СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ МОНОГИДРАТНОЙ ФОРМЫ β-ЛАКТАМА Российский патент 1999 года по МПК C07D463/16 

Изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формы карбоцефалоспорина.

β-лактамовый антибиотик формулы (I)

является сильнодействующим антибиотиком, активным при оральном применении, известным как лоракарбеф. Этот антибиотик описан, например, J. Hashimoto, et al. в патенте США N 4335211 с датой публикации 15 июня 1982 г.

Указанное соединение получают в различных формах, включая форму кристаллического моногидрата, которая описана в Европейском патенте N 0311366 с датой публикации 12 апреля 1989 г. Кристаллическая дигидратная форма этого соединения описана в Европейском патенте N 369686 с датой публикации 23 мая 1990 г. Другие известные сольватные формы этого соединения описаны Eckrich et al. , патент США N 4977257. Как указано в патенте Eckrich et al., кристаллическая моногидратная форма лоракарбефа может являться производной формой от лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата. Способ такого преобразования включает растворение лоракарбеф бис (ДМФ) сольвата в воде, добавление соляной кислоты и затем триэтиламина. После этого кристаллический моногидрат отфильтровывают из смеси. Осуществление этого особого способа затруднено ввиду неэффективности удаления остаточного диметилформамида (присутствующего в промежуточном лоракарбеф бис (ДМФ) сольвате) и триэтиламина, (используемого при кристаллизации моногидрата лоракарбефа) при медленной фильтрации кристаллов и из-за трудностей отмывки.

Было установлено, что кристаллический моногидрат лоракарбефа, который представляет собой тонкий "волосоподобный" кристалл, обычно образует слой осадка на фильтре, который делает невозможным или уменьшает возможность удаления растворителя и основания. Для получения приемлемых уровней ДМФ и триэтиламина было необходимо отмывать кристаллы водой один или несколько раз. Поскольку моногидрат лоракарбефа умеренно растворим в воде (примерно 10 мг/мл), результатом являются значительные потери продукта, если такие отмывки необходимы. К этому нужно добавить вообще медленную фильтруемость моногидрата.

В свете указанных сложностей необходим способ, который дает возможность избежать не только применения кислот и оснований для производства моногидрата, но и также избежать необходимости фильтрации, и требующий только сухого осаждения для получения моногидрата.

Изобретение включает способ получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы (I)

который включает стадию смешивания лоракарбефа в форме, отличной от кристаллической моногидратной, такой как этаноловой кристаллической, ацетоновой кристаллической, дигидратной кристаллической, ацетонитриловой кристаллической, метаноловой кристаллической, пропаноловой кристаллической, этилацетатной кристаллической, метиленхлоридной кристаллической и кристаллической бис или моно (ДМФ) форме соединения формулы (I), в воде при температуре между 30^oC и 60^oC, а предпочтительно при температуре между 40^oC и 50^oC. Преобразование может также сопровождаться выдерживанием формы лоракарбефа в насыщенном паре при температуре между около 90^oC и около 100^oC. Другим аспектом изобретения является получение рассмотренных выше кристаллических форм путем осаждения бис (ДМФ) сольватной формы соединения формулы I в соответствующем растворителе.

Для выбора способа получения кристаллического моногидрата с желаемыми характеристиками дигидрат лоракарбефа осаждался в воде и нагревался до 50^oC без добавления кислоты или основания. В течение нескольких минут пластинки дигидрата, которые присутствовали первоначально, превратились в мелкие волосоподобные кристаллы, характерные для моногидрата. Рентгенографические данные подтвердили, что этим путем был получен действительно моногидрат. Чтобы посмотреть, насколько общий характер может иметь это преобразование, кристаллы бис (ДМФ) сольвата лоракарбефа были осаждены в воде при 50^oC, и они также преобразованы в моногидрат. Однако проблема остаточного ДМФ по-прежнему существует, так как ДМФ имеет относительно высокую температуру кипения (153^oC).

Эта проблема была обойдена повторным осаждением дисольвата лоракарбефа в этаноле, который имеет намного меньшую температуру кипения (78,5^oC) и который эффективно вытесняет диметилформамид из кристалла и образует этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа. Это явилось ключом к преобразованию бис (ДМФ) сольвата в моногидрат с хорошим выходом продукта приемлемого качества. Было определено, что и ацетон также способен вытеснить диметилформамид. Эксперименты показали, что этот путь способен дать хорошие выходы приемлемого продукта. Другие органические растворители, такие как метанол, изопропанол, пропанол, этилацетат, метиленхлорид и ацетонитрил, также могут быть использованы для замены растворителя. Важной характеристикой растворителя является их относительная летучесть (Т. кип. 100^oC) и способность к смешиванию с системой.

Кристаллические растворимые формы лоракарбефа образуются путем осаждения кристаллического бис (ДМФ) сольвата соединения формулы (I) без необходимости использования кислоты или основания. Количество используемого растворителя должно быть от около 50 мл до 100 мл на 7 г растворяемого ДМФ. Было определено, что этанол и ацетон могут вытеснять ДМФ, в принципе, без потери выхода продукта.

Необходимо учесть, однако, что при повторном осаждении или преобразовании на пару, применяемом к промежуточным формам, содержащим растворители, такие как диметилформамид (ДМФ), преимуществом было бы отсутствие кислот или оснований при получении кристаллического моногидрата. Следовательно, все формы лоракарбефа могут использоваться в этих способах с предпочтительным использованием форм с низкокипящим растворителем.

Все формы лоракарбефа, когда они осаждены в воде при температуре между около 30^oC и около 60^oC и предпочтительно при температуре между 40^oC и 50^oC, преобразуются в приемлемый кристалл моногидрата лоракарбефа без необходимости добавления кислоты или основания. Также преобразование может сопровождаться очисткой насыщенным паром при температуре между около 90^oC и 100^oC через какую-либо форму лоракарбефа.

Поскольку дигидрат может быть более эффективно промыт водой, чем моногидрат, промежуточный дигидрат может быть кристаллизован для облегчения удаления диметилформамида и триэтиламина (или другого основания) с последующим преобразованием в моногидрат путем осаждения. Эксперименты, в которых используется преобразование путем повторного осаждения при 50^oC, представлены в таблице (см. в конце описания). В этих экспериментах дигидрат, этаноловые кристаллы, полученные из ДМФ дисольвата, и ацетоновые кристаллы, полученные из ДМФ дисольвата, были преобразованы в кристаллы моногидрата. Остаток ДМФ в моногидрате слегка превышал желаемый предел, хотя последующие эксперименты дали возможность достигнуть уровней, намного меньших, чем предельный.

Поскольку для преобразования одной кристаллической формы в другую первоначально используется стадия водного осаждения и нет необходимости в стадии очистки, это открывает несколько дополнительных преимуществ способов. Маточные растворы могут быть рециклированы вновь для процесса повторного осаждения вместо использования только воды, поскольку маточные растворы не содержат кислоту или основание как в предшествующих способах. Это исключило бы потребность во вторичной кристаллизации продукта, а также сократило бы потери продукта, так как выход продукта при вторичном процессе составляет только около 80%. Поэтому, когда используется термин "вода", это включает воду, которая может содержать в себе другие растворители или примеси.

Далее, необходимо использовать другой подход для сухого осаждения целевого осадка и для получения приемлемого моногидрата лоракарбефа в качестве продукта. Это исключает фильтрование кристаллического моногидрата, а также стадии измельчения и повторного обогащения, поскольку никакого фильтрата, конечно, не образуется. Выходы продукта таким путем были бы почти количественными. В предшествующих способах кислоты и/или основания используются для осаждения моногидрата. Поскольку кислоты или основания не требуются в этом способе водного переосаждения, сушка полученной в результате смеси, содержащей моногидрат, без необходимости осаждения и фильтрации дает в результате приемлемый моногидрат.

Кроме того, в данном случае преобразование путем водного переосаждения возможно использовать в области фармации для приготовления "готовых к использованию" педиатрических препаратов. Это происходит потому, что моногидрат лоракарбефа после сушки и измельчения не похож более на исходные тонкие "волосообразные" кристаллы. Как таковые, свойства осадка не такие, как желательно, по сравнению с исходным осадком кристаллов моногидрата, имеющего консистенцию "молочного коктейля" и медленно отделяющегося. Путем использования предшественника кристаллического моногидрата, проводя водное переосаждение как часть способа приготовления педиатрического препарата, возможно получить желаемые свойства осадка.

Экспериментальная часть
Пример 1
Кристаллический моногидрат
10,0 г дигидрата лоракарбефа (7,7 вд) осаждают в 70 мл H₂О и повышают температуру до 50^oC. После примерно 10 минут заметно, что преобразование закончено. Осадок охлаждают до 25^oC и сливают в 7 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Фильтрация происходит медленно. Маточный раствор используют для ополаскивания колбы, примерно 5 мл H₂О добавляют для мытья, кристаллы сушат в течение суток в вакуумной печи при 45^oC.

Вес: 7,29 г, чистота: 94,3% (безводный - 98,8%), ДМФ: 0,22%, КФ 4,6%. Родственные вещества 0,11%, К⁺: 0,5%, Cl^-: 0,5%, выход продукта: 89,2% : рентгенографический анализ: моногидрат.

Пример 2
Этаноловая кристаллическая форма лоракарбефа
Бис (ДМФ) сольват лоракарбефа (7,0 г, 5,0 вд) осаждают в 50 мл ЗА EtOH в течение 15 минут (заметных изменений под микроскопом нет). Кристаллы фильтруют через 5,5 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1 (быстрое фильтрование). Кристаллы промывают в примерно 7 мл EtOH. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение двух часов при 45^oC. Вес: 5,41 г, степень очистки: 94,5%, КФ: 0,3%, родственные вещества: 0,16%, выход продукта: 101,4%.

Пример 3
Этаноловая кристаллическая форма моногидрата лоракарбефа
Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа (3,5 г, 3,3 вд) осаждают в 25 мл H₂O и нагревают до 50^oC. Получается толстый осадок, который разбавляют около 40 мл воды. После примерно 30 минут появляются кристаллы моногидрата. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Маточный раствор используют для полоскания колбы, но промывку не используют. Кристаллы сушат в вакуумной печи примерно 7 часов при 45^oC. Вес: 2,94 г, степень очистки: 94,3% (безводный - 98,5%), ДМФ: 0,41%, КФ: 4,3%, родственные вещества: 0,16%, выход продукта: 83,8%, рентгенографический анализ: моногидрат.

Пример 4
Ацетоновая кристаллическая форма лоракарбефа
ДМФ дисольват лоракарбефа 7,0 г (5,0 вд) осаждают в 50 мл ацетона в течение 15 минут (заметных изменений под микроскопом нет). Кристаллы фильтруют в 5,5 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1 (быстрая фильтрация). Кристаллы промывают в примерно 7 мл ацетона. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение двух часов при 45^oC. Вес: 5,66 г, степень очистки: до 4%, ДМФ: 3,15%, КФ: 4,3%, родственные вещества: 0,23%, выход продукта: 101,5%.

Пример 5
Ацетоновая кристаллическая форма моногидрата лоракарбефа
Ацетоновую кристаллическую форму лоракарбефа (3,5 г, 3,2 вд) осаждают в 40 мл H₂О и нагревают до 50^oC. После примерно 30 минут появляются кристаллы. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Маточный раствор используют для полоскания колбы, но промывку не производят. Кристаллы сушат в вакуумной печи примерно 7 часов при 45^oC. Вес: 2,69 г, степень очистки: 94,2% (безводный - 98,7%), ДМФ: 0,22%, КФ: 4,6%, родственные вещества: 0,16%, выход продукта: 80,1%. Рентгенографический анализ: моногидрат.

Пример 6
Рециклирование моногидратного маточного раствора для переосаждения этаноловой кристаллической формы
I. Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа переосаждают в 35 мл H₂О и нагревают до 50^oC. После примерно 20 минут материал преобразуется в моногидрат. Осадок собирается в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Лепешку осадка промывают примерно 5 мл H₂О. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение суток при 45^oC. Вес: 1,61 г, степень очистки: 94,6% (безводный - 98,9%), ДМФ: 0,00%, КФ: 4,3%, родственные вещества: 0,14%, выход продукта: 80%.

II. Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа (2,0 г, 1,95 вд) переосаждают в маточный раствор по I и нагревают до 50^oC. После примерно 20 минут кристаллы преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Лепешку отмывают в примерно 5 мл H₂О. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение суток при температуре 45^oC. Вес: 1,98 г, степень очистки: 94,5%, (безводный - 98,4%), ДМФ: 0,01%, КФ: 4,0%, родственные вещества: 0,16%, выход продукта: 97,6%.

III. Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа (2,0 г, 1,95 вд) переосаждают в маточный раствор по II и нагревают до 50^oC. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Лепешку отмывают в примерно 7 мл H₂O. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение суток при температуре 45^oC. Вес: 1,94 г, степень очистки: 93,9%, (безводный - 98,0%), ДМФ: 0,01%, КФ: 4,2%, родственные вещества: 0,15%, выход продукта: 95,1%.

IV. Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа переосаждают в маточный раствор по III и нагревают до 50^oC. После примерно 20 минут кристаллы преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Лепешку отмывают в примерно 10 мл H₂О. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение суток при 45^oC. Вес: 2,08 г, степень очистки: 93,9% (безводный - 97,9%), ДМФ: 0,02%, КФ: 4,1%, родственные вещества: 0,18%, выход продукта: 101,8%.

V. Этаноловую кристаллическую форму лоракарбефа (2,0 г, 1,35 вд) переосаждают в маточный раствор по IV и нагревают до 50^oC. После примерно 20 минут кристаллы преобразуются в моногидрат. Осадок собирают в 4,25 см бюхнеровскую воронку с ватмановским фильтром N 1. Лепешку отмывают в примерно 5 мл H₂O. Кристаллы сушат в вакуумной печи в течение суток при 45^oC. Вес: 1,94 г, степень очистки: 93,5% (безводный - 97,7%), ДМФ: 0,02%, КФ: 4,3%, родственные вещества: 0,13%, выход продукта: 94,6%.

Изобретение относится к способу получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I

который включает стадию размешивания формы лоракарбефа, такой как этаноловой кристаллической формы, ацетоновой кристаллической формы, кристаллической дигидратной формы, ацетонитриловой кристаллической формы, метаноловой кристаллической формы, пропаноловой кристаллической формы, этилацетатной кристаллической формы, метиленхлоридной кристаллической формы, кристаллической бис (ДМФ) и кристаллической моно (ДМФ) формы, в воде при температуре около 30 - 60^oC, а предпочтительно при температуре 40 - 50^oC. Другим аспектом изобретения является приготовление рассмотренных выше кристаллических форм с помощью осаждения бис (ДМФ) сольватной формы соединения формулы I в соответствующем растворителе. 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения кристаллической моногидратной формы соединения формулы I

из соединения формулы I в форме иной, чем кристаллическая моногидратная форма, отличающийся тем, что соединение формулы I в форме иной, чем кристаллическая моногидратная форма, размешивают в воде при температуре около 30 - 60^oC. 2. Способ по п.1, где температуру воды поддерживают между 40 и 50^oC. 3. Способ по п. 1, в котором форму лоракарбефа выбирают из этаноловой кристаллической формы, ацетоновой кристаллической формы, дигидратной кристаллической формы, ацетонитриловой кристаллической формы, метаноловой кристаллической формы, пропаноловой кристаллической формы, этилацетатной кристаллической формы, метиленхлоридной кристаллической формы, бис (ДМФ) или кристаллической моно (ДМФ) формы. 4. Способ по п.3, в котором указанная форма является этаноловой кристаллической формой, ацетоновой кристаллической формой, ацетонитриловой кристаллической формой, метаноловой кристаллической формой, пропаноловой кристаллической формой, этилацетатной кристаллической формой или метиленхлоридной кристаллической формой. 5. Способ по п.4, который включает дополнительно стадию образования растворимой кристаллической формы соединения путем осаждения бис (ДМФ) сольватной формы соединения в соответствующем растворителе. 6. Способ по п.5, где указанный растворитель является этанолом или ацетоном. 7. Способ по п.1, который включает дополнительно стадию сушки кристаллического моногидрата. 8. Способ по п. 1, который включает дополнительно стадию фильтрования кристаллического моногидрата.