Способ получения транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомера- производных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D513/04 A61K31/4738 A61P9/12 

4

09

с

Изобретение касается производных хинолина (ИХ), в частности получения их транс-(+)рацематов, или транс(+)-, или транс(-)-энантиоме- ров общей ф-пы где К,С,.алкш1; CHj,NHj; Ш(С,-С -алкил), N/ Сс .-Оалкил) NH с, -С -алкилфенил , ; или их фармацевтически приемлемых солей - ингибиторов секреций и гипотензивных агентов. Цель.: изобретения - создание новых, более активных, t веществ указанного класса. Синтез ИХ ведут из тиомочевины и соответствующего бро 1замещенного декагидро- хинолина. Вьщеление ИХ ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимых солей. Новые ПХ активны в отношении снижения уровня пролактина, они являются антагонистами допамина Д-2 и могут быть использованы для лечения гипертензии. ПХ оказывают влияние на улучшение половой функции, на снижение кровяного давления. 3 табл. СО

см

Изобретение относится к способу получения новых транс-(+)-рацемата, или транс (-), или транс (+)-энантио-- меров - производных хинолина, исполь зуемых в качестве ингибиторов рас- стройств (тревожности или депрессии) или в качестве гипотензивных агентов

Цель изобретения - получение новых производных хинолина, обладаю- щих улучшенными по сравнению с анал:со гами свойствами.

Пример 1. Получение транс- -(+)-2-амино-5-н-пропш1-4,4а,5,6,7,8 8a-9-oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa

5 г транс-(±)-1-н-пропил-6-оксо- декагидрохинолина растворили в 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавили 5,8 мл раствора 37 вес,% бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, а затем по каплям - 1,5 мл брома, растворенного в ледяной уксусной кислоте. Реакционную смесь облучили ульрафиолетовыми лучами (кварцевыми лампами) . Облученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Легко испаряющиеся составляющие удалили из реакционной смеси в вакууме и получили как остаток транс-(±)-1-к-про- пил-6-окео-7-бромдекаггздрохинолин- гидробромид. 0,01 моль этой соли растворили в 50 мл этанола. Затем добавили в раствор г тиомочевины. Полученную смесь дефлегмировали в течение 18 ч под азотной оболочкой. Примерно через 20 мин начал образовываться твердый бесцветный осадок, Реакционную смесь охладили до О С и твердое вещество, которое продолжало формироваться, отделили фильт- рацией. Отжатый осадок высушили в вакууме. Ползгчили 0,15 г транс-(+)- -2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,За, 9-октагидротиозоло(4,5-ё)хинолинди- бромгидрата, т.пл. , ТСХ (9г, Г хлороформ:метанол+следы гидроокиси аммония).Rf 0,13«

Вычислено, %: С 38,02; Н ,; N 10,30; S 7,78.

Найдено,%: С 37,79; Н 5,61; N 10,17; S 7,76.

Полученную описанным образом соль дибромгндрат, преобразовали стандартными методами в свобод(е основание, используя водную гидроокись аммония Полученное свободное осиогичние крис таллизовали, т.пл. С с разложением. 150 мг свобс,,лого основания растворили в метаноле. Добавили

N

N

2,98 мл 0,2 М водной соляной кисло- ты (1 экв) и полученную смесь нагревали в паровой бане. Легко испаряю- пщеся составляющие удалили в вакууме и остаток, хлоргидрат транс-(+) 2-амино-5-н-пропил-4,43,5,6,7,8,8а, oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa имеет т.пл, вьше 240 С после рекристаллизации из безводного этанола. Вычислено, %: С 54,23, Н 7,70;

14,60; С1 12,32, Найдено, %: С 54,52; Н 7,91 -

14,43; С1 t2,56.

Дихлоргидрат транс-{+)-2-амино- 5-Н-ПРОПИЛ-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта гидротиазоло(4,5-g)хинолина получили путем растворения 1 г свободного основания в метаноле, насьщения раствора газообразным хлористым водородом и добавления простого диэти- лового эфира в раствор в момент начала осаждения. После охлаждения кристаллизационной смеси получили кристаллы, которые отделили фильтрованием. Отфильтрованный осадок ре- кристаллизовали сначала из смеси простой диэтиловый эфир-этанол, а затем /из одного этанола. Получили 0,65 соли, дигидрохлорида, т,ш1, 274 С (с разложением).

Вычислено, %: С 48,15; Н 7,15;

12,96. Найдено, %: С 48,29; Н 7,04;

12,85.

N

0

5

20 -30 35 40 45

Описанную серию реакций повторили ЦIЯ исходного материала - 4aR, 8aR 1-н-пропил--6-оксодекагидрохино- лина. Кетон альфабромировали при помощи описанной операции и получили 4аК, 8аК-1-н-пропил-6-оксо-7-бром- декагидрохинолингидробромид, которнлй, в свою очередь, подвергали реакции с тиомочевиной в безводном этаноле, 2,4 г бесцветного твердого дибромгид- рата получили из 1,,01 г тиомочевины, ибромгидрат растворили в воде и свободное основание получили в чистом виде обработкой водным аммонием; выход 1,5 г. При помощи описанной операции свободное основание превратили в хлоргидрат. Получили 1,08 г 4аК, 8аК-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8a,9-oктaгидpoтиaзoлo(4,5-g)- -хинолинхлоргидрата со следующими физическими характеристиками: ТСХ (9:1 CHCIj/МеОН+следы )RfrrO,58. . Т,пл, вьппе 225°С после рекристаллизации из этанола . oi (во- да)-140,4°, ,8.

Вычислено, %: С 54,24; Н 7,70; N 14,60.

.. Найдено, %: С 54,01; Н 7,86; N 14,86.

Пример 2. Получение транс- (i)-2-метиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)- хинолина.

По методике, примера 1 транс-(+)- -1-н-пpoпил-oкco-7-бpo адeкaгидpoxи- нoлин ввели во взаимодействие с N-ме- тилтиомочевиной в этаноле. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Твердое вещество начало появляться после 5 ч дефлегмации. Нагревание реакционной смеси до дефлегмации продолжалось в течение 18ч Затем реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды. Осажденное твердое вещество (бесцветное разделили фильтрацией, отжатый осадок растворили в воде и в раствор добавили избыточную водную гидроокись аммония. Щелочный раствор экстрагировали хлорформом. Хлороформный. .экстракт вьщелили, удалили хлороформ в вакууме и получили 1,14 г (из 0,01 моль исходного материала) транс ()2-метиламино-5-н-пропш1-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g) хинолина. Это соединение разделили путем хроматографии над флорисилом, используя как элюент хлороформ, содержащий избыток (0-5%) метанола. Фракции, содержащие более быстро перемешивающийся материал, собрали и получили 0,7 г бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растворили в метаноле и метанольный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждения к раствору добавили простой эфир и смесь резко охладили. Получили таким образом 0,34 г кристаллического дихлоргидрата транс-(±)-2-метш1амино -5-Н-ПРОПИЛ-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина, т.пл. ,

Вычислено, %: С 49,85, Н 7,17, N 12,46; С1 .

Найдено, %: С 49,71; Н 7,22; N 12,31; С1 20,87.

Следуя методике примера 1, но замещая тиомочевину бензилтиомочевиной получили транс-(+)-2-бензиламино- -5-Н-7ПРОПИЛ-4, 4а, 5,6,7,8,8а, 9-окта4143

-

- . ) - - -

10

15

20

25

30

35

401

45

50

55

гидротиазоло(4,5-§)хинолин. Это соединение очистили хроматографией над флорисилом, используя как элюент хлороформ. Получили соль дихлоргидрата. Эту соль собрали, растворили в воде и добавили избыточную щелочь. Свободное основание экстрагировали с хлороформом,затем хлороформ испарили в BajjyyMe и получили свободное основание в остатке. Затем получили соль (малеат) в этаноловом растворе, рекристаллизовали ее из смеси растворителей этанол - простой эфир и получили малеат транс-(+)-2-бензиламино- -5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина. Выход 0,17 г (из 10,2 ммоль транс-(±)-1-н- -пpoпил-6-oкco-7-бpoмдeкaгидpoxинo- лина) , т.пл. 210 с и при ТСХ дает отдельное пятно при использовании растворителей, указанных в примере 1.

Вычислено, %:С 63,00; Н 6,83, N 9,18.

Найдено, %: С 63,22; Н 6,99; N 8,95.

В случае, когда R представляет собой С,.-алкилфенил, соединения получали аналогичным способом.

По методике, описанной в примере 1, 25,6 ммоль траке-(+)-н-пропил-6-ок- со-7-бромдекагидрохинолина ввели во взаимодействие с раствором Л,Н-диме- тилтиомочевины в этаноле. В результате получили свободное основание транс- (+) -2-д№1етиламино-5-н-щ)о- пил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолина в виде желтого вязкого масла. Это масло растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждения в раствор добавили простой ди- этиловый эфир и смесь резко охладили. В результате получили 1,25 г бесцветного твердого вещества, содержащего , дихлоргидрат транс-(|)-2-димётш1а т- но-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта- гидpoтиaзoлo(4,5-g)xинoлинa, т.пл. выше . .. .

Вычислено, %: С 51,13; н 7,72; N 11,93; С1 20,12.

Найдено, %: ,С Н 7,46, N 11,78; С1 19J83. .

Пример 3. Получение транс- -(+)-2 метил-5-н-пропил-А,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина.

Приготовили раствор из 0,01 М бромгидрата транс-(+)-1-н-пропил-6-оксо-7 бромдекагидрохинолина и 35 мп безводного этанола, В смесь ц.обави - ли 0,83 г тиоацетамида и в течение 18 ч нагревали ее при температуре дефлегмации. Затем реакционную смесь охладили и влили в воду. Водную смесь подщелочили с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония. Нерастворимые в щелочи ю вещества несколько раз экстрагировали хлороформом. Экстракты объединили и тщательно промыли водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего их обезводили. PacT- j веритель вьш арилн в вакууме и получили остаток, который затем растворили в хлороформе, раствор хроматогра- фировапи на флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ. Фракции, 20 которые по данным ТСХ содержали полученный транс-(+)-2-метил 5-н-про- пил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазо- ло(4,5-§)хинолин, собрали, растворитель выпарили в вакууме. Остаток 25 растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. Раствор в метаноле обесцветили с помощью активированного древесного угля и профильтровали. 0 В момент начала осаждения в фильтрат добавили простой диэтиловый эфир, Полученный таким образом дихлоргид- par транс-(f)-2-н-про1гал А,4а,5,6,7- 8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хиноли- на рекристаллизовали из водного эта-, нола и получили 0,11 г бесцветной твердой соли, т.пл. вьше 225 С, f (9:1 CHClj/MeOH -f следа водного раствора гидроокиси акгмония) 0,9. Q

Вычислено, %: С 52,01; Н 7,48j N 8,66.

Найдено, %: С 51,98; Н 7,26, N 8,77.

П р и м е р 5. Получение транс- j -(±)-2-амино-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4 , 5-g)хинолина.

4 г транс-(+)-1-циано-6-оксодека- гидрохинолина, полученного по методике, описанной в примере 1, раствори- тели в 20 мл хлороформа к в раствор пр каплям добавили раствор 1,44 мл бррма в хлороформе. Реакционную смесь подвергли бблучению с помощью лампы горное солнце, к-зк в Примере 1. В процессе реакцш образовалось э бесцветное твердое веш тво. После того, как добавили весь бром и раствор утрати.п окраску, -растворитель

отогнали в вакууме. Остаток, содер- жащш1 транс-(±)-1-циано-6-оксо-7- -бромдекагидрохинолин, по данным масс-спектрографий показал М 256, Это соединение использовали без дополнительной очистки.

По методике, описанной в примере 1,22,5 ммоль транс-(±)-1-циан,о-6- -оксо-7-бромдекагидрохинолина растворили в 50 мл этанола и в смес.добавили 28,1 ммоль тиомочевины. В результате реакции получили продукт, который вьщелили fto методике, описанной в примере 1. В процессе образования тиазольного кольца получается 1 экв. НО и 1 экв, НВг, которые создают достаточно кислую среду для реакции гидролиза N-цианогрупп. Полученный таким образом транс-(±)-2- -амино-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло (4, 5-g) хинолин по данным масс спектрографий имел М -209, выход 0,6 г. Свободное основание перетерли с ацетоном и получили 0,15 г твердого вещества с т.пл. вьше 215°С.

Вычислено, %: С 57,38; Н.7,22, N 20,08,

Найдено, %: С 57,61; Н 7,,46 N 19,8

П р и м е р 5, Получение транс- -(i)-2-амино-5-метил-4 54а,5,6,7,8- 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина..

2 г транс-(+)-6-оксадекагидрохи- нолина растворили в 75 мл ацетона и к смеси добавили 2,71 г карбоната калия и 0,9 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 дней, затем охладили до комнатной температур и разбавили водой. Водную смесь экстрагировали смесью хлорофЬрм - изопропанол 3:1. Экстракты объединили, промыли насыщенным воднь1м раствором хлористого натрия и обезводили Растворитель .отогнали в вакууме и получили 1,8 г желтого масла, содержащего транс-(+)-1-метил-б-оксо- декагидрохинолин Это масло раствори ли в хлороформе и раствор хромато- графировали на флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ, содержавший возрастающие количеств (0-4%) метанола. Фракции, которые по данным ТСХ содержали 11-метил-производное, собрали и получили 1,6 г (выход 73,1 бесцветного вязкого масла, содержащего транс-(t)-метил -6-оксадекагид-

714

рохинолин, М 167, по данным ТСХ одно пятно.

Указанное соединение (1,6 г) растворили в 20 мл ледяной уксусной кисло ты. В смесь добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, после чего к смеси по каплям добавили раствор 0,8 мл брома в 5 мл уксусной кисло- ты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды при облучении ультрафиолетовыми лучами в течение 0,5 ч после чего растворитель отогнали в вакууме, в результа- те получили как остаток бромгидрат транс-(±)-1-метил-6-окси-7-бромде- кагидрохинолина.

Около 10,8 ммоль указанного гидробромида растворили в 30 мл безводного этанола, в который добавили 1,03 тио мочевины. Реакцию провели и продукт выделили-по методике, описанной в примере 1. Дибромгидрат транс-(±)- -2-амино-5-метил-4,4а,5,6,7,8,За,9- -октагидротиазоло(4,5-g)хинолина, полученного таким образом, дважды подвергали кристаллизации из метанола и получили 0,61 г бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. выше 235 С. По данным ТСХ при .использовании смеси хлороформ-метанол 4:1 со следами водного раствора гидроокиси аммония в качестве растворителя получили одно пятно, Rf 0,30.

Вычислено, %: С 34,30; Н 4,97; N 10,91; Вг 41,49.

Найдено, %: С 34,58; Н 5,2К N 10,67; Вг 41,30.

П р и м е р 6. Получение 4aS,8aS- -2-амино-5-н-пропш1-4,4а,5,6,7,8,За,- 9-октагидротиазоло(3,4-g)хинолина.

Приготовили раствор из 1,95 г 4aS, 8а8-1-н-пропил-6-оксо-декагидро- хинолина в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору при облучении по каплям добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и раствор 0,6 мл бро ма в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Цвет брома исчез немедленно. После завершения добавления реакционного смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, причем в это время растворитель отгоняли в вакууме. Полученное в результате реакции в виде остатка вязкое оранжевое вещество, содержащее

0 5 о

Q

5 Q

5

8

дибромгидрат 4aS, 8а5-1-н-пропил-6- -оксо 7-бромдекагидрохинолина использовали без дальнейшей очистки.

Оранжевый остаток растворили в 30 мл безводного этанола и к раствору прибавили 0,84 г тиомочевины. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч, после чего ее охладили и путем фильтрования отделили образовавшееся твердое вещество. Отфильтрованный осадок промыли этанолом и простым диэтило- вым эфиром и затем обезводили. После рекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол - простой диэти- ловьш эфир получили 1,17 г бесцветного кристаллического дибромгидрата 4aS, 8аЗ-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,- - 7 5 8,8аэ 9-октагидротиазоло(3,4-g)хинолина с т.пл. выше 200 С, по данным масс-спектрографий М )23 в (во- да) + 88,4°;Mf,j (вода) +312,8°; УФ-спектр (этанол) имеет максимумы при длине волны 262 нм ( 5725,9), 326 нм ( 58,8).

Вычислено, %: С 37,79; Н 5,61; N 10,17.. .

Найдено, %: С 37,70; Н 5,81; N 10,13.

4aR, 8аК-1-замещенный-6-оксодека7 . гидрохинолин. используют для получения исходного 7-бром-соединения, описанного в примере 1. : Пример. Используя методику приведенных примеров, получают транс-(t)-5-н-пропил-4,4а,5,б57,В,- 8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолин, который разделили путем хроматографи- рования над флорисилом, используя хлороформ, содержащий возрастающие ;количества (0-2%) метанола, как элю- ент. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили, объединенные фракции повторно разделили путем хроматографии и получили темно-оранжево-красное прозрачное масло. По дан- ным ЯМР-спектра это масло содержит :около 53% целевого продукта в виде iсвободного основания; ,70. Затем это масло повторно разделили путем хроматографии над основным глннозе- мом, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% метанола. Фракции, содержащие транс-(±)-5-н- -пропил-4,4а,5,6,7,8, За, 91-октагидротиазоло (4,5-g)хинолин, объединили и выпарили растворитель. Получили целевой продукт в виде дихлоргидрата. Т.пл. 240°с;.

Вычислено, %: С 50,48; Н 7,17; N 9,09.

Найдено, %: С 50,69; Н 6,87, N 9,18.

Масс-спектр М 236. Метиодид,нук1 соль транс-(+)-5-н- -пропил-А,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- poтиaзoлo(4,)xинoлинa получили из 0,22 г свободного основания в аце ;тонитрш1е, к которому добавили 15мл метилиодида,Реакционную смесь де- флегмировали в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры, гТвердое вещество, содержащее транс- -(±)5-н -пропиЯ-4,4а,5,6,7,8,8а,9.- -октагидротиазоло(А,5-g)-хинолинме- тиодидгидроиодид разделили фильтра- :цией и отжатый остаток высушили.Выход 0,2 г, Т.пл. вьше 225°С. Масс- спектр М 251.

Вычислено, %: С 33,32; Н 4,78; N 5,58.

Найдено %: С 33,42; Н 4,57; N.5..50. .

: Данные биологических испытаний. : Взрослых крыс мужской особи вида ISprague-Dawley весом 200 г содержа |ли в помещении с кондиционером и (регулируемым освещением (освещали с 16 ч утра до 8 ч вечера), кормили и Iпоили по потребности. Каждой крысе внутрибрюшинно вводили раствор 2,0мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введения испытываемого лекарства. Резерпин вводят для того, чтобы обеспечить равномерное повышение уровня пролактина. Соединение раство ряли в 10%-ном этаноле и вводили внутрибрюшинно в дозах 0,017, 0,03, 0,17 и 0,3 мкмоль/кг. Соединение вводили в каддой дозе группе из 10 крыс, а контрольной группе из 10 кры вводили эквивалентное количество 10%-ttoro этанола. Через 1 ч после ввдения препаратов всех крыс декапити- ровали и 150 мкл аликвотных проб сыворотки исследовали на содержание пролактина.

Путем деления разности между уровнем пролактина У обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс на уровень пролактина у контролных крыс определили замедление сек- реции пролактина при данной дозе(%)

Результаты опытов i. тведены в табл.1.1

Соединения, полученные по предлагаемому способу также проявляют свою активность при введении в рот, но в больших дозах.

Было также обнаружено, что предла гаемые соединения - агонисты допамина Д-2 , оказывали воздействие на подергивание у крыс, которым бьш введен 6-рксид опамин, в испытаниях, направленньж на выявление препаратов, полезных для лечения паркинсонизма. Соединение, обладающее активностью агонис- та допамина, заставляет крыс поворачиваться то в ту, то в другую сторону противоположно стороне, в которую был введен препарат. По прошествии латентного периода, которьй меняется в зависимости от соединения, посчитали количество поворотов за 15 мин.

Полученные результаты приведены в табл.2.

Соединения, полученные по предлагаемому cпocoбy эффективны при ле .чении гипертензии. Эти соединения проявляют указанную активность в стандартных лабораторных испытаниях, а именно при введении крысам, у кото рых спонтанно повышается давление, или при блокировании норэпинефрина, выделяющегося из симпатических нервных окончаний у забитых крыс, у которых спонтанно повышалось давление. Эти соединения проявляют недостаточную активность блокировки вьщеления альфа-адреналина.

Активность при воздействии на половую функцию предлагаемых соединений определяли Ьутем измерения латен тности при садке, латентности интро- миссии, латентности эякуляции, интервал постэякуляции, частоту и частоту интромиссии у крыс мужской особи, которым необходимо по меньшей мере пять месяцев для достижения эякуляции, когда к ним подсаживают сексуально восприимчивую самку до введения препарата. Снижение одного или более из указанных факторов свидетельствует о положительном воздействии на половую функцию у млекопитающих (самцов), включая улучшение потенции, но не ограничиваясь им. В этих испытаниях можно также использовать пассивных в половом отношении самцов крыс.

Положительное воздействие на половую функцию у самок млекопитающих

1114

обнаруживается, когда соединения вводят самкам крыс с удаленными яичниками, обработанным эстрогеном, и определяют отношение лордоза к садке. Увеличение этой величины указывает на то, что следует ожидать положительного эффекта у самок млекопитающих, страдающих половыми расстройствами.

Активность соединений являющихся агонистами допамина Д-1, определяли по их способности стимулировать образование циклического АМФ в мембра- нах полосатых тканей у крыс или увели чвние оттока циклического АМФ в срезах полосатых тканей.

Для лечения половых расстройств, улучшения потенции, снижения кровяного давления (через Д-2 или Д-1-меха- низм)5 для увеличения почечного вас- кулярного потока, для лечения депрессий или тревожности, облегчения болезни Паркинсона или снижения секреции пролактина назначают перорально таб- летки, капсулы или суспензии, содержащие 0,1-2 мг активного вещества на дозу 3-4 раза в день, суточная доза 0,,8 мг. При внутреннем введении дозы составляют 0,1-100 мкг/кг.

В табл.З приведена активность LYI 63792 и их энантиомеров в испытаниях на допаминэргическую активность как in vivo, так in vitro. По своей активности в испытании на ингибиро- вание пролактина LY163792 почти эк- Бивалентны перголиду. Специфичность этих соединений подчеркивается тем,, 4TOj показывая хорошую активность по отношению к рецепторам допамина, их активность по отношению к об, , ы., 5НТ, и 5НТ рецепторам ничтожна (данные не приведены).

Из табл.3 видно, что активность этих неполных эрголинов ВСО-типа сте- реоспецифична, причем левовращающий антипод ответственен за всю активность рацемата. В каждом случае абсолютная конфигурация активного анти8 2

пода совпадает с конфигурацией природньгх эрголинов.

LYI 63792 и др. являются новыми селективными представителями класса допаминэргических неполных эрголинов BCD-типа. Как и у представителей других допаминэргических классов, их активность стереоспецифична.

Кроме того, было установлено, что в активной испытуемой дозе соединения, полученные по предлагаемому способу, не проявляли признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Формула изобретения

Способ получения транс-(±)-рацемата, или транс-(-)-, или транс-(+)- -энантиомера - производных хинолина

общей формулы

)

А

гI

где -Cj-Cj- алкил с прямой цепью водород, метил, аминогруппа Ш1(С,-С,-алкил),Н(С,-С5- -алкил) или Ш(С,-С -алкил . фенил

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и- чающийся тем, что соединение общей формулы

где R, имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соедине- ,,Фррмулы

SH ,

где R имеет указанные значения, с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

NH,

ШСН,

H(CH,) NH NH бензил

1 -Пирроли- )1алеат динил

NH-CO-CH, Свободное ocHQiaibie

транс-(-) транс-(±)

о

п

Н

НН,

Н

он

2НС1 2НВг

HI Метиодид - V СН1 - RjfC

H-np

NH,

2SBie

транс-(i)

NHCH

2НС1

-

Таблица 1

69

67

35

14

Таблица

Х9

Б,

78 О

100 100

51

100 80

15

Вг

транс-(±)

Ингибирование пролактина на мужских особях крыс с введением резерпина. Дозировка, при которой уровень пролактина снижается на 50% по сравнению с контролем.

1414318

16

Пр одолженне табл.2

1000

100

42