СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА ЛОРАКАРБЕФА ИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ДИГИДРАТА ЛОРАКАРБЕФА Российский патент 1998 года по МПК C07D463/22 

Изобретение относится к способу получения кристаллического моногидрата лоракарбефа.

β-лактамный антибиотик формулы I

является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Антибиотик описан, например, J. Hashimoto et al., в патенте США N 4335211 с датой публикации 15 июня 1982 г.

Указанное выше соединение известно в различных формах, включая форму кристаллического моногидрата, которая описана в Европейской патентной публикации 12 апреля 1989 г. Другие известные сольватные формы этого соединения описаны в патенте США N 4977257 Eckrich et al. Кристаллическая дигидратная форма лоракарбефа описана в Европейской патентной публикации N 0369686 с датой публикации 23 мая 1990 г. Как отмечено в Европейской заявке, кристаллический моногидрат может быть получен путем предварительного суспендирования дигидрата в воде, увеличения растворимости с добавлением кислоты и последующего установления pH с помощью основания или с помощью добавления основания с последующим добавлением кислоты.

Было определено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа представляет собой тонкий "волосоподобный" кристалл, который получается в результате очень медленного фильтрования. При фильтровании моногидрата кристаллы стремятся образовать слой осадка на фильтрующей среде, который делает невозможной или замедляет образование отфильтрованной лепешки, увеличивая объем, необходимый для отмывки. Поскольку моногидрат лоракарбефа умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), потери продукта в результате такой отмывки увеличиваются. Очевидно, что общее время фильтрации возрастает с ростом объема, необходимого для промывки.

В свете указанных выше сложностей требуется способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа более эффективным путем, т.е. необходимо обойти требование кристаллического моногидрата.

Изобретение касается способа получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I

который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65^oC и при относительной влажности около 60 - 100%.

Дигидрат лоракарбефа существует в пластинкоподобной форме и, следовательно, фильтруется быстрее, чем моногидратная форма лоракарбефа. Исследования показали, что его фильтрование может быть в 20 раз более быстрым, чем фильтрование моногидрата. Были сделаны попытки превратить гидрат в моногидрат в виде мокрой лепешки или в сухом твердом виде, используя одни только высокие температуры. Однако этот способ оказался безуспешным.

Было обнаружено, что использование высокой относительной влажности в сочетании с высокими температурами приводит к твердофазному преобразованию дигидрата в моногидрат. Это дало возможность осуществить способ, позволяющий избежать выделение моногидрата путем фильтрования, поскольку моногидрат может быть выделен путем образования легко фильтрующегося дигидрата, который затем может подвергаться преобразованию в твердом состоянии в моногидрат. Итак, в этом случае нет необходимости в кристаллизации моногидрата из раствора с использованием кислоты или основания, как описывалось в предшествующих публикациях.

Твердофазное преобразование дигидрата в моногидрат протекает как при повышенной температуре около 50 - 65^oC, так и при высокой относительной влажности около 60 - 100%. Хотя использовались и другие формы лоракарбефа в подобных способах, было обнаружено, что дигидратная форма удивительным образом преобразуется исключительно в моногидрат. Другие сольватные формы, такие как бис (ДМФ) сольват и этанолат, которые выдерживались при различных комбинациях температуры и относительной влажности, преобразовывались в немоногидратные формы или в смесь различных форм. Поэтому изобретение также касается преобразования исключительно в моногидратную кристаллическую форму только дигидратной кристаллической формы.

Дигидрат может быть получен путями, известными в данной области, такими, например, как описаны в Европейской патентной публикации N 369689, упоминаемой ранее. Дигидрат может быть в форме влажной лепешки или сухого порошка. Дигидрат помещается в открытом контейнере и после этого помещается во влажную камеру, имеющую относительную влажность 60 - 100% при температуре около 50 - 65^oC. Предпочтительная область значений влажности составляет около 80 - 90%, а предпочтительная область значений температур составляет около 50 - 60^oC. Дигидрат выдерживают при этих условиях несколько часов, при этом замечено, что в некоторых экспериментах преобразование в моногидрат при температуре 60^oC и при относительной влажности 90% осуществлялось за 8 ч. Преобразование может отслеживаться с помощью наблюдения под микроскопом и, когда под микроскопом заметно, что материал, вероятно, преобразовался в моногидрат, образцы могут быть отобраны и отправлены для исследования по Карлу Фишеру, и производится рентгенографический анализ для подтверждения состава. Предполагается, что преобразование скорее представляет собой переход из одного твердого состояния в другое, чем растворение с последующей кристаллизацией. Это неожиданно так же, как и суммарная потеря воды во влажной среде.

Микроскопически изменения кристаллов от пластинок моногидрата до иголок дигидрата во время преобразования не могли бы быть замечены. Величины по Карлу Фишеру изменяются от 9 до 5% в соответствии с изменением от дигидрата до моногидрата. Картины дифракции рентгеновских лучей полученного в результате материала имеют структуру, идентичную эталонной структуре моногидрата. Не было обнаружено также новых пиков, так что показано, что дигидрат преобразуется исключительно в моногидрат.

Экспериментальная часть
Пример 1. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный КФ = 9,3%) помещают в чашку Петри и затем в открытом виде помещают во влажную камеру при 60% относительной влажности и при 20^oC. Его оставляют в этом положении на 24 ч и наблюдают под микроскопом. Не замечают никаких изменений, так что температуру поднимают на 10^oC, и снова оставляют на 24 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока температура не достигает 60^oC. Рост моногидрата не имеет места до тех пор пока температура не достигнет 50^oC, а при 60^oC заметен прежде всего моногидрат. Картины дифракции рентгеновских лучей показывают, что при 50^oC большая часть дигидрата остается, но при 60^oC картины показывают в основном моногидрат со следами дигидрата. Анализ КФ показывает уменьшение содержания воды после того, как материал выдерживают при 60^oC.

Пример 2. Дигидрат лоракарбефа (3 г) помещают в чашку Петри и в открытом виде помещают во влажную камеру при 60^oC и при 80% относительной влажности. Через 2 ч материал выглядит очень похожим на моногидрат, если наблюдать под микроскопом. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают преобразование, показывая в основном моногидрат с малым количеством оставшегося дигидрата.

Пример 3. Дигидрат лоракарбефа (5 г, начальный КФ = 8,7%) помещают в чашку Петри и затем помещают в открытом виде во влажную камеру при 60^oC и при 80% относительной влажности. Преобразование наблюдают под микроскопом через 72 часа. Материал выглядит в основном как моногидрат. Продукт имеет КФ = 5,5%, общее количество родственных веществ составляет 0,51%, а эффективность составляет 96,5%. Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают, что материал является моногидратом.

Пример 4. 500 мл одногорлый сосуд Парра снабжают резиновой пробкой и двумя концентрическими трубками. Трубки являются путями для подачи и отвода азота, насыщенного водяным паром в сосуд. Конец каждой трубки герметически закрывают, а в стенке трубки сверлят отверстие, таким путем это дает объем для водяной ловушки, если какой-либо водяной пар конденсируется в этой системе. Дигидрат лоракарбефа (примерно 0,75 г) распределяют по возможности на дне сосуда Парра, и сосуд плотно закупоривают. Затем сосуд Парра погружают в 4 л резиновую колбу, наполненную водой. Резиновую колбу снабжают нагревательным кожухом и прибором для поддержания температуры, установленным на 60^oC. В добавление сухой азот впрыскивают в воду через спеченную металлическую губку с контролируемой скоростью 100 см³/мин, это обеспечивает поток азота, насыщенный водяным паром при температуре воды и погруженного сосуда Парра. Трубки смоляной колбы и сосуда Парра изолируют и соединяют так, что 100 см³/мин азота должны уходить при непрерывном движении через сосуд Парра. Дигидрат загружают в сосуд Парра с 8,9 вес.% H₂O, определенных с помощью КФ-титрования. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает пластинчатую форму кристаллов, характерную для дигидратной кристаллической формы. После выдержки дигидрата при 65% относительной влажности и при скорости пропускания азота, насыщенного водяным паром (100% относительной влажности) 100 см³/мин в течение 70 ч, материал удаляют из сосуда Парра. Визуальное наблюдение с помощью оптического микроскопа показывает игольчатую форму кристаллов, характерную для моногидратной кристаллической формы. КФ-титрование показывает наличие 5,5 вес.% H₂O в кристаллах.

Изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I:

который включает выдерживание кристаллической дигидратной формы соединения формулы I при температуре около 50 - 65^oC и при относительной влажности около 60 - 100%. Способ позволяет упростить выделение сильнодействующего антибиотика - лоракарбефа. 2 з.п.ф-лы.

1. Способ получения кристаллического моногидрата лоракарбефа формулы (I)

из его дигидрата, отличающийся тем, что кристаллический дигидрат соединения (I) выдерживают при температуре около 50 - 65^oС и при относительной влажности около 60 - 100%. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная относительная влажность составляет около 80 - 90%. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная температура составляет около 50 - 60^oС.