антимикробного действия одного инградиентного антисептика под воздействием другого количественно будет выражаться для каждого сочетаемого вещества отношением обозначенной для него в табл. 2 неактивной дозы (НАД) к его же МБД, представленной в табл. 4.

Применительно целевой задачи исследования это будет выглядеть так, как это отражено в табл. 5.

Если в свете приведенных в табл. 5 данных предстояло определить активность каких антибиотиков больше всего повышает хинозол, то следовало бы отметить стрептомицин и ристомицин ( в 10 раз). Однако поскольку по результатам проведенного исследования предполагалось подобрать антибиотик, способный в наибольшей степени повышать активность хинозола как антисептика, обладающего сравнительно более широким спектром антимикробного действия в отношении потенциальных возбудителей раневой инфекции, постольку несомненный приоритет здесь должен быть отдан мономицину.

Результаты лабораторных и клинических испытаний комбинации хинозола и мономицина представлены в заявке на выдачу патента РФ на изобретение N 95106900 от 10 мая 1995 года авторами: Бучиным П.И., Новокшеновым В.С., Серпокрыловой Н.К., Толстовым А.В.

Ввиду того, что мономицин снят с производства и нет возможности наладить серийный выпуск комбинированного высокоэффективного антимикробного средства, были проведены лабораторные и клинические испытания хинозола со стрептомицином, вторым по активности действия антибиотиком согласно табл.5.

Сочетание хинозола и стрептомицина весьма благоприятно по причине почти идеальной химической совместимости этих водорастворимых антисептиков, поскольку оба они являются сульфатами.

Так, в частности, если хинозол представляет собой сульфат 8-оксихинолина, то стрептомицин, судя по литературным данным (Машковский М.Д., Лекарственные средства, часть 11, М., 1993, с. 230) является антибиотиком, представленным смесью сульфатов органических оснований, продуцируемых лучистым грибком Streptomyces globisporus streptomycini.

Стрептомицин представляет собой порошок или пористую массу белого цвета, так же, как и хинозол, хорошо растворим в воде и практически не растворим в спирте.

По характеристике антимикробного действия стрептомицин эффективен в отношении многих грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий, а в отношении анаэробной микрофлоры и патогенных грибков практически неактивен. Действие стрептомицина на чувствительные к нему микроорганизмы проявляется бактерицидным эффектом.

Активность стрептомицина выражается в единицах действия (ЕД), причем 1 ЕД соответствует 1 мкг препарата.

Применяется стрептомицин внутрь, и внутримышечно, и местно, причем вполне пригоден для промывания полостей. Он хорошо проникает в ткани и сравнительно быстро поступает в кровь, особенно при внутримышечном введении.

Выпускается стрептомицин во флаконах по 0,25 г (250 ООО ЕД) или 0,5 г (500 ООО ЕД).

Таким образом, с учетом всего ранее сказанного, сочетание хинозола и стрептомицина в составе комбинированного химиотерапевтического средства под условным названием "бутол", предназначенного для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний, является весьма рациональным.

Рецептурная пропись предлагаемого средства - "бутола" имеет следующий состава, г: Rp; Chinosoli 0,5; Monomycini 1,5; Ag. distill.ster. 1000,О.

MDS. Наружное (для промывания ран и аппликаций на раневую поверхность).

Лабораторное определение антимикробной активности "бутола" в отношении всех основных потенциальных возбудителей раневой инфекции, выполненное методом титрования минимальных бактериостатических доз (МВД) в мкг/мл представлено в табл. 6.

Как видно, антимикробное действие "бутола" распространяется на все основные потенциальные возбудители раневой инфекции, хотя чувствительность микробов каждого рода к нему далеко неодинакова.

Если сравнительную степень антимикробной активности "бутола" в отношении каждого возбудителя выразить индексом эффективности, за который условно принять отношение суммарной концентрации инградиентных антисептиков в мкг/мл, равной согласно рецептурной прописи 2000 мкг/мл (для хинозола 500 мкг/мл + для стрептомицина 1500 мкг/мл), к минимальной бактериостатической дозе (МБД) в мкг/мл, обозначенной для каждого микроба в табл. 7.

Во сколько раз индекс больше единицы, во столько раз суммарная концентрация инградиентных антисептиков в предлагаемом химиотерапевтическом средстве будет превышать минимально достаточную для подавления того или иного микроба.

Как видно из табл. 7, активность "бутола" в отношении абсолютного большинства возбудителей раневой инфекции очень высока, поскольку суммарная концентрация инградиентных антисептиков, предусмотренная рецептурной прописью, в десятки и в сотни раз превышает минимально достаточную для подавления микробов.

На этом фоне обращает на себя внимание лишь выраженная резистентность к предлагаемому комбинированному средству синегнойной палочки, для которой индекс эффективности, хотя и вполне достаточен, но сравнительно низок (1,4-2,2).

Несмотря на это обстоятельство, лечебная эффективность "бутола" не снижается.

Пример. Больной С. , 51 года, и.б. N 1033/25650, поступил в стационар 25.09.94 г. через трое суток после травмы с диагнозом: Инфицированный ожог (пламенем) лица, шеи, передней поверхности грудной клетки, левого плеча 11-111А степени 6% поверхности тела. При поступлении из ран обильное гнойное отделяемое, температура тела 38,2^oС. Бактериологический анализ - синегнойная инфекция. С первых суток для местного лечения применялся "бутол" по закрытому методу. На следующий день температура тела нормализовалась. Очищение ран от гнойного отделяемого через трое суток. Дальнейшее лечение "бутолом" по полуоткрытому методу. На девятые сутки больной выписан из стационара по выздоровлению. Срок лечения таких больных общеупотребительными средствами до 21 дня.

Поскольку спектр антимикробного действия "бутола" распространяется на всех без исключения основных потенциальных возбудителей раневой инфекции, предлагаемое средство в подавлении местных инфекционных осложнений имеет вполне самостоятельное значение, т.е. не нуждается в дополнительном применении каких-либо прочих химиотерапевтических препаратов и даже в предварительной расшифровке микробиологическим методом этиологической структуры микробного загрязнения и инфекционного воспаления.

Самостоятельное значение "бутола" важно не только с экономической точки зрения и с позиции некоторого упрощения медикаментозного обеспечения медицинских учреждений, но также по причине поддержания высокой лечебно-профилактической действенности самого средства.

Хинозол очень энергично взаимодействует с металлами, кроме того он, а также стрептомицин, плохо растворимы в спирте и прочих органических растворителях, в связи с чем сочетание "бутола" с какими-то другими параллельно применяемыми наружными металлсодержащими или спиртсодержащими антисептиками (например с колларголом, спиртовым раствором йода и др.) может отрицательно отразиться на проявлении антимикробных свойств.

Предлагаемое комбинированное химиотерапевтическое средство для подавления местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний создано на основе хорошо известных в медицине малотоксичных официальных антисептиков. Серии дополнительных проверочных наблюдений по ходу пробного клинического применения с лечебной целью у 80 пострадавших с ожоговой травмой, когда аппликации "бутола" производились по одному разу в день на протяжении 7-10 суток подряд доказали безвредность предлагаемого средства для организма людей. У 210 гинекологических больных, у которых "бутол" применялся в виде ванночек и влажновысыхающих тампонов в течение 7-10 дней; у 156 больных после косметологических операций, где "бутол" применялся в виде аппликаций 1 раз в день в течение 5-7 дней; у 70 пациентов отделения раневой инфекции, у которых производились перевязки с "бутолом" 1 раз в день в течение 7-10 дней; у 25 дерматологических больных, где "бутол" применялся в виде инстиляций с экспозицией 15-20 мин в течение 5-7 дней. При этом особенно тщательно регистрировались субъективные ощущения у больных, появление признаков каких-либо местных реакций в виде гиперемии, отека тканей, развитие дерматита, а также в оценке общего состояния пациентов и результатов мониторингового анализа у них крови и мочи.

Как оказалось, ни в одном из 541 клинического наблюдения не удалось выявить каких-либо признаков токсического действия "бутола" на организм пострадавших. Визуально не было отмечено признаков и местного раздражения тканей.

Единственным отрицательным свойством "бутола" является способность вызывать краткосрочное (на протяжении 1-3 мин) и не очень резкое субъективное чувство жжения, которое было отмечено в 121 случае из 831 аппликаций его водных растворов на раневую поверхность, т.е. в 14,5%.

Объяснение появление таких неприятных ощущений - кислая реакция водных растворов "бутола" (рН равняется 5-5,5-6), поскольку и хинозол, и стрептомицин как инградиентные антисептики являются сульфатами.

В пользу такого объяснения свидетельствует прежде всего краткосрочность субъективных ощущений, исчисляемое временем, потребным для предполагаемой нейтрализации кислой реакции раствора раневым отделяемым, а также в какой-то мере тот факт, что чувство жжения возникало, как правило, только при аппликациях на слегка травмированные в процессе перевязок ткани и отсутствовало при нанесении средства на неповрежденную кожу, на струп, на приживающий аутотрансплантат, при увлажнении "бутолом" присохших к ране повязок.

Считая такого рода побочное действие "бутола" вполне естественным, связанным с особенностями химического строения инградиентных антисептиков, мы воздержались от попыток искусственно "смягчить" или устранить неприятные субъективные ощущения в виде краткосрочного чувства жжения посредством применения какой-либо щелочной лекарственной формы, так как это чревато изменением химической структуры биологически активных веществ со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Судя по результатам предпринятых предварительных пробных клинических наблюдений, выполненных на 541-м пострадавшем с ограниченными ожогами, воспалительными заболеваниями женских наружных половых органов, дерматовенерологических больных, после косметологических операций и пациентов с раневой инфекцией, "бутол" обладает достаточно высокой лечебно-профилактической эффективностью.

Так, в частности, его однократное ежедневное на протяжении 7-10 дней аппликаций на ожоговую рану с профилактической целью у 60 пострадавших, поступивших в стационар в первые 24-48 ч после травмы, предотвратило развитие нагноения в 58 случаях, что в 7,5 раза оказалось эффективней по сравнению с общеупотребительным для базового лечебного учреждения химиопрофилактикой.

Соответственно, применение "бутола" у 20 больных с лечебной целью, поступивших в стационар в поздние сроки, с уже развившимся инфекционным осложнением в ожоговой ране также оказалось эффективным.

Так, в частности, однократные ежедневные на протяжении 7-10 дней аппликации "бутола" на ожоговую рану позволили добиться очищения ее от гнойно-некротических тканей в среднем через 3,3±0,21 дня, что оказалось в 3 раза более эффективнее по сравнению с общеупотребительным лечением.

Применение "бутола" у гинекологических больных позволило прекратить выделения в течение трех суток и добиться стериальных анализов на 5-6 день, что в 2,5 раза эффективнее по сравнению с ранее употребляемыми средствами.

После косметологических операций профилактическое действие "бутола" позволило сократить сроки лечения в среднем на 5 дней.

Очищение ран у пациентов с местными инфекционными осложнениями при использовании "бутола" оказалось в 3,5 раза быстрее по сравнению с общеупотребительными средствами.

Использование "бутола" в дерматовенерологической практике позволило иметь положительный результат на пятые сутки, т.е. в 2 раза быстрее, чем ранее проводимое лечение.

Таким образом специально подобранное сочетание в водном растворе таких официальных антисептиков как хинозол (0,05%) и стрептомицин (0,15%), может представлять собой достаточно перспективное, безвредное, экономически целесообразное и имеющее самостоятельное значение комбинированное химиотерапевтическое средство для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний. Комбинированное химиотерапевтическое средство содержит антисептики - хинозол и стрептомицин. Преимущество предлагаемого средства состоит в повышении эффективности лечения местных инфекционных осложнений и воспалительных заболеваний, сокращении сроков пребывания в стационаре. 7 табл.

Комбинированное химиотерапевтическое средство для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний, содержащее антисептик - хинозол, отличающееся тем, что дополнительно содержит антибиотик - стрептомицин, при следующем соотношении компонентов, г:
Хинозол - 0,5
Стрептомицин - 1,5
Дистиллированная вода - До 1000е