СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КЕТОЗА Российский патент 2002 года по МПК A61K31/185 A61K31/795 A61K33/06 A61P3/00 

Изобретение относится к области медицины и биологии и касается препаратов, регулирующих процессы метаболизма.

Предлагаемое средство может быть использовано в медицинской практике для профилактики и лечения кетоза.

Кетозом обозначают феномен, обусловленный повышенной продукцией и накоплением в организме избыточного количества кетоновых тел, к которым относятся ацетон, ацетоацетат и бета-оксибутират.

При избыточном образовании кетоновых тел и/или нарушении их утилизации периферическими тканями, сопровождающимся накоплением в крови ацетона, ацетоацетата и бета-оксибутирата, происходит нарушение гомеостаза и расстройство функции различных органов и систем. Кетоновые тела оказывают депрессивное действие на ЦНС, вызывают нарушение кислотно-щелочного равновесия и водно-электролитного баланса. Кетоновые тела обладают способностью вызывать депрессию сократительной функции сердца. Гипоксический эффект при кетозе связан со значительным увеличением содержания в эритроцитах гликолизированного гемоглобина, уменьшением содержания в них 2,3-дифосфоглицерофосфата и сдвигом кривой диссоциации гемоглобина вправо. Крайняя степень нарушений жизнедеятельности, обусловленная кетоновыми телами, является результатом тяжелого ацидоза - кетоацидемическая кома.

Кетоз может развиваться при сахарном диабете, беременности, голодании, алкогольной интоксикации, при постинтоксикационном алкогольном синдроме и при лечении больных алкоголизмом тетурамом.

При сахарном диабете I типа кетоз является частым нарушением обмена веществ, приводящим к развитию тяжелых, иногда несовместимых с жизнью, нарушений. Злоупотребление алкоголем, его умеренное и даже эпизодическое употребление больными сахарным диабетом существенно увеличивает риск развития кетоза и кетоацидоза.

При беременности кетоз развивается в результате повышенной утилизации жирных кислот, глюкозы и аминокислот плодом, и компенсаторной гиперпродукции кетоновых тел в печени матери. Кетоновые тела, свободно проникая через плаценту, оказывают токсическое влияние на центральную нервную систему плода, что повышает риск его внутриутробной гибели, а постнатальном периоде негативно отражается на психическом развитии ребенка. Наиболее тяжело кетоз протекает в процессе беременности у женщин страдающих сахарным диабетом.

При алкогольной интоксикации кетоз развивается в результате активации липолиза в жировой ткани катехоламинами, торможения бета-окисления жирных кислот в печени ацетальдегидом и повышенным восстановлением ацетоацетата в бета-оксибутират.

При постинтоксикационном алкогольном синдроме причины кетоза те же, что и при алкогольной интоксикации.

Все патологические состояния, сопряженные с риском развития кетоза, характеризуются наличием ацидоза, энергетического дефицита и снижением активности антиоксидантных систем организма с развитием оксидативного стресса и обезвоживания организма.

Способы медикаментозной, патогенетической профилактики и терапии кетоза отсутствуют. Меры по предупреждению и устранению кетоза ограничиваются проведением терапии основного заболевания (например, инсулинотерапия при диабете), применением методов диетотерапии, а также способов симптоматической терапии последствий кетоза (например, нормализация кислотно-щелочного равновесия, водно-солевого баланса и пр.).

Диетотерапия при угрожающем и развившемся кетозе традиционно базируется на следующих элементах: исключение из рациона питания глюкозы, сахарозы, жиров и белков, назначение пищевых продуктов, содержащих другие легкоусвояемые углеводы (фруктоза, мед, варенье, морс, муссы, манная каша), большое количество жидкости (до 1,5-3,0 л в сутки), щелочные минеральные воды, а также заменителей сахара (сорбит и ксилит), обладающих антикетогенным действием.

Установлено, что помимо ксилита и сорбита способностью оказывать антикетогенное действие обладает глицерин. Однако с этой целью используется крайне редко. Глицерин обладает неприятным, приторно сладким вкусом. При употреблении его в чистом виде или в виде водных растворов он вызывает у многих людей тошноту и даже рвоту. Последнее обусловлено его высокой осмолярностью и способностью вызывать раздражение рецепторов желудка.

Известен безалкогольный напиток "Аметист" [1], содержащий жидкую основу, источник калия и натрия и источник углеводов - фруктозу, холин и глицерин.

Такой напиток позволяет устранить неблагоприятные последствия употребления спиртных напитков, но не обеспечивает эффективной профилактики и лечения кетоза.

Известны также препаративная форма натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты, содержащая смесь мономеров, включающую 50-70% димерного соединения, влияющего на метаболизм клетки [2] и прохладительный напиток [3] , включающий натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты, обладающий тонизирующим действием.

Исходя из известных свойств натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты целесообразность ее использования для потенцирования полезного (антикетогенного) эффекта глицерина не представлялась очевидной, и известные средства [2, 3] не обладают ярко выраженными терапевтическими свойствами профилактики и лечения кетоза.

Вместе с тем, известно также применение солей магния в виде монопрепаратов или включения в состав многокомпонентных лекарственных средств разного назначения [4].

Исходя из известных свойств и способов применения магния эффективность его использования для устранения побочного действия глицерина не представлялась очевидной.

Наиболее близким аналогом предложения является известное средство [5] для коррекции патологических состояний, связанных с нарушением метаболических процессов, содержащее активное начало - натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты - в эффективном количестве и фармакологически приемлемые вспомогательные вещества.

Натриевая соль [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты применяется в качестве лечебного средства для коррекции патологических состояний, связанных с нарушениями метаболических процессов.

Однако в известном средстве не предусмотрены компоненты, усиливающие терапевтический эффект для профилатики и лечения кетоза.

Терапевтический результат - более выраженная способность препятствовать развитию кетоза - достигается в предлагаемом средстве, состоящем из натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты и дополнительных фармакологически активных и вспомогательных веществ, тем, что оно содержит в качестве дополнительных фармакологически активных и вспомогательных веществ водный раствор глицерина и соли магния, при этом в водный раствор глицерина с концентрацией 50-200 г/л введена натриевая соль [поли-(2,5-дигидроксифенил)]-4-тиосульфокислоты с концентрацией 0,2-2,0 г/л и магний с концентрацией 0,2-2,2 г/л.

Магний введен в виде растворимых в воде моносолей или их комбинаций (сульфат, салицилат, стеарат, лактат, аскорбинат, цитрат, карбонат, хлорид, аспарагинат).

Сущность изобретения заключается в следующем.

В предлагаемом средстве антикетогенное действие глицерина усиливается с помощью натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты, представляющей собой смесь мономеров (от димера до гексамера), а побочный эффект, возникающий при энтеральном приеме глицерина (тошнота, рвота), устраняется с помощью ионов магния.

Ионы магния используются, помимо прочего, для восполнения дефицита магния в организме и устранения связанных с дефицитом магния нарушений жизнедеятельности (состояние гипервозбудимости, судорожные состояния, эклампсия, нарушения сердечного ритма, нарушения мозгового кровотока, гипертензия, нарушения желудочного пищеварения, расстройства сна, интоксикация солями тяжелых металлов и др.).

Целесообразность применения глицерина в сочетании с солями магния определяется тем, что ионы магния обладают способностью снижать рефлекторную возбудимость нейронов и гладких мышц желудка и замедлять нервно-мышечную передачу. Введение солей магния в раствор глицерина устраняет способность последнего вызывать тошноту и рвоту, предотвращая тем самым побочный эффект, который не позволяет широко использовать глицерин в медицинской практике.

Установлено, что глицерин благодаря своей способности оказывать антикетогенное действие снижает тяжесть синдрома отмены этанола и ограничивает выраженность постинтоксикационного алкогольного повреждения сердца. Глицерин, употребляемый лицами, находящимися в состоянии алкогольной абстиненции, приводит к снижению уровня кетоновых тел и свободных жирных кислот в крови, что сопровождается существенным улучшением их состояния.

Порядок внесения натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты и магния в раствор глицерина значения не имеет.

При использовании данной лекарственной комбинации усиливается положительный, антикетогенный эффект глицерина и устраняется его негативный побочный эффект (тошнота, рвота).

Предложение использовать водный раствор глицерина в указанных выше концентрациях обусловлено тем, что более концентрированные его растворы обладают крайне низкими органолептическими свойствами и вызывают тошноту и рвоту даже в присутствии в растворе солей магния. Максимальное содержание глицерина в растворе (200 г/л) определено исходя их указанных выше соображений. Минимальная концентрация глицерина (50 г/л) является минимально эффективной. При употреблении такого раствора в количестве 250 мл разовая доза глицерина составляет около 0,2 г/кг. В меньших дозах согласно наблюдениям антикетогенный эффект глицерина слабо выражен.

Предложение использовать водный раствор глицерина обусловлено тем, что кетоз при разных патологических состояниях сопровождается потерей организмом больших количеств жидкости. Поэтому вода, присутствующая в растворе, способствует восполнению водного дефицита и нормализации водно-солевого баланса.

Предлагаемый диапазон концентраций натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты в растворе обусловлен следующими соображениями. Верхняя граница концентрации этого соединения (2,0 г/л) определена исходя из его средней (0,5 г) и максимальной (1,0 г) разовой дозы. При употреблении раствора в разовой дозе 250 мл в организм человека поступает 0,5 г натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты. В случае употребления раствора в количестве 0,5 л доза натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)] -4-тиосульфокислоты возрастает до предельной величины 1,0 г.

Концентрации вносимого в раствор глицерина магния определены опытным путем. Минимальная доза магния (0,2 г/л) подобрана путем наблюдений на людях-добровольцах, указывающих на то, что при меньшей концентрации ионов магния в растворе глицерина полезный эффект магния не проявляется. Максимальная концентрация (2,2 г/л) соответствует максимальному содержанию ионов магния в пищевых продуктах, в частности в арбузе.

Эффективность лекарственной комбинации в отношении выраженности кетоза доказана экспериментальным путем в опытах на крысах.

Состояние кетоза воспроизводилось путем лишения крыс доступа к пище на протяжении 4 суток (голодание) и введения в желудок голодающим крысам кетогенной каприловой кислоты в дозе 2,5 мМ/кг два раза в сутки на протяжении 4 суток. Для контроля служили крысы, получавшие стандартный сбалансированный корм без ограничесний.

На третьи и четвертые сутки эксперимента животным подопытных групп вводили интрагастрально водный раствор глицерина в концентрации 100 г/л в количестве 15 мл/кг или эквиобъемное количество аналогичного раствора глицерина, в который вносили натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты в концентрации 0,5 г/л и магний сернокислый в концентрации 2,5 г/л. В качестве контрольного раствора использовали воду, которую вводили по той же схеме в количестве 15 мл/кг.

По окончании эксперимента (пятый день от начала опыта) в крови крыс исследовали общее содержание кетоновых тел.

Результаты представлены в табл. 1 и 2.

Источники информации
1. Патент РФ 2005391, М.кл. A 23 L 2/00, 1994 г.

2. Патент РФ 2123333, М.кл. А 61 К 31/185, 1998 г.

3. Патент РФ 2116735, М.кл. A 23 L 2/00, 1998 г.

4. Справочник. Видаль. Лекарственные средства в России. - 2000 г.

5. Патент РФ 2124888, М.кл. А 61 К 31/185, 1999 г.

Изобретение относится к области медицины и биологии и касается препаратов, регулирующих процессы метаболизма. Изобретение заключается в том, что предлагаемое средство состоит из натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты, введенной в водный раствор глицерина, в который добавлен также магний в качестве фармакологически активных и вспомогательных веществ, концентрация глицерина в водном растворе составляет 50-200 г/л, натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты 0,2-2,0 г/л, а магния 0,2-2,2 г/л. Магний введен в виде растворимых в воде моносолей или их композиций. Изобретение обеспечивает более выраженную способность препятствовать развитию кетоза. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Средство для профилактики и лечения кетоза, содержащее натриевую соль [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты и дополнительные фармакологически активные и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно включает водный раствор глицерина и соли магния, причем концентрация водного раствора глицерина составляет 50-200 г/л, натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенил)] -4-тиосульфокислоты 0,2-2,0 г/л, а солей магния 0,2-2,2 г/л. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что магний содержится в виде растворимых в воде моносолей или их комбинаций - сульфат, салицилат, стеарат, лактат, аскорбинат, цитрат, карбонат, хлорид, аспарагинат.