ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИНОНА И ТРИАЗИНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D405/14 C07D403/04 C07D409/04 C07D417/04 C07D491/52 C07D401/06 C07D237/14 C07D237/04 C07D491/48 C07D253/06 A61K31/01 A61K31/50 A61K31/5025 A61K31/506 A61K31/53 A61P25/08 A61P25/28 A61P43/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, его соли и их гидратам, к способам их получения и применению в качестве фармацевтических препаратов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным пиридазинона и триазинона, используемым в качестве ингибиторов рецепторов не-NMDA, в частности в качестве ингибиторов рецепторов AMPA.

Уровень техники

Глутамат и аспартат являются важными аминокислами, которые принимают участие в нервных функциях, таких как распознавание, память, движение, дыхание, регулирование сердечно-сосудистой деятельности и чувствительность, и называются также возбуждающими нейтротрансмиттерами. В осуществлении их физиологической активности важным фактором является их взаимодействие со специфическим рецептором, и широко известны два типа рецепторов: рецептор по типу ионного канала и рецептор, связанный с G-белком. Первый, кроме того, классифицируют на рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислоты (AMPA), каинатный рецептор и тому подобное. С другой стороны, известно, что аминокислота в качестве возбуждающего нейротрансмиттера вызывает нейротоксичность, например, ненормальным возбуждением нервов центральной нервной системы. Было отмечено, что указанная токсичность является настолько значительной, что сопровождается смертью нервных клеток, что приводит к различным нервным заболеваниям. Основными известными нервными заболеваниями являются ишемия головного мозга, травма головного мозга, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), хорея Гантингтона, нервные нарушения при СПИДе, эпилепсия, нейродегенерация, наблюдаемая после гипоксического состояния, психического расстройства, нарушения подвижности, боли, спастичность, нервные расстройства, вызванные пищевой интоксикацией, различные нейродегенеративные заболевания, различные психические заболевания, хроническая боль, мигрень, боль при раке и боль, вызванная нервным расстройством при диабете. Они представляют собой серьезные заболевания, большинство механизмов возникновения которых и так далее, до сих пор не выяснены, и фармацевтические средства, эффективные для их лечения, до сих пор не найдены, но, полагают, что они непосредственно связаны с чрезмерным высвобождением/накоплением возбуждающих нейротрансмиттеров, с изменениями экспрессируемого набора рецепторов и тому подобное. Например, сообщалось, что при инсульте, ишемии мозга, травме головного и спинного мозга концентрация глутамата в цереброспинальной жидкости и плазме увеличивается (Castillo, J., Dazalos, A. и Noya, M., Lancet, 1997, 346:79-83; и тому подобное). Существует сообщение о том, что при чрезмерном воздействии на нервные клетки глутамата, NMDA, AMPA, каината и тому подобное, возникает нейропатия (Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). Существуют сообщения о том, что при болезни Альцгеймера β-амилоидный белок усиливает нейротоксичность глутамата и способствует высвобождению глутамата (Arias, C., Arrieta, I. и Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41:561-566; и тому подобное). В случае болезни Паркинсона, существуют сообщения о том, гидроксид L-допа активизирует рецептор AMPA (Cha, J. J., et. al., Neurosci. Lett., 1991, 132:55-58) и усиливает нейротоксичность (Olney, J. W., et. al., 1990, 108:269-272; Rosenberg, P. A., et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:4865-4869). Имеются другие сообщения о том, что L-допа способствует образованию свободных радикалов, что приводит к усилению оксидативного стресса (Smith, Т. S., et. al., Neuroreport, 1994, 5:1009-1011). В случае хореи Гантингтона, есть сообщения о том, что вещество, которое ингибирует высвобождение глутамата, является эффективным для улучшения симптомов. В случае ALS, существует много данных, указывающих на участие глутамата в его патологии. Имеются несколько случаев, когда больные СПИДом страдают дефицитом нервной функции распознавания, и даже при таком нервном заболевании предполагается участие глутамата. Например, сообщалось о том, что gp 120, который представляет собой гликопротеин оболочки вируса ВИЧ, подавляет поглощение глутамата астроцитами (Dreyer, E. B., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:2502-2507; Ushijima, H., et. al., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:1353-1359), в то время как вещество, которое ингибирует высвобождение глутамата, подавляет нейродегенерацию, вызываемую gp 120 (Sindou, P., et. al., J. Neurosci. 1994, 126:133-137; Muller, W. E. G., et. al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol., 1992, 226:209-214; Lipton, S. A., Neurology, 1992, 42:1403-1405). Что касается аллергического энцефаломиелита, имеется сообщение о том, что у мышей, у которых имеется вышеуказанное воспаление, фермент, который расщепляет глутамат, включенный с внешней стороны клеток, является дефектным (Hardin-Pouzet, H., Glia., 1997, 20:79-85). Оливопонтомозжечковая атрофия представляет собой заболевание, которое иногда сочетается с болезнью Паркинсона. Было найдено антитело к GluR2, который является субъединицей, составляющей рецептор AMPA, (Gahring, L. C., Neurology, 1997, 48:494-500) и подтверждена связь между оливопонтомозжечковой атрофией и рецептором АМРА. Что касается сообщения об эпилепсии, есть сведения о том, что у мышей, которые неспособны к производству GluR2 в рецепторе AMPA, увеличивается проницаемость рецептора AMPA в отношении Са²⁺, в силу чего он способен вызывать внезапный приступ, приводящий к смерти (Brusa, R., Science, 1995, 270:1677-1680). Кроме вышесказанного, сообщается о том, что NBQX (2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбенз[f]хиноксалин; Sheardown, at al., Science, 247, 571, 1990) и другие соединения, ингибирующие рецепторы AMPA, обладают успокаивающим и противосудорожным действием (J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992; Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60:119-124), и так сообщается о взаимосвязи рецептора AMPA/каинатного рецептора с мочевыми расстройствами, наркоманией, болью и тому подобным (J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997; Neuroscience Letters, 268:127-130, 1999).

Можно ожидать, что вещества, демонстрирующие антагонистическое действие на возбуждающие нейротрансмиттерные рецепторы, являются полезными при лечении вышеуказанных нервных заболеваний.

В настоящее время особенно вероятна полезность веществ, имеющих анатогонистическое действие на не-NMDA рецепторы, такие как рецептор АМРА и каинатный рецептор. Например, сообщалось о том, что ингибиторы взаимодействия глутамата и AMPA и/или каинатного рецепторного комплекса полезны при лечении демиелинизирующих нарушений, таких как энцефалит, острый рассеянный энцефаломиелит, острая демиелинизирующая полинейропатия (синдром Гийена-Барре), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, синдром Девика, болезнь Бало, ВИЧ- или HTLV-миелопатия, прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия, вторичное демиелинизирующее расстройство; в WO 00/01376 в качестве вторичных демиелинизирующих расстройств и тому подобное приведены, например, красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, локализованный церебральный васкулит и тому подобное. Что касается соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении рецептора АМРА и каинатного рецептора, есть, например, сообщения о следующих соединениях.

(1) Конкурентные ингибирующие AMPA рецептор соединения, представленные следующей формулой.

(2) Неконкурентные ингибирующие AMPA рецептор соединения, представленные следующей формулой.

(3) Кроме указанных выше, в WO 94/25469, WO 96/10023, в патенте США 5356902 и так далее, сообщается о конкурентных ингибирующих AMPA рецептор соединениях, имеющих хиноксалиндионовый скелет, и в WO 95/01357, WO 97/28135, WO 97/28163, WO 97/43276, WO 97/34878, WO 98/38173, EP 802195, DE 19643037 и так далее сообщается о неконкурентных ингибирующих AMPA рецептор соединениях.

В WO 97/17970 сообщается о производном пиридотиазина, обладающем ингибиторной активностью в отношении нейроцитотоксичности каината, которая основана на неконкурентном антагонизме в отношении AMPA рецепторного ответа. В WO 00/27851 сообщается о конденсированном производном пиридазинона, обладающем действием, улучшающим запоминание, которое основано на усилении активности NMDA и ингибирующей AMPA активности. В WO 00/47567 сообщается о соединении в качестве производного гетеродиазинона, обладающем антагонизмом в отношении не-NMDA рецептора, которое представлено формулой:

где A представляет собой O, S или NR³ (где R³ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила); R¹ и R² не зависят друг от друга и каждый представляет собой необязательно замещенную (гетеро)арильную группу; и, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, циано, нитро, низший алкил, (гетеро)арильную группу и тому подобное.

В WO 99/10331, WO 99/10332 и WO 00/24719 сообщается о пиридазиноновом соединении в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и тому подобное, которое представлено следующей формулой, или его солью, или эфиром, или пролекарством:

где X представляет собой О, S и так далее; R представляет собой арильную группу и так далее; и, по крайней мере, один R¹, R² и R³ представляет собой фенильную группу, замещенную специфической группой, и так далее, при этом две другие группы представляют собой арильную группу и так далее. В WO 99/25697, 99/44995 и WO 00/50408 сообщается о производном пиридазинона в качестве ингибитора синтеза интерлейкина-1β. В WO 00/09488 сообщается о производном пиридазинона, обладающем ингибиторной активностью в отношении адгезии клеток. В WO 97/07104, EP 0860435, EP 0963978, WO 00/34249, патенте США 6107250, JP-A 5-25164, DE 4423934 и так далее, также сообщается о производном пиридазинона, обладающем противомикробной активностью и гербицидной активностью для использования в агрохимии, но не описывается и не известна его взаимосвязь с рецептором AMPA/каинатным рецептором. Также существует несколько сообщений об использовании триазиноновых соединений в качестве агрохимикатов, но не описывается и не известна их взаимосвязь с рецептором AMPA/каинатным рецептором. Также не известно о взаимосвязи производного пиридазин-3-она, имеющего циклические замещающие группы в 2-, 4- и 6-положениях, и производного 1,2,4-триазин-3-она с рецептором AMPA/каинатным рецептором.

Желательно иметь соединение, которое демонстрирует прекрасную ингибиторную активность в отношении рецептора AMPA и/или каинатного рецептора и является крайне эффективным в качестве фармацевтического препарата в клинической практике. Таким образом, целью настоящего изобретения является исследовать и обнаружить соединение, которое ингибирует рецептор AMPA и/или каинатный рецептор, которое подавляет нейротоксичность возбуждающих нейротрансмиттеров и достигает прекрасного нейрозащитного действия в виде фармацевтических средств, используемых в качестве средств для лечения, профилактики или улучшения различных нервных заболеваний.

Описание изобретения

В таких условиях, авторы настоящего изобретения провели тщательное изучение. В результате, ими впервые был успешно выполнен синтез соединения (соединение (I)), представленного следующей формулой, его соли или их гидрата, и был найден прекрасный способ получения данного соединения, его соли и их гидрата. Кроме того, неожиданно, ими было обнаружено, что вышеуказанное соединение (I), его соль или их гидрат, демонстрирует прекрасный антагонизм в отношении рецептора AMPA и/или каинатного рецептора, вследствие чего было выполнено данное изобретение.

В формуле, A¹, A² и A³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; Q представляет собой О, S или NH; Z представляет собой С или N; X¹, X² и X³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой простую связь, необязательно замещенную C_2-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкениленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкиниленовую группу, -NH-, -O-, -N (R⁴)CO-, -CON (R⁵)-, -N (R⁶)CH₂-, -CH₂N (R⁷)-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -N (R⁸)SO_0-2-, -SO_0-2N (R⁹)-, -CH₂SO_0-2-, -SO_0-2CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -N (R¹⁰)CON (R¹¹)-, -N (R¹²)CS-N (R¹³)- или-SO_0-2- (где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксигруппу; R¹ и R² не зависят друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом так, что CR²-ZR¹ образует двойную углерод-углеродную связь, представленную как C=C (при условии, что, когда Z представляет собой N, R¹ представляет собой неподеленную пару); R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или может быть связан с любым атомом в A¹ или A³ с образованием, вместе с атомом, необязательно замещенного C_5-8 углеводородного кольца или необязательно замещенного 5-8-членного гетероциклического кольца (при условии, что (1), когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (2) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; A² представляет собой о-метилфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, или (3) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о-метилфенильную группу; A² представляет собой п-метоксифенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, по крайней мере, один из R² и R³ является группой, отличной от водорода), при условии, что, в вышеуказанных определениях, не допускаются соединения в следующих, с (1) по (20), случаях:

(1) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; X¹ представляет собой -CH₂CH₂-; A¹ представляет собой п-хлорфенильную группу; A² представляет собой п-бромфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, группу п-толила или п-метоксифенильную группу, (2) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; X² представляет собой -CH₂CH₂CH₂-; A² представляет собой группу [4-(м-хлорфенил)]пиперазинила; и каждый из A¹ и A³ представляет собой фенильную группу, (3) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (4) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (5) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A² и A³ представляет собой фенильную группу; и A¹ представляет собой п-метоксифенильную группу, N-пиперазинильную группу, N-пиперидинильную группу или N-морфолинильную группу, (6) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, (7) случай, когда Z представляет собой C, каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (8) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-иодофенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 9-антраценильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-иодофенильную группу, (9) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 3,5-диметил-1H-пиразол-1-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-бромфенильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (10) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу, (11) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R² представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу, (12) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A³ представляет собой 3,4-динитрофенильную группу; и A² представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу, (13) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (14) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A² представляет собой фенильную группу; A³ представляет собой п-бромфенильную группу; и A¹ представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу, (15) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A² представляет собой фенильную группу; и каждый из A¹ и A³ представляет собой п-метоксифенильную группу или 3,4-диметилфенильную группу, (16) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой п-толильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-хлорфенильную группу, (17) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A³ представляет собой фенильную группу; и A² представляет собой группу 1-метилпиперидин-4-ил, (18) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6(1H,3H,5H)-пиримидинтрион-5-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3-метил-4-хлорфенильную группу, (19) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A³ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; и A² представляет собой 2,4-динитрофенильную группу, и (20) случай, когда Z представляет собой N; X¹ представляет собой -NHCO-; каждый из R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу.

То есть, настоящее изобретение относится (1) к соединению, представленному вышеуказанной формулой (I), его соли или их гидрату; (2) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и/или A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; (3) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; (4) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из которых может быть замещена; (5) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет группу, представленную формулой:

каждая из которых может быть замещена; (6) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой (a) простую связь, (b) C_2-6 алкиленовую группу, C_2-6 алкениленовую группу или C_2-6 алкиниленовую группу, каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы представленных ниже заместителей, (c) -NH-, (d) -O-, (e) -N (R⁴)CO-, (f) -CON (R⁵)-, (g) -N(R⁶)CH₂-, (h) -CH₂N (R⁷)-, (i) -CH₂CO-, (j) -COCH₂-, (k) -N(R⁸)SO_0-2-, (l) -SO_0-2N (R⁹)-, (m) -CH₂SO_0-2-, (n) -SO_0-2CH₂-, (o) -CH₂O-, (p) -OCH₂-, (q) -N (R¹⁰)CON (R¹¹)-, (r) -N(R¹²)CS-N (R¹³)- или (s) -SO_0-2- (где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют то же значение, как определено в вышеуказанном пункте (1), соответственно); и A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей b ниже:

<группа заместителей a>: группа, состоящая из гидроксильной группы, атома галогена и цианогруппы;

<группа заместителей b>: группа, состоящая (a) из гидроксильной группы, (b) из атома галогена, (c) из нитрильной группы, (d) из нитрогруппы, (e) из С_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы или C_2-6 алкинильной группы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, нитрильной группы, атома галогена, C_1-6 алкиламиногруппы, ди (C_1-6 алкил)аминогруппы, C_2-6 алкениламиногруппы, ди (C_2-6 алкенил)аминогруппы, C_2-6 алкиниламиногруппы, ди (C_2-6 алкинил)аминогруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкениламиногруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, N-C_2-6 алкенил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, аралкилоксигруппы, TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) оксигруппы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы, C_1-6 алкилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкенилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкинилкарбонилоксигруппы, N-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, N-C_2-6 алкенилкарбамоильной группы и N-C_2-6 алкинилкарбамоильной группы, (f) из C_1-6 алкоксигруппы, C_2-6 алкенилоксигруппы или C_2-6 алкинилоксигруппы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-6 алкиламиногруппы, аралкилоксигруппы и гидроксильной группы, (g) из С_1-6 алкилтиогруппы, C_2-6 алкенилтиогруппы или C_2-6 алкинилтиогруппы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, нитрильной группы, атома галогена, C_1-6 алкиламиногруппы, аралкилоксигруппы, TBDMS оксигруппы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы, С_1-6 алкилкарбонилоксигруппы и С_1-6 алкилкарбамоильной группы, (h) из карбонильной группы, замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-6 алкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногруппы, ди(C_1-6 алкил)аминогруппы, C_2-6 алкениламиногруппы, ди(C_2-6 алкенил)аминогруппы, C_2-6 алкиниламиногруппы, ди (C_2-6 алкинил)аминогруппы, N-С_1-6 алкил-N-C_2-6 алкениламиногруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы и N-C_2-6 алкенил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, (i) из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_2-6 алкенилсульфонильной группы, C_2-6 алкинилсульфонильной группы, C_1-6 алкилкарбонильной группы, C_2-6 алкенилкарбонильной группы и C_2-6 алкинилкарбонильной группы, (j) из C_1-6 алкилсульфонильной группы, (k) из C_2-6 алкенилсульфонильной группы, (l) из C_2-6 алкинилсульфонильной группы, (m) из С_1-6 алкилсульфинильной группы, (n) из C_2-6 алкенилсульфинильной группы, (o) из C_2-6 алкинилсульфинильной группы, (p) из формильной группы, (q) из C_3-8 циклоалкильной группы или C_3-8 циклоалкенильной группы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, С_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, С_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, (r) из 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, С_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, (s) из C_6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, и (t) из 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, и (u) из тиольной группы; (7) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где группы заместителей в A¹, A² и/или A³ не зависят друг от друга, и каждая представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, нитрильную группу или нитрогруппу; (8) к соединению в соответствии с вышеуказанным соединением (1), его соли или их гидрату, где Q представляет собой O; (9) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой простую связь, -CH₂-, -CH (ОХ)-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- или -C=C-; (10) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ каждый представляет собой простую связь; (11) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹, R² и/или R³ представляет собой необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу; (12) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹, R² и/или R³ каждый представляет собой атом водорода; (13) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹ и R² связаны друг с другом так, что часть структуры ZR¹-CR² образует углерод-углеродную двойную связь, представленную формулой C=C; (14) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R³ присоединен к атому в A¹ с образованием кольца с атомом и X¹; (15) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R³ присоединен к атому в A³ с образованием кольца с атомом и X³; (16) к соединению в соответствии с вышеуказанными пунктами (14) или (15), его соли или их гидрату, где кольцо, образованное R³, представляет собой (a) необязательно замещенное C_5-8 углеводородное кольцо или (b) 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит атом кислорода и является необязательно замещенным; (17) к соединению в соответствии с любым из пунктов (14)-(16), его соли или их гидрату, где X³ представляет собой простую связь; (18) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где положения присоединения заместительных групп в A¹, A² и/или A³ являются α-положениями углеродных атомов в A¹, A² и/или A³, каждый из которых связан с X¹, X² и X³, соответственно; (19) к соединению, представленному следующей формулой, его соли или их гидрату:

где A^1a, A^2a и A^3a не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (1), соответственно; и часть структуры:

представляет собой простую или двойную связь, при условии, что, в вышеуказанных определениях, не допускаются соединения в следующих, (1) и (2), случаях:

(1) случай, когда часть структуры:

представляет собой двойную углерод-углеродную связь; R³ представляет собой атом водорода; и имеют место следующие, с (1а) по (1f), случаи:

(1a) случай, когда X¹ представляет собой -CH₂CH₂-; A¹ представляет собой группу п-хлорфенила; A² представляет собой п-бромфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (1b) случай, когда X² представляет собой -CH₂CH₂CH₂-; A² представляет собой [4-(м-хлорфенил)]пиперазинильную группу; и каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу, (1с) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (1d) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (1e) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A² и A³ представляет собой фенильную группу; и A¹ представляет собой п-метоксифенильную группу, N-пиперазинильную группу, N-пиперидинильную группу или N-морфолинильную группу, и (1f) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, и

(2) случай, когда часть структуры:

представляет собой простую связь; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и имеют место следующие, с (2а) по (2m), случаи:

(2a) случай, когда каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (2b) случай, когда каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-иодофенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 9-антраценильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-иодофенильную группу, (2c) случай, когда A¹ представляет собой 3,5-диметил-1H-пиразол-1-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-бромфенильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (2d) случай, когда A¹ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу, (2e) случай, когда A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу, (2f) случай, когда A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу; и A² представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу, (2g) случай, когда A¹ представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (2h) случай, когда A² представляет собой фенильную группу; A³ представляет собой п-бромфенильную группу; и A¹ представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу, (2i) случай, когда A² представляет собой фенильную группу; и A¹ и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой п-метоксифенильную группу или 3,4-диметилфенильную группу, (2j) случай, когда A¹ представляет собой п-толильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-хлорфенильную группу, (2k) случай, когда каждый из A¹ и A³ представляют собой фенильную группу; и A² представляет собой 1-метилпиперидин-4-ильную группу, (2l) случай, когда A¹ представляет собой 2,4,6 (1H,3H,5H)-пиримидинтрион-5-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3-метил-4-хлорфенильную группу, и (2m) случай, когда каждый из A¹ и A³ представляют собой 2,4-диметилфенильную группу; и A² представляет собой 2,4-динитрофенильную группу; (20) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (19), его соли или их гидрату, где A^1a, A^2a и A^3a независимо представляют собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из которых может быть замещена; (21) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (19), его соли или их гидрату, где каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; (22) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где, A^1a, A^2a и часть структуры:

имеет те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (19), соответственно; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (1), соответственно; кольцо A^3b представляет собой C_6-8 ароматическое углеводородное кольцо или 5-8-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, каждое из которых может быть замещено; и кольцо B представляет собой (a) необязательно замещенный C_5-9 циклоалкан или C_5-9 циклоалкен или (b) 5-9-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и может быть замещен; (23) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (22), его соли или их гидрату, где A^1a, A^2a и A^3b не зависят друг от друга, и каждый представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из который может быть замещена; (24) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A^2a, A^3a и часть структуры:

имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (19), соответственно; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (1), соответственно; кольцо A^1b представляет собой C_6-8 ароматическое углеводородное кольцо или 5-8-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, каждое из которых может быть замещено; и кольцо С представляет собой (a) необязательно замещенный C_5-9 циклоалкан или C_5-9 циклоалкен или (b) 5-9-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и может быть замещено; (25) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (24), его соли или их гидрату, где A^1a, A^2a и A^3a независимо представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из который может быть замещена; (26) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (22), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A^1a, A^2a, A^3b и часть структуры:

имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (22); и D представляет собой группу-CH₂-, -(CH₂)₂-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SO_0-2-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂- или -CH₂NR¹⁴- (где R¹⁴ представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), и те положения в D, которые могут быть замещены, могут быть замещены; (27) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (24), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A^1b, A^2a, A^3a и часть структуры:

имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном (24), соответственно; и Е представляет собой-CH₂-, -(CH₂)₂-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SO_0-2-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂- или -CH₂NR¹⁴- (где R¹⁴ имеет то же значение, которое определено в вышеуказанном пункте (26)), и соответствующие положения в E могут быть замещены; (28) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A¹, A², A³ и часть структуры:

имеют те же значения, которые определены выше, соответственно; (29) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A¹, A³ и часть структуры:

имеют те же значения, которые определены выше, соответственно; кольцо A^2b представляет собой C_6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, каждое из которых может быть дополнительно замещено; и R¹⁵ представляет гидроксильную группу, атом галогена, нитрильную группу, С_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С_1-6 алкиламиногруппу, формильную группу, C_1-6 алкилкарбонильную группу или трифторметильную группу; (30) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (29), его соли или их гидрату, где A¹, A^2b и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из которых может быть замещена; (31) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A¹, A², A³, X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены выше, соответственно, при условии, что исключены соединения следующих (а)-(d) случаев:

(а) случай, когда X¹ представляет собой -NHCO-; каждый из X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (b) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (c) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; A² представляет собой о-метилфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, и (d) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о-метилфенильную группу; A² представляет собой п-метоксифенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу; (32) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено формулой:

где A¹, A² и A³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (1), соответственно, при условии, что исключены соединения следующих (а)-(с) случаев:

(а) случай, когда каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (b) случай, когда A¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; A² представляет собой о-метилфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, и (c) случай, когда A¹ представляет собой о-метилфенильную группу; A² представляет собой п-метоксифенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу; (33) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (32), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; (34) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (32), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из которых может быть замещена; (35) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (32), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый выбран из группы, представленной формулой:

каждая из которых может быть замещена; (36) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (32), его соли или их гидрату, где каждый из A¹, A² и A³ может быть замещен, по крайней мере, одной группой, выбранной независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, формильной группы и нитрогруппы; (37) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (32), его соли или их гидрату, где положения присоединения групп заместителей в A¹, A² и/или A³ являются α-положениями атомов углерода в A¹, A² и/или A³, каждый из которых присоединен непосредственно к триазиноновому кольцу; (38) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представлено следующей формулой:

где, A¹, A², A³, A^1b, A^3b, X¹, X², X³, D, E и R² имеют те же значения, которые определены выше, соответственно; (39) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, которое представляет собой любое соединение, выбранное из 2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 2-(2-иодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 4-(4-метоксибензил)-6-фенил-2-(2-толил)-3(2H)-пиридазинона, 2,6-дифенил-4-(α-гидрокси-2-пиколил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(4-морфолиноэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-2H-пиридазино[4,5-b]бензофуран-3-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-иодфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-метоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4,6-дифенил-2-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-метоксифенил)-2-(2-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-метоксифенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-фенил-2-(2-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-фторфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(4-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(2-диметиламиноэтоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-пиколилоксифенил)]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-бромфенил)-2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано-[4,3-с]пиридазин-3-она, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-5-гидрокси-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-C]пиридазин-3-она, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметил-сульфонилоксифенил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она, 2-(2-иодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она, 2-фенил-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-хлорфенил)-4-(4-морфолиноэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3-толил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(4-метансульфонилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(4-бифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-нафтил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3,4-метилендиоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-6-(2-метоксифенил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3-формилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(тиофен-3-ил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-метоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 4-метил-2,4,6-трифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(3-пиридин-1-оксид)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиразинил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(триазол-2-ил)-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-цианофенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2,4-диметоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2-бромфенил)-2,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-бромфенил)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-фенил-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(4-бифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(3-формилфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(3-толил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(4-тиометоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-бромфенил)-4-(2-хлорпиридин-5-ил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она, 2-(2-цианофенил)-4-(3-аминофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она и 2-(2-хлорфенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она; (40) к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) в вышеуказанном пункте (1), его соль или их гидрат; (41) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая является ингибитором рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (называемой здесь и далее "AMPA") и/или ингибитором каинатного рецептора; (42) к фармацевтической композиции в соответствии вышеуказанным пунктом (40), которая является ингибитором рецептора AMPA; (43) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая является ингибитором каинатного рецептора; (44) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, в котором принимает участие рецептор AMPA или каинатный рецептор; (45) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, в котором может принимать участие "АМРА"; (46) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики острого нейродегенеративного заболевания; (47) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики цереброваскулярных заболеваний в острой стадии, травме головы, повреждении спинного мозга, нейропатии, вызванной гипоксией, или нейропатии, вызванной гипогликемией; (48) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики хронического нейродегенеративного заболевания; (49) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гантинктона, бокового амиотрофического склероза или спинно-церебеллярной дегенерации; (50) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики: эпилепсии, печеночной энцефалопатии, периферийной нейропатии, болезни Паркинсона, спастичности, боли, невралгии, шизофрении, беспокойства, наркомании, тошноты, рвоты, дизурии, нарушения зрения, вызванного глаукомой, паракузии, вызванной антибиотиками или пищевым отравлением; (51) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет собой средство для лечения или профилактики: инфекционного энцефаломиелита, цереброваскулярной деменции или деменции, или невроза, вызванного цереброспинальным менингитом; (52) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (51), где инфекционный энцефаломиелит является энцефаломиелитом при ВИЧ; (53) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (40), которая представляет сбой средство для лечения или профилактики демиелинизирующего заболевания; (54) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (53), где демиелинизирующим заболеванием является энцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит, рассеянный склероз, острая демиелинизирующая полинейропатия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, нейрооптикомиелит, синдром Девика, болезнь Бало, миелопатия при ВИЧ или миелопатия при HTLV, прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия или вторичное демиелинизирующее заболевание; (55) к фармацевтической композиции в соответствии с вышеуказанным пунктом (54), где вторым демиелинизирующим заболеванием является красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз или локализованный церебральный васкулит и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению может быть его фармацевтически приемлемой солью или его фармакологически приемлемым гидратом.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может иметь в своем составе фармакологически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, в котором принимает участие рецептор AMPA или каинатный рецептор, путем введения пациенту фармакологически эффективной дозы соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его соли или их гидрата.

Настоящее изобретение относится к использованию соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его соли или их гидрата, для получения средства для лечения или профилактики заболевания, в котором участвует рецептор AMPA или каинатный рецептор.

Здесь и далее описываются значения символов, терминов и так далее, которые используются в данном описании, и подробно описывается данное изобретение.

В качестве "острого нейродегенеративного заболевания" по данному изобретению приводятся, например, цереброваскулярные заболевания в острой стадии (субарахноидальное кровоизлияние, ишемический инсульт и тому подобное), травма головы, повреждение спинного мозга и нейропатии вследствие гипоксии или гипогликемии; и тому подобное. В качестве "хронического нейродегенеративного заболевания" приводятся, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гантингтона, боковой амиотрофический склероз, спинно-церебеллярная дегенерация и тому подобное. В качестве "инфекционного энцефаломиелита" приводится, например, энцефаломиелит при ВИЧ, и в качестве "демиелинизирующего заболевания" приводятся энцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит, рассеянный склероз, острая демиелинизирующая полинейропатия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, нейрооптикомиелит, синдром Девика, болезнь Бало, миелопатия при ВИЧ, миелопатия при HTLV, прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия, вторичное демиелинизирующее заболевание и тому подобное. В качестве "вторичного демиелинизирующего заболевания", упомянутого выше, приводятся, например, красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, локализованный церебральный васкулит и тому подобное.

В этой связи, в данном описании настоящей заявки, несмотря на то, что структура формулы соединения может для удобства изображать определенный изомер, настоящее изобретение охватывает все изомеры, такие как геометрические изомеры, обусловленные структурой соединения, оптические изомеры, обусловленные асимметричным углеродом, ротамеры, стереоизомеры и таутомеры, а также смеси изомеров, и настоящее изобретение не ограничено описанием формулы, приведенной для удобства, и может быть другим изомером или может быть смесью. Соответственно, хотя возможно наличие в молекуле асимметричного атома углерода и, соответственно, наличие оптически активного вещества и рацемической смеси, настоящее изобретение ими не ограничивается, но охватывает любое из них. Кроме того, может существовать кристаллический полиморфизм, и опять-таки, нет никакого ограничения, и будет получена любая отдельная форма кристалла или смесь. Соединение (I) или его соль, имеющие отношение к настоящему изобретению, могут быть ангидридом или гидратом, и любое из них входит в состав формулы изобретения настоящего изобретения. Метаболит, который получают путем разложением соединения (I) по настоящему изобретению in vivo, и пролекарство соединения (I) или его соль, которые имеют отношение к настоящему изобретению, также входят в рамки формулы изобретения настоящего изобретения.

Используемый в данном описании "атом галогена" включает в себя атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода, и предпочтительным атомом является атом фтора, атом хлора или атом брома.

Используемая в данном описании "C_1-6 алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают в себя линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2-этилпропильная группа, н-гексильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-пропилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 2-метилпентильная группа или 3-метилпентильная группа.

Используемая в данном описании "C_2-6 алкенильная группа" относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают в себя винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, изопропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 3-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 3-метил-2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-пентенильную группу, 1-гексенильную группу, 1,3-гександиенильную группу, 1,6-гександиенильную группу и так далее.

Используемая в данном описании "C_2-6 алкинильная группа" относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 3-метил-1-пропинильную группу, 1-этинил-2-пропинильную группу, 2-метил-3-пропинильную группу, 1-пентинильную группу, 1-гексинильную группу, 1,3-гександиинильную группу, 1,6-гександиинильную группу и так далее.

Используемая в данном описании "C_1-6 алкоксигруппа" относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, втор-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппы, изопентилоксигруппы, втор-пентилоксигруппу, н-гексоксигруппы, изогексоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2,2-диметилпропоксигруппу, 2-этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, гексилоксигруппу и так далее.

Используемая в данном описании "C_2-6 алкенилоксигруппа" относится к алкенилоксигруппе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают винилоксигруппу, алилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, 2-пропенилоксигруппу, изопропенилоксигруппу, 2-метил-1-пропенилоксигруппу, 3-метил-1-пропенилоксигруппу, 2-метил-2-пропенилоксигруппу, 3-метил-2-пропенилоксигруппу, 1-бутенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу, 3-бутенилоксигруппу, 1-пентенилоксигруппу, 1-гексенилоксигруппу, 1,3-гександиенилоксигруппу, 1,6-гександиенилоксигруппу и так далее.

Используемая в данном описании "C_3-8 циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и так далее. "C_3-8 циклоалкан" относится к циклической структуре, соответствующей вышеописанной "C_3-8 циклоалкильной группе", и ее предпочтительные примеры также соответствуют примерам вышеописанной "C_3-8 циклоалкильной группы".

Используемая в данном описании "C_3-8 циклоалкенильная группа" относится к C_3-8 циклоалкенильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, и ее предпочтительные примеры включают циклопропен-1-ил, циклопропен-3-ил, циклобутен-1-ил, циклобутен-3-ил, 1,3-циклобутадиен-1-ил, циклопентен-1-ил, циклопентен-3-ил, циклопентен-4-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклопентадиен-2-ил, 1,3-циклопентадиен-5-ил, циклогексен-1-ил, циклогексен-3-ил, циклогексен-4-ил, 1,3-циклогексадиен-1-ил, 1,3-циклогексадиен-2-ил, 1,3-циклогексадиен-5-ил, 1,4-циклогексадиен-3-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, циклогептен-1-ил, циклогептен-3-ил, циклогептен-4-ил, циклогептен-5-ил, 1,3-циклогептен-2-ил, 1,3-циклогептен-1-ил, 1,3-циклогептадиен-5-ил, 1,3-циклогептадиен-6-ил, 1,4-циклогептадиен-3-ил, 1,4-циклогептадиен-2-ил, 1,4-циклогептадиен-1-ил, 1,4-циклогептадиен-6-ил, 1,3,5-циклогептатриен-3-ил, 1,3,5-циклогептатриен-2-ил, 1,3,5-циклогептатриен-1-ил, 1,3,5-циклогептатриен-7-ил, циклооктен-1-ил, циклооктен-3-ил, циклооктен-4-ил, циклооктен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-2-ил, 1,3-циклооктадиен-1-ил, 1,3-циклооктадиен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-3-ил, 1,4-циклооктадиен-2-ил, 1,4-циклооктадиен-1-ил, 1,4-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-7-ил, 1,5-циклооктадиен-3-ил, 1,5-циклооктадиен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-3-ил, 1,3,5-циклооктатриен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-1-ил, 1,3,5-циклооктатриен-7-ил, 1,3,6-циклооктатриен-2-ил, 1,3,6-циклооктатриен-1-ил, 1,3,6-циклооктатриен-5-ил, 1,3,6-циклооктатриен-6-ильную группу и так далее. "C_3-8 циклоалкен" относится к циклической структуре, соответствующей вышеуказанной "C_3-8 циклоалкенильной группе", и предпочтительные примеры также соответствуют примерам вышеописанной "C_3-8 циклоалкенильной группы".

Используемая в данном изобретении "5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" обозначает моноциклический тип, бициклический тип или трициклический тип 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры данной группы включают в себя, например, пирролидинильную группу, пирролинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильую группу, морфолинильую группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, дигидрофурильную группу, дигидропиранильную группу, имидазолинильную группу, оксазолинильную группу и так далее. Кроме того, группа, полученная из пиридонового кольца и неароматического конденсированного кольца (например, группа, полученная из фталимидного кольца, сукцинимидного кольца, и тому подобное) также включена в неароматическую гетероциклическую группу.

Используемые в настоящем изобретении "C_6-14 ароматическая гидрокарбоциклическая группа" и "арильная группа" означают ароматическую гидрокарбоциклическую группу, состоящую из 6-14 атомов углерода, и моноциклическую группу, и к ним также относятся конденсированная группа дициклической группы, трициклической группы и тому подобное. Конкретные примеры данной группы включают в себя фенильную группу, инденильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу, индатенильную группу, асенафтильную группу, флуоренильную группу, феналенильную группу, фенантренильную группу, антраценильную группу, циклопентациклооктенильную группу, бензоциклооктенильную группу и так далее. Кроме того, под "C_6-14 ароматическим углеводородным кольцом" подразумевается циклическая структура, соответствующая вышеуказанной "C_6-14 ароматической углеводородной циклической группе", и предпочтительные примеры также соответствуют примерам вышеописанной "C_6-14 ароматической углеводородной циклической группы".

Под используемыми в настоящем изобретении "5-14-членной ароматической гетероциклической группой" и "гетероарильной группой" подразумевают моноциклический тип, бициклический тип или трициклический тип 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя атом азота, атом серы и атом кислорода. Предпочтительные примеры данной группы включают в себя ароматические гетероциклические группы, содержащие азот, такие как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, бензотриазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, бензимидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пренильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизиильная группа, фталазильная группа, нафтилидинильная группа, хиноксалильная группа, хиназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантридинильная группа, карбазолильная группа, карбазолинильная группа, перимидинильная группа, фенантролинильная группа, фенацинильная группа, имидазопиридинильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолопиридинильная группа и так далее; ароматические гетероциклические группы, содержащие серу, такие как тиенильная группа или бензотиенильная группа; ароматические гетероциклические группы, содержащие кислород, такие как фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофурильная группа или изобензофурильная группа; и ароматические гетероциклические группы, содержащие 2 или несколько различных гетероатомов, такие как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, оксазолильная группа, изоксазоильная группа, бензоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразолоксадиазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофуранильная группа, фуропирролильная группа или пиридоксадинильная группа и так далее. Под "5-14-членным ароматическим гетероциклическим кольцом" подразумевают циклическую структуру, соответствующую вышеуказанной "5-14-членной ароматической гетероциклической группе", и предпочтительные примеры также соответствуют примерам вышеописанной "5-14-членной ароматической гетероциклической группы".

В данном описании "C_5-8 углеводородное кольцо" относится к кольцу, выбранному из C_5-8 циклоалкана, C_5-8 циклоалкена и C_6-8 ароматического углеводородного кольца. Предпочтительное кольцо в частности не ограничено и включает в себя предпочтительные примеры C_5-8 циклоалкана, C_5-8 циклоалкена и C_6-8 ароматического углеводородного кольца, определенные выше.

В данном описании "5-8-членное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, выбранному из 5-8-членного неароматического гетероциклического кольца и ароматического гетероциклического кольца, и предпочтительное кольцо, в частности, не ограничено и включает в себя предпочтительные примеры 5-8-членного неароматического гетероциклического кольца и ароматического гетероциклического кольца, определенные выше.

Группы, обозначенные A¹, A² и A³ в соединении (I) по настоящему изобретению независимо обозначают необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_6-14 ароматическую гидрокарбоциклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, и каждая группа имеет те же значения, как в вышеуказанных определениях, соответственно. Предпочтительная группа в A¹, A² и A³ конкретно не ограничена, но более предпочтительная группа включает фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу и морфолинильную группу, которые могут быть замещены, соответственно, и так далее. Более предпочтительная группа включает группу, представленную формулой:

которая может быть необязательно замещена, соответственно, и так далее, и наиболее предпочтительная группа включает группу, представленную формулой:

которая может быть необязательно замещена, соответственно, и так далее.

Примеры предпочтительной группы "заместителей" групп, обозначенных A¹, A² и A³ в соединении (I), включают группу, такую как гидроксигруппа, атом галогена, нитрильная группа, нитрогруппа, C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, С_1-6 алкоксигруппа, C_2-6 алкенилоксигруппа, C_2-6 алкинилоксигруппа, С_1-6 алкилтиогруппа, C_2-6 алкенилтиогруппа, C_2-6 алкинилтиогруппа, аминогруппа, замещенная карбонильная группа, С_1-6 алкилсульфонильная группа, C_2-6 алкенилсульфонильная группа, C_2-6 алкинилсульфонильная группа, С_1-6 алкилсульфинильная группа, C_2-6 алкенилсульфинильная группа, C_2-6 алкилсульфинильная группа, формильная группа, аралкильная группа, гетероарилалкильная группа, аралкилоксигруппа, гетероарилалкилоксигруппа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_3-8 циклоалкенильная группа, 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, C_6-14 ароматическая углеводородная группа, 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа и так далее, которая может быть замещена, соответственно.

Примеры предпочтительной группы вышеуказанных "заместителей" групп, обозначенных A¹, A² и A³, включают в себя атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и так далее, и более предпочтительный пример включает в себя атом фтора, атом хлора и атом брома. Примеры предпочтительной группы "C_1-6 алкильной группы, которая может необязательно иметь заместители", включают в себя метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 1-метил-2-этилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу и так далее, каждая из которых может быть замещена. Примеры предпочтительной группы "C_2-6 алкенильной группы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, изопропенильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу и так далее, каждая из которых может быть замещена. Примеры предпочтительной группы "C_2-6алкинильной группы, которая может необязательно иметь заместители, соответственно" включают в себя этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу и так далее, каждая из которых может быть замещена. Более того, предпочтительные примеры "заместителей" в случае групп, "которые могут необязательно иметь заместители", включают в себя 1 или несколько групп, выбранных из гидроксигруппы, нитрильной группы, атома галогена, N-C_1-6 алкиламиногруппы, N,N-ди-C_1-6 алкиламиногруппы, N-C_2-6 алкениламиногруппы, N,N-ди-C_2-6 алкениламиногруппы, N-C_2-6 алкиниламиногруппы, N,N-ди-C_2-6 алкиниламиногруппы, C_6-14 ароматической гидрокарбоциклической группы (например, фенильной группы и так далее), 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенильной группы, фурильной группы, пиридильной группы, пиридазинильной группы, пиримидинильной группы, пиразинильной группы и так далее), аралкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, TBDMS-оксигруппы, С_1-6 алкилсульфониламиногруппы, C_2-6 алкенилсульфониламиногруппы, C_2-6 алкинилсульфониламиногруппы, C_1-6 алкилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкенилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкинилкарбонилоксигруппы, С_1-6 алкилкарбамоильной группы, C_2-6 алкенилкарбамоильной группы, C_2-6 алкинилкарбамоильной группы и так далее.

Предпочтительные примеры "C_1-6 алкоксигруппы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, втор-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, втор-пентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппы, изогексоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2-этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, гексилоксигруппу и так далее. Предпочтительные примеры "C_2-6 алкенилоксигруппы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя винилоксигруппу, алилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, изопропенилоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу и так далее. Предпочтительные примеры "C_2-6 алкинилоксигруппы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя этинилоксигруппу, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, бутинилоксигруппу, пентинилоксигруппу, гексинилоксигруппу и так далее. Более того, предпочтительные примеры "заместителей" в случае групп, "которые могут необязательно иметь заместители" включают в себя 1 или несколько групп, выбранных из C_1-6 алкиламиногруппы, аралкилоксигруппы, гидроксигруппы и так далее.

Соответственно, предпочтительные примеры "C_1-6 алкилтиогруппы, которая может необязательно иметь заместители", "C_2-6 алкенилтиогруппы, которая может необязательно иметь заместители" и "C_2-6 алкинилтиогруппы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя С_1-6 алкилтиогруппу (например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу и так далее), C_2-6 алкенилтиогруппу (например, винилтиогруппу, алилтиогруппу, 1-пропенилтиогруппу, изопропенилтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу и так далее) и C_2-6 алкинилтиогруппу (например, этинилтиогруппу, 1-пропинилтиогруппу, 2-пропинилтиогруппу, бутинилтиогруппу, пентинилтиогруппу, гексинилтиогруппу и так далее), которая может быть необязательно замещена 1 или несколькими группами, выбранными из группы содержащей, гидроксигруппу, атом галогена, нитрильную группу и нитрогруппу.

Предпочтительные примеры "карбонильной группы, которая замещена" включают в себя группу, которая представлена формулой -CO-W (примеры W в формуле включают в себя С_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, N-C_1-6 алкиламиногруппу, N,N-ди (C_1-6 алкил)аминогруппу, N-C_2-6 алкениламиногруппу, N,N-ди (C_2-6 алкенил)аминогруппу, N-C_2-6 алкиниламиногруппу, N,N-ди (C_2-6 алкинил)аминогруппу, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкениламиногруппу, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкиниламиногруппу, N-C_2-6 алкенил-N-C_2-6 алкиниламиногруппу и так далее).

Примеры "заместителей" "аминогруппы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя 1 или 2 группы, выбранные из C_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, С_1-6 алкилсульфонильной группы, C_2-6 алкенилсульфонильной группы, C_2-6 алкинилсульфонильной группы, С_1-6 алкилкарбонильной группы, C_2-6 алкенилкарбонильной группы, C_2-6 алкинилкарбонильной группы и так далее, которые могут быть соответственно замещены. Предпочтительные примеры "заместителей" C_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_2-6 алкенилсульфонильной группы, C_2-6 алкинилсульфонильной группы, С_1-6 алкилкарбонильной группы, C_2-6 алкенилкарбонильной группы и C_2-6 алкинилкарбонильной группы включают в себя гидроксигруппу, атом галогена, нитрильную группу, С_1-6 алкоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу и так далее. Особенно предпочтительные примеры "аминогруппы, которая может необязательно иметь заместители" в частности включают в себя метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, 1-метилпропиламиногруппу, 1,2-диметилпропиламиногруппу, 2-этилпропиламиногруппу, 1-метил-2-этилпропиламиногруппу, 1-этил-2-метилпропиламиногруппу, 1,1,2-триметилпропиламиногруппу, 1-метилбутиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, 1,1-диметилбутиламиногруппу, 2,2-диметилбутиламиногруппу, 2-этилбутиламиногруппу, 1,3-диметилбутиламиногруппу, 2-метилпентиламиногруппу, 3-метилпентиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-ди (н-пропил)аминогруппу, N,N-ди (изопропил)аминогруппу, N,N-ди (н-бутил)аминогруппу, N,N-ди (изобутил)аминогруппу, N,N-ди (трет-бутил)аминогруппу, N,N-ди (н-пентил)аминогруппу, N,N-ди (изопентил)аминогруппу, N,N-ди (неопентил)аминогруппу, N,N-ди (н-гексил) аминогруппу, N,N-ди (1-метилпропил)аминогруппу, N,N-ди (1,2-диметилпропил)-аминогруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, N-этил-N-(н-пропил)-аминогруппу, N-метил-N-(изопропил)аминогруппу, виниламиногруппу, алиламиногруппу, аминогруппу, изопропениламиногруппу (1-пропенил), (1-бутен-1-ил) аминогруппу, (1-бутен-2-ил)-аминогруппу, (1-бутен-3-ил)аминогруппу, (2-бутен-1-ил)-аминогруппу, (2-бутен-2-ил)аминогруппу, N,N-дивиниламиногруппу, N,N-диалиламиногруппу, N,N-ди (пропенил)аминогруппу, N,N-ди (изопропенил)аминогруппу, N-винил-N-алиламиногруппу, этиниламиногруппу, 1-пропиниламиногруппу, 2-пропиниламиногруппу, бутиниламиногруппу, пентиниламиногруппу, гексиниламиногруппу, N,N-диэтиниламиногруппу, N,N-ди(1-пропинил)аминогруппу, N,N-ди (2-пропинил)аминогруппу, N,N-дибутиниламиногруппу, N,N-дипентиниламиногруппу, N,N-дигексиниламиногруппу, гидроксиметиламиногруппу, 1-гидроксиэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 3-гидрокси-н-пропиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, н-пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, н-бутилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, винилсульфониламиногруппу, алилсульфониламиногруппу, изопропенилсульфониламиногруппу, изопентенилсульфониламиногруппу, этинилсульфониламиногруппу, метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, н-пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, н-бутилкарбониламиногруппу, трет-бутилкарбониламиногруппу, винилкарбониламиногруппу, алилкарбониламиногруппу, изопропенилкарбониламиногруппу, изопентенилкарбониламиногруппу, этинилкарбониламиногруппу и так далее.

Соответственно, предпочтительные примеры "C_1-6 алкилсульфонильной группы, которая может необязательно иметь заместители", "C_2-6 алкенилсульфонильной группы, которая может необязательно иметь заместители", "C_2-6 алкинилсульфонильной группы, которая может необязательно иметь заместители", "С_1-6 алкилсульфинильной группы, которая может необязательно иметь заместители", "C_2-6 алкенилсульфинильной группы, которая может необязательно иметь заместители" и "C_2-6 алкинилсульфинильной группы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, винилсульфонильную группу, алилсульфонильную группу, изопропенилсульфонильную группу, изопентенилсульфонильную группу, этинилсульфонильную группу, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, винилсульфинильную группу, алилсульфинильную группу, изопропенилсульфинильную группу, изопентенилсульфинильную группу, этинилсульфинильную группу и так далее.

Предпочтительные примеры "аралкильной группы" и "гетероарилалкильной группы" включают в себя бензильную группу, фенэтильную группу, нафтилметильную группу, нафтилэтильную группу, пиридилметильную группу, пиридилэтильную группу, тиенилметильную группу, тиенилэтильную группу и так далее, предпочтительные примеры "аралкилоксигруппы" включают в себя бензилоксигруппу, фенэтилоксигруппу, фенилпропоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, нафтилэтилоксигруппу, нафтилпропилоксигруппу и так далее, и предпочтительные примеры "гетероарилалкилоксигруппы" включают в себя пиридилметилоксигруппу, пиразинилметилоксигруппу, пиримидинилметилоксигруппу, пирролилметилоксигруппу, имидазолилметилоксигруппу, пиразолилметилоксигруппу, хинолилметилоксигруппу, изохинолилметилоксигруппу, фурфурилоксигруппу, тиенилметилоксигруппу, тиазолилметилоксигруппу и так далее.

Предпочтительные примеры "C_3-8 циклоалкильной группы, которая может необязательно иметь заместители" и "C_3-8 циклоалкенильной группы, которая может необязательно иметь заместители" включают в себя C_3-8 циклоалкильную группу (например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и так далее) и C_3-8 циклоалкенильную группу (например, циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и так далее), которые могут необязательно быть соответственно замещенными 1 или несколькими группами, выбранными из гидроксигруппы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы (например, метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы, н-бутильной группы, изобутильной группы, трет-бутильной группы, н-пентильной группы, изопентильной группы, неопентильной группы, н-гексильной группы и так далее), C_1-6 алкоксигруппы (например, метоксильной группы, этоксильной группы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, втор-пропоксигруппы, н-бутоксигруппы, изобутоксигруппы, втор-бутоксигруппы, трет-бутоксигруппы, н-пентоксигруппы, изопентоксигруппы, втор-пентоксигруппы, трет-пентоксигруппы, н-гексоксигруппы и так далее), С_1-6алкоксиC_1-6 алкильной группы, аралкильной группы (например, бензильной группы, фенэтильной группы, нафтилметильной группы, нафтилэтильной группы и так далее) и тому подобное.

Предпочтительные примеры "5-14-членной неароматической гетероциклической группы", "C_6-14 ароматической гидрокарбоциклической группы" и "5-14-членной ароматической гетероциклической группы" в случае "необязательно замещенной 5-14-членной неароматической гетероциклической группы", "необязательно замещенной C_6-14 ароматической гидрокарбоциклической группы" и "необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы" специально не ограничены, но более предпочтительная "5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа" включает в себя пирролидинильную группу, пирролинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолильную группу, имидазолидинильную группу, морфолинильную группу, фталимидоильную группу, сукцинимидоильную группу и так далее; более предпочтительная "C_6-14 ароматическая гидрокарбоциклическая группа" включает в себя фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу, бифенильную группу и так далее; более предпочтительная "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа" включает в себя пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, карбазолильную группу, диоксинильную группу и так далее, соответственно. Более того, предпочтительные примеры "заместителей" в случае групп, "которые могут необязательно иметь заместители" включают в себя 1 или несколько групп, выбранных из гидроксигруппы, атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и так далее), нитрильной группы, С_1-6 алкильной группы (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, н-гексильная группа и так далее), C_1-6 алкоксигруппы (метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, втор-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа, изопентоксигруппа, втор-пентоксигруппа, трет-пентоксигруппа, н-гексоксигруппа и так далее), С_1-6 алкокси С_1-6 алкильной группы (например, метоксиметильная группа, метоксиэтильная группа, этоксиметильная группа, этоксиэтильная группа и так далее), аралкильной группы (например, бензильная группа, фенэтильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа и так далее) и тому подобное. Кроме того, в качестве заместителей также предпочтительны аминогруппа, циклическая аминогруппа и группа алкоксиамино, которая может необязательно иметь заместители.

В соединение (I) Q представляет собой О (атом кислорода), S (атом серы) или NH. О является наиболее предпочтительным атомом.

В соединение (I) Z представляет собой (атом углерода) или N (атом азота).

В соединение (I), когда Z представляет собой N, R¹ как заместительная группа отсутствует. В этом случае, R¹ представляет собой одиночную пару N.

X¹, X² и X³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой простую связь, необязательно замещенную С_1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкениленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкиниленовую группу, -NH-, -O-, -N (R⁴)CO-, -CON (R⁵)-, -N (R⁶)CH₂-, -CH₂N (R⁷)-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -N (R⁸)SO_0-2-, -SO_0-2N (R⁹)-, -CH₂SO_0-2-, -SO_0-2CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -N (R¹⁰)CON (R¹¹)-, -N (R¹²)CS-N (R¹³)- или -SO_0-2-. В этих формулах R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксигруппу, и "С_1-6 алкильная группа" предпочтительно является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой или трет-бутильной группой, и "С_1-6 алкоксигруппа" предпочтительно является метоксильной группой, этоксильной группой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутилоксигруппой или так далее.

В вышеуказанных формулах, -SO_0-2- означает, что S в качестве связывающей цепи имеет 0, 1 или 2 атома кислорода, и особенно -SO_0-2- представляет собой-S-, -SO- или -SO₂-.

Описанные выше "C_1-6 алкиленовая группа", "C_2-6 алкениленовая группа" и "C_2-6 алкиниленовая группа" соответственно относятся к связывающим цепям, соответствующим вышеописанным "C_1-6 алкильной группе", "C_2-6 алкенильной группе" и "C_2-6 алкинильной группе", и предпочтительные примеры включают в себя -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH (CH₃)-, -(CH₂)₃-, -CH (CH₃)-CH₂-, -CH₂CH (CH₃)-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, -C (CH₃)=CH-, -CH=C (CH₃)-, -C≡C-,-C≡CCH₂-, -CH₂CC- и так далее, и более предпочтительные примеры включают в себя -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, -C≡C-, -CCCH₂-, -CH₂C≡C- и так далее. Предпочтительные примеры "группы заместителей" в случаях "необязательно замещенной С_1-3 алкиленовой группы", "необязательно замещенной C_2-3 алкениленовой группы" и "необязательно замещенной C_2-3 алкиниленовой группы" включают в себя атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома и так далее), гидроксильную группу, нитрильную группу, нитрогруппу и так далее. Предпочтительные примеры "необязательно замещенной С_1-3 алкиленовой группы", "необязательно замещенной C_2-3 алкениленовой группы" и "необязательно замещенной C_2-3 алкиниленовой группы" включают в себя -CH₂-, -CH (OH)-, -CH (CN)-, -CH₂CH₂-, -CH (OH)CH₂-, -CH (CN)CH₂-, -CH₂CH (OH)-, -CH₂CH (CN)-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH (OH)-, -CH=CHCH (CN)-, -CH (OH)CH=CH-, -CH (CN)CH=CH-, -C≡C- и так далее.

Предпочтительные примеры X¹, X² и X³ включают простую связь, -CH₂-, -CH (OH)-, -CH (CN)-, -CH₂CH₂-, -CH (OH)CH₂-, -CH (CN)CH₂-, -CH₂CH (OH)-, -CH₂CH (CN)-, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH (OH)-, -CH=CHCH (CN)-, -CH (ОН)CH=CH-, -CH (CN)CH=CH-, -C≡C- и-NHCONH-. Более предпочтительные примеры включают простую связь, -CH₂-, -CH (OH)-, -CH (CN)-, -CH₂CH₂-, -CH (OH)CH₂-, -CH (CN)CH₂-, -CH₂CH (OH)-, -CH₂CH (CN)-, -CH=CH- и-C≡C-, более того, предпочтительные примеры включают простую связь,-CH₂- и-CH (OH)-, и наиболее предпочтительный пример представляет собой простую связь.

В соединение (I), (1) когда Z представляет собой C, R¹ и R² независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом, таким образом, что частичная структура CR¹-CR² образует углерод-углеродную двойную связь, то есть структура представляет собой C=C. Более того, (2) когда Z представляет собой N, R¹ представляет собой одиночную пару; и R² представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу.

Фраза "необязательно замещенная" в случаях "необязательно замещенной С_1-6 алкильной группы", "необязательно замещенной C_2-6 алкенильной группы" и "необязательно, замещенной C_2-6 алкинильной группы" означает, что эта группа может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из гидроксильной группы, тиольной группы, нитрильной группы, атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и так далее), нитрогруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_2-6 алкениламиногруппы, ди-C_2-6 алкениламиногруппы, C_2-6 алкиниламиногруппы, ди-C_2-6 алкиниламиногруппы, C_6-14 ароматической углеводородной группы (например, фенильная группа и так далее), 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенильная группа, фурильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа и так далее), аралкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, TBDMS оксигруппы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы, C_2-6 алкенилсульфониламиногруппы, C_2-6 алкинилсульфониламиногруппы, С_1-6 алкилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкенилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкинилкарбонилоксигруппы, С_1-6 алкилкарбамоильной группы, C_2-6 алкенилкарбамоильной группы и C_2-6 алкинилкарбамоильной группы, более предпочтительно, группами заместителей, такими как гидроксильной группой, нитрильной группой, атомом галогена, нитрогруппой и аминогруппой. "C_1-6 алкильная группа", "C_2-6 алкенильная группа" и "C_2-6 алкинильная группа" имеют те же значения, которые определены выше.

В соединении (I) R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или может быть связан с любым атомом A¹ или A³ с образованием вместе с этим атомом необязательно замещенного C_5-8 углеводородного кольца или 5-8-членного гетероциклического кольца. Однако, когда Z представляет собой N, каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь, и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, когда Z представляет собой N, каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь, A¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу, A² представляет собой o-метилфенильную группу и A³ представляет собой фенильную группу, или когда Z представляет собой N, каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь, A¹ представляет собой о-метилфенильную группу, A² представляет собой п-метоксифенильную группу и A³ представляет собой фенильную группу, по крайней мере, один из R² и R³ представляет собой группу, которая не является атомом водорода.

"Необязательно замещенная С_1-6 алкильная группа", "необязательно замещенная C_2-6 алкенильная группа" и "необязательно замещенная C_2-6 алкинильная группа" имеют те же значения, которые определены для R¹ и R². В случае "необязательно замещенного C_5-8 углеводородного кольца" и "необязательно замещенного 5-8-членного гетероциклического кольца", "C_5-8 углеводородное кольцо" и "5-8-членное гетероциклическое кольцо" имеют те же значения, которые определены выше, и значения групп заместителей в "C_5-8 углеводородном кольце" и "5-8-членном гетероциклическом кольце" являют идентичными значениям групп заместителей A¹, A² и A³.

В случае "необязательно замещенного C_5-8 углеводородного кольца" или "необязательно замещенного 5-8-членного гетероциклического кольца", которые образованы R³ вместе с любым атомом A¹ или A³, с которому R³ присоединен, предпочтительной формой является кольцо В или С соединений, представленных формулой:

,

где каждый символ имеет то же значение, которое определено выше. Более предпочтительным вариантом воплощения изобретения является кольцо В или С соединений, представленных формулой:

,

где D и E каждый представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -C=C-, -C≡C-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -SO_0-2-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂- или -CH₂NR¹⁴- (где R¹⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную C_6-14 ароматическую циклическую углеводородную группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу), и положения в D и E, которые могут быть замещены; и другие символы имеют те же значения, которые определены выше. Более того, предпочтительный вариант воплощения изобретения представляет собой случай, когда D или E представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁴-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -S-CH₂-, -CH₂-S-, -SO-CH₂-, -CH₂-SO-, -SO₂-CH₂- или -CH₂-SO₂-, и наиболее предпочтительное воплощение изобретения представляет собой случай, когда D или E представляет собой -CH₂-, -O-, -S-, -SO- или -SO₂-, где R¹⁴ имеет то же значение, как определено выше.

В соединении (I), когда R³ связан с любым атомом в A¹ или A³ с образованием кольца с этим атомом, кольцо может дополнительно иметь одну или несколько групп заместителей. Предпочтительные примеры таких групп заместителей включают в себя гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу и нитрогруппу, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, С_2-6 алкенилоксигруппу, С_1-6 алкилтиогруппу, С_2-6 алкенилтиогруппу, аминогруппу и так далее.

Тип соединения (I) в данном изобретении конкретно не ограничен, и соответствующие группы могут быть без труда произвольно комбинированы специалистом в данной области, и соединение (I) в предпочтительном воплощении изобретения представляет собой соединение, где A¹, A² и A³ независимо представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена, и в более предпочтительном воплощении изобретения оно представляет собой соединение, где Q представляет собой O, то есть, соединение, представленное формулой:

где кольца A^1a, A^2a и A^3a не зависят друг от друга, и каждое представляет собой C_6-14 ароматическую циклическую углеводородную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; и X¹, X², X³, Z, R¹, R² и R³ имеют те же значения, которые определены выше. Кроме того, предпочтительным воплощением изобретения является соединение, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую циклическую углеводородную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; Q представляет собой О; и каждый X¹, X² и X³ представляет собой простую связь, то есть соединение, представленное формулой:

В данном описании изобретения "соль" особым образом не ограничена, если она образует соль с соединением по данному и соль является фармакологически приемлемой. Предпочтительно, соль с галогенидом водорода (такая как, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид), соль с неорганической кислотой (такая как, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат или бикарбонат), соль с органической карбоновой кислотой (такая как, ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат или цитрат), соль с органической сульфокислотой (такая как, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или сульфонат камфоры), соль с аминокислотой (такая как, аспартат или глутамат), соль с четверичным амином, соль с щелочным металлом (такая как, соль натрия или соль калия) и соль с щелочноземельным металлом (такая как, соль магния или соль кальция). Более предпочтительными примерами "фармакологически приемлемой соли" являются гидрохлорид, оксалат и тому подобное.

Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть получено известным способом или способом, ему аналогичным. Характерные способы получения описаны ниже. "Комнатная температура", приводимая в следующих далее характерных способах получения, в ссылочных примерах и в примерах, относится к температуре от 0 до около 40°C.

В качестве соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое представлено вышеуказанной формулой (I), конденсированием производного кетокарбоновой кислоты (i) или производного кетокарбоксилата (iii) с производным замещенного гидразина (ii) или (ii)', как показано на реакционной схеме, могут быть получены соединения, представленные следующей формулой (I-1) или (III), где Z представляет собой атом углерода:

Способ получения 1-а

или

Способ получения 1-b

где X¹, X², X³, A¹, A², A³, A^1a, A^2a, А^3b, B, R¹, R² и R³ имеют те же значения, которые определены выше; и Y представляет собой карбоновую кислоту или группу сложного эфира. С точки зрения эффективности, эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии растворителя и при перемешивании. В зависимости от исходного продукта, реагентов и тому подобного, растворитель меняется и конкретно не ограничен, если он инертен по отношению к реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт, и предпочтительные примеры включают в себя этанол, толуол, ксилол, уксусную кислоту и так далее. Используемое замещенное производное гидразина изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя, температуры реакции и тому подобное, и конкретно не ограничено, если оно инертно по отношению к реакции. С точки зрения стабильности и пригодности, производное гидразина предпочтительно представляет собой гидрохлорид. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 50-120°C. Тем не менее, температура реакции изменяется в зависимости от используемого исходного продукта, реагентов и тому подобное, и конкретно не ограничена. В качестве добавки для улучшения результатов, таких как уменьшение времени прохождения реакции, увеличение выхода продукта и тому подобное, в эту реакцию может быть добавлен кислый катализатор, такой как п-толуолсульфоновая кислота или камфоросульфоновая кислота.

Из числа соединений по настоящему изобретению, которые представлены вышеуказанной формулой (I), соединения (указанной ниже формулы (I-2) или (III-1)), где Z представляет собой C; X² представляет собой простую связь; и A² представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, могут быть получены введением заместительной группы во 2 положение пиридазинонового производного (iv) или (v), синтезированного реакцией конденсации производного кетокарбоновой кислоты (i) или производного кетокарбоксилата (iii) с гидразином, как показано на схеме реакции:

Способ получения 2-а

или

Способ получения 2-b

где X¹, X³, A¹, A³, A^1a, A^3b, B, R¹, R² и R³ имеют те же значения, которые определены выше; Y представляет собой карбоновую кислоту или группу сложного эфира; Ar представляет собой ароматическое углеводородное кольцо или ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; и L представляет собой атом брома или атом йода.

С точки зрения эффективности, реакцию конденсации предпочтительно проводят в присутствии растворителя и при перемешивании. В зависимости от исходного продукта, реагентов и тому подобного, растворитель меняется и конкретно не ограничен, если он инертен по отношению к реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт, и предпочтительные примеры включают в себя этанол, толуол, ксилол и так далее. Предпочтительные примеры используемого гидразина включают в себя ангидрид гидразина, гидрат гидразина, гидрохлорид гидразина и так далее, и гидразин изменяется в зависимости от используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничен. Температура реакции изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и так далее, и контрено не ограничена, тем не менее, реакцию обычно проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 40-120°C.

Способ введения заместительной группы во 2 положение производного пиридазинона (iv) или (v) включает в себя, например, реакцию Ульмана с производным галоген арила (Ar-L в схеме реакции, указанной выше) для введения арильной группы. Реакционные условия конкретно не ограничены, тем не менее, реакцию обычно и предпочтительно проводить в присутствии меди, бромида меди, йодида меди и так далее, с основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и так далее, в растворителе, при перемешивании. Растворитель, используемый в вышеуказанной реакции Ульмана, изменяется в зависимости от исходного продукта, реагента и так далее, и конкретно не ограничен, если он является реакционно-инертным и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры такого растворителя включают в себя диметилформамид, дихлорбензол, нитробензол, амиловый спирт и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемого исходного продукта, используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничена. Предпочтительно, реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником. При такой температуре реакция может быть завершена за короткий промежуток времени и имеет хороший результат.

Альтернативным способом введения группы заместителей во 2 положение производного пиридазинона (iv) или (v) является способ присоединения производного пиридазинона (iv) или (v) к производному арилбороновой кислоты (Ar-B (OH)₂ на схеме реакции, показанной выше) в присутствии основания с соединением меди. В качестве используемого производного арилбороновой кислоты, предпочтительными являются, например, необязательно замещенное производное фенилбороновой кислоты и необязательно замещенное гетероциклическое производное бороновой кислоты. Используемое основание изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничено, если является реакционно-инертным. Предпочтительные примеры включают в себя триэтиламин, пиридин, тетраметилэтилендиамин и так далее. Кроме того, предпочтительные примеры используемого соединения меди включают в себя, например, ацетат меди, хлорид ди-μ-гидроксо-бис[ (N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин)меди (II)] и так далее. Эту реакцию присоединения предпочтительно проводят в присутствии растворителя, и растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагента и так далее, и конкретно не ограничен, если он является реакционно-инертным и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид и так далее. Более того, для улучшения результата, такого как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и так далее, данную реакцию можно проводить в атмосфере кислорода или в воздушном потоке.

Способ получения 3

где X², X³, A², A³, R² и R³ имеют те же значения, которые определены выше; и Ar' представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое представлено вышеуказанной формулой (1-3), может быть получено путем введения группы заместителя в 4 положение пиридазинонового кольца производного пиридазинона, представленного формулой (vi). Предпочтительным способом введения группы заместителя является, например, способ, при котором сильная кислота действует на (vi) с образованием аниона в 4 положение и взаимодействует с арилальдегидом. Используемое сильное основание изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и тому подобное, и конкретно не ограничено, если является инертным по отношению к реакции. Предпочтительные примеры включают в себя диизопропиламид лития, бистриметилсилиламид лития и так далее. С точки зрения эффективности эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя, при перемешивании и при температурном контроле. Растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее и конкретно не ограничен, если он инертен в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от исходного материала, используемого растворителя и тому подобное, и конкретно не ограничена. Обычно температура составляет 0°C или меньше, предпочтительно -78°С или меньше, и при этих температурных условиях выход продукта может быть значительно улучшен.

В качестве соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое представлено вышеуказанной формулой (I), может быть получено соединение, представленное представленной ниже формулой (1-4), где Z представляет собой N, путем преобразования производного α-галогенкетона (vii) в азидное производное α-кетона (viii), затем путем конденсирования (viii) с производным гидразина (ii) с получением гидразидного производного α-азида (ix), затем путем восстановления (ix) с преобразованием его в производное α-аминогидразида (x) и затем в триазиноновое кольцо (xi), и путем введения группы заместителя в 4 положение кольца, как показано в схеме реакции:

Способ получения 4

где X¹, X², X³, A¹, A², A³, R² и R³ имеют те же значения, которые определены выше; L' представляет собой атом галогена, такой как атома хлора, атома брома или атома йода; и Ar представляет собой необязательно замещенное ароматическое кольцо или необязательно замещенный гетероцикл.

Агент азидирования, используемый в реакции азидирования при получении (viii), изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и тому подобное, и конкретно не ограничен, если является инертным по отношению к реакции. Предпочтительные примеры включают в себя азид натрия, азид лития и так далее. С точки зрения эффективности реакцию азидирования предпочтительно проводить в присутствии растворителя, при перемешивании, с обеспечением безопасности и так далее. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным по отношении к реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя диметилформамид, хлороформ, дихлорметан и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно, с точки зрения безопасности, реакцию проводят при температуре ниже комнатной или комнатной, предпочтительно при охлаждении на льду.

Используемое при получении (ix) производное гидразина (ii) может быть солью, и конкретно не ограничено, если не ингибирует реакцию. С точки зрения безопасности и применимости, наиболее предпочтительным является гидрохлорид. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и тому подобне, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя этанол, толуол, хлороформ и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и тому подобное, но обычно реакцию проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником. Кроме того, для улучшения результатов, таких как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и тому подобное, в качестве добавки в данную реакцию можно быть добавлен кислый катализатор, такой как п-толуолсульфонокислота или камфоросульфоновая кислота.

Условия для восстановления азидной группы для получения (x) конкретно не ограничены, если условия является мягкими, и для ее восстановления предпочтительно используют трифенилфосфин. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и тому подобное, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный материал. Предпочтительные примеры включают в себя тетрагидрофуран, хлороформ, толуол и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно реакцию проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 60°C до 120°C.

Для циклизации триазинонового кольца при получении (xi), предпочтительно, чтобы (x) взаимодействовал с карбонилирующим реагентом, таким как трифосген, 1,1'-карбонилдиимидазол или диэтилкарбонат, предпочтительно, трифосген, в присутствии основания, такого как, триэтиламин. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя тетрагидрофуран, ацетонитрил и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно реакцию проводят при охлаждении на льду или при кипячении с обратным холодильником.

В "стадии введения группы заместителя в 4 положение производного триазинона (xi)" в качестве конечной стадии получения соединения (I-4) в соответствии с настоящим изобретением, типичный способом введения арильной группы, представляет собой, например, реакцию Ульмана с производным галогенарила. Условия реакции конкретно не ограничены, и, например, реакцию проводят в присутствии меди, бромида меди, йодида меди и так далее, с основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и так далее, в системе растворителя при перемешивании. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный материал. Предпочтительные примеры включают в себя диметилформамид, дихлорбензол, нитробензол, амиловый спирт и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно реакция может быть завершена за короткий промежуток времени при кипячении с обратным холодильником. Альтернативным способом введения группы заместителя в 4 положение производного триазинона (xi) является способ взаимодействия (xi) и производного арилбороновой кислоты (Ar-B (OH)₂ в схеме реакции, приведенной выше) в реакции присоединения в присутствии основания с соединением меди. Предпочтительно используемым производным арилбороновой кислоты является, например, необязательно замещенное производное фенилбороновой кислоты или необязательно замещенное гетероциклическое производное бороновой кислоты. Используемое основание изменяется в зависимости от других используемых реагентов, используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничено, если не ингибирует реакцию. Предпочтительные примеры включают в себя триэтиламин, пиридин, тетраметилэтилендиамин и так далее. Предпочтительно, используемым соединением меди является, например, ацетат меди, хлорид ди-μ-гидроксо-бис[ (N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин)меди (II)] или тому подобное. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным по отношении к реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид и так далее. Кроме того, для улучшения результата, такого как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и так далее, эту реакцию можно проводить в атмосфере кислорода или в потоке воздуха. Для дополнительного улучшения выхода может быть добавлено основание, такое как, гидрид натрия, трет-бутокси калий и т.д.

Способ получения 5

где X¹, X², X³, A¹, A², A³, R², R³ и L' имеют те же значения, которые определены выше. Соединение, представленное вышеуказанной формулой (1-4), в соответствии с настоящим изобретением, может также быть получено в соответствии со способом получения 5, показанным в вышеуказанной схеме реакции.

То есть, промежуточное производное α-аминокетона (xiii) получают реакцией конденсации производного α-галогенкетона (vii) с производным амина (xii). С точки зрения эффективности, эту стадию предпочтительно проводят в растворителе в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, неорганического основания, такого как карбонат калия, или с избытком производного амина (xii) и при перемешивании. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного материала, реагентов и т.д., и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя этанол, ацетон, тетрагидрофуран и так далее. Улучшение результата, такого как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и так далее, может быть получено при добавлении йодида калия, йодида натрия и так далее.

Производное α-аминогидразида (xiv) получают путем реакции конденсации производного α-аминокетона (xiii) с производным гидразина (ii). Используемым производным замещенного гидразина может быть соль, и она конкретно не ограничена, если не ингибирует реакцию. С точки зрения стабильности и применимости, предпочтительным является гидрохлорид. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя этанол, толуол, хлороформ и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от, например, используемого реагента, растворителя, катализатора и так далее, но обычно реакцию проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником. В качестве добавки для улучшения результата, такого как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и так далее, может быть добавлен кислый катализатор, такой как п-толуолсульфокислота или камфоросульфоновая кислота.

"Циклизацию триазинонового кольца", которая является окончательной стадией (то есть стадией между промежуточным соединением (xiv) и (I-4)) получения соединения (1-4) по настоящему изобретению, проводят путем взаимодействия (xiv), предпочтительно с карбонилирующим реагентом, таким как трифосген, или с карбонилирующим реагентом, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол или диэтилкарбонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин. Более предпочтительно, реакцию проводят с использованием трифосгена. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если он является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя тетрагидрофуран, ацетонитрил и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно реакцию проводят при охлаждении на льду или при кипячении с обратным холодильником.

Способ получения 6

где X¹, X², X³, A¹, A², A³, R², R³, L' и Ar имеют те же значения, которые определены выше; и R' представляет собой C_1-6 алкильную или бензильную группу.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое представлено соединением (1-4), может также быть получено путем реакции конденсации гидразинкарбоксилата (NH₂NHCO₂R' в схеме реакции) с производным аминокетона (xiii), полученным в вышеуказанном способе получения 5, с получением производного триазина (xv), с последующим введением группы заместителя во 2 положение соединения (xv).

С точки зрения эффективности, реакцию конденсации (xiii) гидразинкарбоксилата (NH₂NHCO₂R' на схеме реакции) предпочтительно проводят в присутствии растворителя и при перемешивании. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя этанол, толуол, ксилол и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от реагентов, растворителя, катализатора и так далее, и конкретно не ограничена, но обычно реакцию проводят при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 40-120°C.

В "стадии введения группы заместителей во 2-е положение производного триазинона (xv)", в качестве заключительной стадии получения соединения (I-4) в соответствии с настоящим изобретением, обычным способом введения арильной группы является, например, реакция Ульмана с галогенарильным производным. Условия реакции конкретно не ограничены, и, например, реакцию проводят в присутствии меди, бромида меди, йодида меди и так далее, с основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, ацетат калия, ацетат натрия и так далее, в растворителе при перемешивании. Используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертым в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя диметилформамид, дихлорбензол, нитробензол, амиловый спирт и так далее. Температура реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов, растворителя и так далее, но обычно реакцию можно завершить за короткий период времени путем кипячения с обратным холодильником. Альтернативным способом введения группы заместителя во 2-е положение производного триазинона (xv) является способ взаимодействия соединения (xv) и производного арилбороновой кислоты (Ar-B (OH)₂ на схеме реакции, показанной выше) в реакции присоединения в присутствии основания с соединением меди. Предпочтительные примеры используемого производного арилбороновой кислоты включают в себя необязательно замещенное производное фенилбороновой кислоты или необязательно замещенное производное гетероциклической бороновой кислоты. Используемое основание изменяется в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничено, если является инертным в отношении реакции. Предпочтительные примеры включают в себя триэтиламин, пиридин, тетраметилэтилендиамин и так далее. Предпочтительные примеры используемого соединения меди включают в себя ацетат меди, хлорид ди-μ-гидроксо-бис[ (N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин)меди (II)] и так далее. Данная реакция проводится предпочтительно в присутствии растворителя, и используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Предпочтительные примеры включают в себя дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид и так далее. Кроме того, для улучшения результатов, таких как уменьшение времени протекания реакции, увеличение выхода продукта и так далее, эту реакцию можно проводить в атмосфере кислорода или в потоке воздуха.

Когда A¹, A² и/или A³ в соединении (I) в данном изобретении имеют группу заместителя, то группа заместителя может быть легко преобразована известным способом или способом, ему аналогичным. Например, (1) когда группа заместителя представляет собой нитрогруппу и, хотя нет особого ограничения для способа и получаемого продукта, в качестве примера может быть приведен способ преобразования в аминопроизводное путем восстановительной реакции. Хотя обычно нет особого ограничения условия проведения восстановительной реакции, предпочтительными условиями являются условия способа, в котором железо, цинк или олово используются в кислых условиях, способа гидрирования, в котором палладий, родий, рутений, платина или их комплекс используется в качестве катализатора. Когда используется аминопроизводное, полученное путем указанной выше восстановительной реакции, то его можно без труда дополнительно преобразовать в аминосоединение, соединение карбамата, соединение сульфонамида, соединение галогена, соединение замещенного амина и так далее. (2) Когда группа заместителя представляет собой алкоксигруппу, то примером преобразования в функциональную группу из алкоксигруппы является способ преобразования в производное спирта способами удаления защиты. Производное спирта, которое было получено указанным выше способом, может быть без труда преобразовано в соединение сложного эфира путем дегидратационной конденсации с производным карбоновой кислоты или путем реакции с хлорангидридом кислоты или без труда преобразовано в соединение простого эфира путем реакции Митсунобу (Mitsunobu) или путем реакции конденсации с соединением галогена. (3) Когда заместитель представляет собой альдегидную группу, известны различные реакции преобразования альдегидной группы в функциональную группу, и хотя нет особого ограничения для способа преобразования и полученного продукта, примером является преобразование в производное карбоновой кислоты путем реакции оксидирования. Производное карбоновой кислоты, полученное указанным выше способом, может быть без труда дополнительно преобразовано в соединение сложного эфира, соединение кетона и так далее. Кроме того, исходя из указанного производного карбоновой кислоты, можно легко получить производное спирта с помощью восстановительной реакции, производное амина с помощью реакции восстановительного аминирования, вторичный спирт с помощью дополнительной реакции с органическим металлореагентом и различные алкильные производные путем реакции Виттига (Wittig). (4) Когда группа заместителя представляет собой атом галогена, примером преобразования в функциональную группу атома галогена в качестве заместителя является способ преобразования в нитрильное производное путем реакции замещения. Кроме вышеуказанного, можно легко преобразовать в различные виды соединений с помощью, например, литийорганического соединения, магнийорганического соединения, оловоорганического соединения или производного органобороновой кислоты и так далее.

Описанное выше представляет собой типичные примеры способа получения соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением, и исходные продукты и различные реагенты для получения соединения по данному изобретению могут быть в форме солей или гидратов, изменяться в зависимости от исходного продукта, используемого растворителя и так далее, и конкретно не ограничены, если являются инертным по отношению к реакции. Разумеется, используемый растворитель изменяется в зависимости от исходного продукта, реагентов и так далее, и конкретно не ограничен, если он является инертным в отношении реакции и до определенной степени растворяет исходный продукт. Когда соединение (I) по настоящему изобретению получают в виде свободного вещества, оно может преобразовываться в соль обычными способами. Кроме того, различные изомеры (например, геометрический изомер, энантиомер, основанный на асимметричном углероде, ротамер, стереоизомер, таутомер и так далее), которые были получены вместо соединения (I) по настоящему изобретению, очищают путем применения обычных способов разделения, например, таких как перекристаллизация, способ диастереомерной соли, энзимолиз, различные хроматографические способы (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, газовая хроматография и так далее), и могут быть разделены.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое представлено вышеуказанной формулой (I), его соль или их гидрат, могут использоваться в своем исходном виде или в смеси с по существу известным фармакологически приемлемыми носителями, и образовывать фармацевтические препараты с помощью обычного способа. В качестве предпочтительной лекарственной формы могут быть предложены таблетки, разведенный порошок, мелкие гранулы, гранулы, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, сироп, троше, препараты для ингаляции, свечи, инъекции, мази, глазные мази, глазные капли, препараты для носа, ушные капли, припарка, лосьоны и так далее. При получении фармацевтических препаратов можно использовать обычно используемые наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазочные агенты, красители, корригенты, если необходимо, стабилизаторы, эмульгаторы, эмульгаторы, вещества, усиливающие поглощение, поверхностно-активное вещество, вещества, регулирующие уровень pH, антисептики, антиоксиданты и так далее, и, после получения смеси с ингредиентами, обычно используемыми в качестве веществ для фармацевтических препаратов, из нее получают фармацевтические препараты с помощью обычного способа.

Примерами таких ингредиентов являются животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжий жир или синтетический глицерид; углеводород, такой как жидкий парафин, сквален или твердый парафин; эфирное масло, такое как октилдодецилмиристат или изопропилмиристат; высший спирт, такой как цетостеариловый спирт или бегениловый спирт; силиконовый полимер; силиконовое масло; поверхностно-активное вещество, такое как сложный эфир полиоксиэтиленовой жирной кислоты, сложный эфир сорбитановой жирной кислоты, сложный эфир глицериновой жирной кислоты, сложный эфир сорбитанполиоксиэтиленовой жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло или блоксополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена; водорастворимое высокомолекулярное вещество, такое как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон или метилцеллюлоза; низший спирт, такой как этанол или изопропанол; многоатомный спирт, такой как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль или сорбит; сахарид, такой как глюкоза или сахароза; неорганический порошок, такой как ангидрид кремниевой кислоты, магниевый силикат алюминия или силикат алюминия; чистая вода и так далее. Соответствующими примерами наполнителя являются лактоза, кукурузный крахмал, чистый сахар, глюкоза, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза, диоксид кремния и так далее; примерами связующего вещества является поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, метилцеллюлоза гидроксипропила, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, блок-сополимер полиоксиэтилена полипропиленгликоля, меглумин, цитрат кальция, декстрин, пектин и так далее; примерами разрыхлителей являются крахмал, агар-агар, желатиновый порошок, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальций карбоксилметилцеллюлозы и так далее; примерами смазывающих веществ являются стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем, гидрированное растительное масло и так далее; примерами красителя является такие красители, которые могут быть добавлены в фармацевтические препараты; примерами корригентов являются порошок какао, ментол, ароматический порошок, перечно-мятное масло, борнеолат и коричный порошок; примерами оксиданта являются оксиданты, которые разрешено добавлять в фармацевтические препараты, такие как аскорбиновая кислота, α-токоферол и так далее.

При получении препаратов для перорального применения, соединение по настоящему изобретению или фармакологически приемлемую соль смешивают с наполнителем и, если необходимо, дополнительно с связующим веществом, разрыхлителем, смазывающим веществом, красителем, корригентом так далее, и смесь готовят в виде разведенного порошка, микрочастиц, гранул, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул и так далее, с помощью обычного способа.

В случае таблеток и таблеток с покрытием, безусловно, не является помехой то, что, при необходимости, такие таблетки и гранулы, покрыты сахаром, желатином или покрыты соответствующим образом.

В случае получения жидких препаратов, таких как сироп, инъекции и глазные капли, могут быть добавлены агент, регулирующий уровень pH, солюбилизатор, агент для изотононичности итак далее, и если необходимо, вспомогательный солюбилизатор, стабилизатор, буфер, суспендирующее вещество, антиоксидант и так далее, с последующим формированием фармацевтических препаратов обычным способом. Препарат может быть получен как препарат, высушенный замораживанием, а инъекции могут быть дозированы для внутривенного, подкожного и внутримышечного введения. Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают в себя метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтил целлюлозу, аравийскую камедь, порошок трагаканта, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбитанмонолаурат полиоксиэтилена и так далее; предпочтительные примеры вспомогательного агента растворения включают в себя полиоксиэтилен полимеризованного касторовое масло, полиосорбат 80, никотиновый ацидамид, полиоксиэтилен сорбитанмонолаурат и так далее; предпочтительные примеры стабилизатора включают в себя сульфит натрия, мета сульфит натрия, эфир и так далее; предпочтительные примеры консерванта включают в себя метиловый п-оксибензоат, этиловый п-оксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол, хлоркрезол и так далее.

В случае наружного применения, не существуют никаких особых ограничений для способа получения фармацевтического препарата, но при получении используется обычный метод. Таким образом, что касается основного используемого материала, то возможно использование различных веществ, которые обычно используются для фармацевтических препаратов, квазилекарств, косметических товаров и так далее. Характерными примерами основного используемого материала являются животное/растительное масло, минеральное масло, эфирное масло, воска, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые высокомолекулярные вещества, глинистые минералы и чистая вода и, если необходимо, возможно добавление вещества, регулирующего уровень pH, антиоксиданта, хелатирующего вещества, антисептического противогрибкового средства, красителя, ароматизирующего агента и так далее. Если необходимо, кроме того, можно добавить другие соединения, таких как компонент, активирующий дифференцирование, усиливающий кровоток, бактерицид, противовоспалительный агент, клеточный активатор, витамины, аминокислота, увлажнитель и кератин-солюбилизирующий агент.

Фармацевтический препарат, содержащий соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением, его соль или их гидрат, в качестве активного ингредиента, используется для лечения и профилактики болезней у млекопитающих (например, человека, мышей, крыс, морских свинок, кроликов, собак, лошадей, обезьян и тому подобное), особенно для лечения и профилактики болезней у человека. Доза фармацевтического препарата, в соответствии с настоящим изобретением, изменяется в зависимости от особенностей симптомов, возраста, пола, массы тела, дозированной лекарственной формы, типа соли, чувствительности к фармацевтическим препаратам, конкретному типу заболевания и тому подобное. В случае человека, фармацевтический препарат назначают взрослому ежедневно одним приемом или разделенным на несколько, с дозой для перорального приема, обычно равной приблизительно 30 мкг - 10 г, предпочтительно 100 мкг- 10 г, более предпочтительно 100 мкг - 5 г, для введения инъекцией равной приблизительно 30 мкг - 10 г.

В соответствии с настоящим изобретением можно получить новое соединение (I), которое демонстрирует прекрасную ингибирующую активность в отношении рецептора AMPA и/или каинатного рецептора и, которое можно использовать в качестве фармацевтических средств. Более того, представлен полезный способ получения соединения или его соли и получения промежуточного соединения. В соответствии с данным способом, соединение по настоящему изобретению, может быть получено с высоким выходом, и может быть получено высокобезопасное соединение. Соединение (I) по настоящему изобретению супрессирует нейротоксичность возбуждающих нейротрансмиттеров и в качестве фармацевтического средства обладает прекрасной нейропротекторной активностью. Соответственно, соединения по настоящему изобретению полезны как терапевтические, профилактические и улучшающие средства в отношении различных нервных заболеваний и полезны, например, как терапевтические и профилактические средства при острых нейродегенеративных заболеваний (таких как цереброваскулярные заболевания в острой стадии, субарахноидальное кровотечение, травма головы, повреждение спинного мозга, нейропатия, вызванная гипоксией или гипогликемией и тому подобное), хронических нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хореи Гантингтона, амиотрофический боковой склероз или спиноцеребеллярная дегенерация), эпилепсии, печеночной энцефалопании, периферийной нейропатии, синдроме Паркинсона, спастичности, болях, невралгии, шизофрении, тревожном состоянии, наркомании, при тошноте, рвоте, нарушении мочеиспускания, зрительных нарушениях, вызванных глаукомой, нарушениях слуха, вызванных антибиотиками, пищевым отравлением, при инфекционном цереброспинальном менингите (таком как цереброспинальный менингит, вызванного ВИЧ), цереброваскулярной деменции или деменции или нервных симптомов, вызванных менингитом. Более того, соединение по настоящему изобретения полезны как средства для лечения или профилактики демиелинизирующего заболевания (такого как энцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит, рассеянный склероз, острая демиелинизирующая полинейропатия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, нейрооптикомиелит, синдром Девика, болезнь Бало, миелопатия при ВИЧ, миелопатия при HTLV, прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия и вторичное демиелинизирующее заболевание (такое как красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, локализованный церебральный васкулит).

Примеры

Ссылочные примеры, примеры (кроме того, их фармакологически приемлемые соли, гидраты и фармацевтические препараты или содержащие их фармацевтические композиции) и пример исследования, показанные ниже, описаны только с целью иллюстрации, и соединения по данному изобретению, в любом случае, не ограничиваются следующими далее примерами. Настоящее изобретение может быть наилучшим образом осуществлено специалистом в данной области путем введения различных изменений не только в примеры, следующие далее, но также в пункты формулы изобретения данного описания и такие изменения входят в объем формулы изобретения данной заявки.

Ссылочный пример 1

1-(2-Пиридил)-3-(3-метоксифенил)-2-пропен-1-он

Трет-бутоксид калия (2,4 г) добавляли к раствору 2-ацетилпиридина (25 г) и 3-метоксибензальдегида (28 г) в тетрагидрофуране (150 мл), затем перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения (17,2 г), указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 3H), 6,96-6,99 (м, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,32-7,34 (м, 2H), 7,50 (ддд, 1H), 7,88 (дт, 1H), 7,91 (д, 1H), 8,19 (тд, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,75 (ддд, 1H).

Ссылочный пример 2

2-(3-Метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4-оксобутаннитрил

Согласно J. Chem. Soc. (1958) 4193, соединение (16,7 г), указанное в заголовке, получали в виде коричневого масла из 1-(2-пиридил)-3-(3-метоксифенил)-2-пропен-1-она (17,2 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,80 (дд, 1H), 3,82 (с, 3H), 4,00 (дд, 1H), 4,50 (дд, 1H), 6,86 (дд, 1H), 6,97 (т, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,50 (ддд, 1H), 7,86 (тд, 1H), 8,07 (тд, 1H), 8,65 (ддд, 1H).

Ссылочный пример 3

2-(3-Метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4-оксомасляная кислота

Согласно J. Heterocyclic. Chem., 25, 799 (1988), соединение (12,3 г), указанное в заголовке, получали в виде коричневого твердого вещества из 2-(3-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4-оксобутаннитрила (16,7 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,52-3,58 (м, 1H), 3,77 (дд, 1H), 3,79 (8, 1H), 8,55 (дд, 1H), 6,82 (ддд, 1H), 6,85-6,89 (м, 1H), 6,94 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,47 (ддд, 1H), 7,83 (дт, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,67 (ддд, 1H).

Ссылочный пример 4

Этил 4-(2-Метоксифенил)-2-(2-пиридил)-4-оксобутилат

При охлаждении льдом к раствору этил 2-пиридилацетата (5,5 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли 60% гидрида натрия (1,5 г), затем перемешивали. Через 1 час добавляли 2-метоксифенацилбромид (7,7 г), и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду, и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат-гексан) с получением соединения (6,6 г), указанного в заголовке, в виде красновато-коричневого твердого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 1,20 (т, 3H), 3,59 (дд, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,95 (дд, 1H), 4,11-4,20 (м, 2H), 4,51 (дд, 1H), 6,94-7,00 (м, 2H), 7,15-7,18 (м, 1H), 7,36 (дт, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,65 (тд, 1H), 7,73 (дд, 1H), 8,54-8,56 (м, 1H).

Ссылочный пример 5

4-Фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-((1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он

Синтезированную в соответствии со способом, описанным в примере 1, 4-оксо-4H-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-уксусную кислоту (4,00 г) растворяли в этаноле (60 мл) и добавляли моногидрат гидразина (0,68 г), затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученные кристаллы отделяли фильтрацией с получением соединения (1,95 г, 49%), указанного в заголовке. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 3,65-3,84 (м, 3Н), 4,00 (дд, 1H), 6,91 (дд, 1H), 7,04 (ддд, 1H), 7,27-7,41 (м, 6H), 7,90 (дд, 1H), 11,18 (с, 1H).

Ссылочный пример 6

3-Хлор-6-метокси-5-трибутилоловопиридазин

К раствору диизопропиламина (6,7 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли 2,5 M бутиллитий (19,4 мл) при -40°C в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 минут при охлаждении льдом, по каплям добавляли раствор 3-хлор-6-метоксипиридазина (5,76 г) и трибутилоловохлорида (15,56 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при -72°C и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Затем остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения (12,77 г), указанного в заголовке, в виде бледно-желтого масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 0,89 (т, 9H), 1,10-1,15 (м, 6H), 1,27-1,36 (м, 6H), 1,48-1,53 (м, 6H), 4,06 (с, 3Н), 7,38 (с, 1H).

Ссылочный пример 7

3-Хлор-6-метокси-5-фенилпиридазин

3-Хлор-6-метокси-5-трибутилоловопиридазин (3,20 г), бромбензол (11,57 г), тетракис (трифенилфосфин)палладий (428 мг) и йодид меди (I) (70 мг) добавляли в ксилол (130 мл), затем перемешивали при 120°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения (1,10 г), указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,16 (с, 3H), 7,40 (с, 1H), 7,47-7,50 (м, 3H), 7,60-7,63 (м, 2H).

Ссылочный пример 8

6-Хлор-4-фенил-3(2H)-пиридазинон

Реакционную смесь 3-хлор-6-метокси-5-фенилпиридазина (267 мг) и концентрированной соляной кислоты (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После концентрирования остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (этилацетат) с получением соединения (159 мг), указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38 (с, 1H), 7,47-7,49 (м, 3H), 7,81-7,84 (м, 2H), 11,34 (ушс, 1H).

Ссылочный пример 9

6-Хлор-2-(2-цианофенил)-4-фенил-3(2H)-пиридазинон

Суспензию 6-хлор-4-фенил-3(2H)-пиридазинона (80 мг), 2-(2-цианофенил)-1,3,2-диоксаборината (144 мг), ацетата меди (II) (35 мг), триэтиламина (107 мкл) и пиридина (62 мкл) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали в течение 4 дней в атмосфере кислорода. Реакционную смесь распределяли между водным аммиаком и этилацетатом, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток затем очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (83 мг), в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,43 (с, 1H), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,56 (дт, 1H), 7,68 (ддд, 1H), 7,76 (ддд, 1H), 7,81-7,84 (м, 3Н).

Ссылочный пример 10

3-Метокси-4-фенил-6-(2-пиримидинил)пиридазин

2-Трибутилстаннилпиримидин (2,10 г), полученный в соответствии с Tetrahydron 50, 275-284 (1994), 3-хлор-6-метокси-5-фенилпиридазин (800 мг) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (208 мг) добавляли к ксилолу (10 мл), затем перемешивали при 120°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали на хроматографической колонке с NH-силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (403 мг), в виде коричневого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,28 (с, 3Н), 7,37 (т, 1H), 7,46-7,53 (м, 3Н), 7,73-7,76 (м, 2H), 8,52 (с, 1H), 8,94 (д, 2H).

Ссылочный пример 11

4-Фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинон

Раствор 3-метокси-4-фенил-6-(2-пиримидинил)пиридазина (1,07 г) в 5 н. соляной кислоте (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После нейтрализации 5 н. водным раствором гидроксида натрия полученный остаток собирали фильтрацией и промывали этилацетатом с получением соединения, указанного в заголовке (609 мг), в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38 (т, 1H), 7,47-7,53 (м, 3Н), 7,95-7,98 (м, 2Н), 8,60 (с, 1H), 8,95 (д, 2H).

Ссылочный пример 12

2-(Азидацетил)пиридин

Ацетилпиридин (2,46 г) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и постепенно по каплям добавляли бром (1,1 мл) при температуре 70°C. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры полученные кристаллы собирали фильтрацией. Водный раствор бикарбоната натрия добавляли к неочищенным кристаллам (4,8 г), затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того как осушитель был отфильтрован, фильтрат упаривали. Остаток (4,06 г) растворяли в диметилформамиде (50 мл), добавляли азид натрия (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того как осушитель был отфильтрован, фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (2,74 г, 83%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,87 (с, 2H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,66 (дт, J=4,8 Гц, 0,8 Гц, 1H).

Ссылочный пример 13

2-Пиридил-аминометил-2'-бромфенилгидразон

2-(Азидацетил)пиридин (2,7 г) растворяли в этаноле (50 мл) и добавляли 2-бромфенилгидразин (3,4 г), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, и остаток растворяли в тетрагидрофуране (40 мл). Затем добавляли трифенилфосфин (4,94 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (1 мл), смесь перемешивали в течение 1 час и затем нагревали в течение ночи при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (2,69 г, 53%), в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 1,84 (ушс, 2H), 4,41 (с, 2H), 6,74 (тд, J=8,4 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,16-7,17 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,45 (дд, J=8,0 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (тд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,50-8,51 (м, 1H), 11,39 (ушс, 1H).

Ссылочный пример 14

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-(2H)-он

2-Пиридил-аминометил-2'-бромфенилгидразон (2,69 г) растворяли в безводном тетрагидрофуране (100 мл), затем добавляли трифосген (1,31 г) и триэтиламин (2,7 мл) при охлаждении на льду. Пока температура смеси постепенно поднималась от 0°C до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи. Нерастворимые вещества отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с NH-силикагелем (система гексан/этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (1,00 г, 31%), в виде коричневого порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,79 (с, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,53 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,67-7,72 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,57 (ддд, J=4,8 Гц, 1,8 Гц, 1,0 Гц, 1H).

ECI-Mass; 331 [М⁺+H].

Пример 1

2-(2-Бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

В соответствии с Indian J. Chem., Sect. B30 (1991) 6, 589, соединение, указанное в заголовке (1,1 г), получали в виде коричневого твердого вещества из 2-(3-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4-оксомасляной кислоты (3 г) и 2-бромфенилгидразина (2 г). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,44-3,86 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,94-4,15 (м, 1H), 6,81 (дд, 1H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 8,61-8,63 (м, 1H).

Пример 2

2-(2-Бромфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

Раствор 1 M трибромида бора в метиленхлориде (7 мл) добавляли к раствору 2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона (1,1 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли лед и распределяли между водным аммиаком и этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали, и затем продукт, суспендированный в эфире, собирали фильтрацией с получением соединения, указанного в заголовке (0,8 г), в виде бледно-коричневого твердого продукта. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,00 (ушс, 2H), 4,12 (ушс, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,84-6,89 (м, 2H), 7,13 (т, 1H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,60-8,62 (м, 1H).

Пример 3

2-(2-Бромфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинон

К раствору 2-(2-бромфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона (173 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 60%-ный гидрид натрия (40 мг) при охлаждении на льду. После перемешивали в течение 30 минут добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (300 мг) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В смесь добавляли этилацетат и промывали водой, сушили, концентрировали, и затем очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан). Полученное коричневое масло растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли 5 н. соляную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 10 минут, смесь нейтрализовали 5 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг) в виде бледно-красного аморфного вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,94-3,99 (м, 2H), 4,16 (т, 2H), 7,02 (дд, 1H), 7,32-7,41 (м, 3H), 7,49-7,58 (м, 3H), 7,68-7,79 (м, 3H), 8,14 (дт, 1H), 8,67-8,68 (м, 2H).

Пример 4

2-(2-Цианофенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

Цианид меди (I) (20 мг) добавляли к раствору 2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона (70 мг) в диметилформамиде (3 мл), затем перемешивали при 120°C в течение 1 час. Реакционный раствор распределяли между этилацетатом и аммиачной водой, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Затем остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,96-4,00 (м, 2H), 4,16 (т, 2H), 7,04 (ддд, 1H), 7,35 (ддд, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,52-7,61 (м, 3H), 7,74-7,89 (м, 4H), 8,22 (дт, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,67-8,69 (м, 1H).

Пример 5

2-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинон

2-Бромфенилгидразин (681 мг) добавляли к раствору этил 4-(2-метоксифенил)-2-(2-пиридил)-4-оксобутирата (1,14 г) в этаноле (16 мл), затем перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, а затем добавляли нитробензол (20 мг) и перемешивали в течение ночи при 180°C. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (294 мг) в виде a коричневого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,91 (с, 3H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,48 (тд, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,75-7,80 (м, 2H), 8,70-8,72 (м, 1H), 8,74 (дт, 1H), 8,78 (с, 1H).

Пример 6

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-е]пиридазин-3-он

4-Фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-((1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он (974 мг) растворяли в метиленхлориде (20 мл) и к нему добавляли 2-(2-цианофенил)-1,3,2-диоксаборинат (1,96 г), ацетат меди (1,27 г) и триэтиламин (1,06 г), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водным аммиаком, 1 н. соляной кислотой и солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат). Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетат-гексана с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 11%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,66-3,79 (м, 2H), 3,93-4,01 (м, 1H), 4,04-4,13 (м, 1H), 6,89-6,94 (м, 1H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,29-7,40 (м, 4H), 7,41-7,48 (м, 3Н), 7,61-7,72 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 1H), 8,03 (дд, 1H).

Пример 7

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-е]пиридазин-3-он

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-е]пиридазин-3-он (91 мг) растворяли в уксусной кислоте (4 мл) при 60°C, к нему добавляли бром (42 мг), и смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, фильтрат упаривали и очищали на колонке с NH силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 15%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,06 (с, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 4H), 7,71-7,80 (м, 2H), 7,82-7,87 (т, 1Н), 8,03-8,08 (м, 1H).

Пример 8

2-(2-Йодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он

Соединение, указанное в заголовке, синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 6. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,65-3,83 (м, 2H), 3,95-4,10 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,97-7,05 (м, 1H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 1H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,44-7,56 (м, 2H), 7,64-7,77 (м, 1H), 7,90-8,03 (м, 2H), 8,54 (д, 1H), 8,64 (дд, 1H).

Пример 9

2-(2-Цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он

2-(2-Йодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он (75 мг) растворяли в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл), добавляли цианид цинка (55 мг) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (5 мг), затем перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором насыщенного бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 57%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 5,21 (с, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 1H), 7,70-7,77 (м, 1H), 7,88-8,00 (м, 4H), 8,07-8,12 (м, 1H), 8,64-8,75 (м, 2H).

Пример 10

4-(4-Метоксибензил)-6-фенил-2-(2-толил)-3(2Н)-пиридазинон

6-Фенил-2-(2-толил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3(2H)-он (0,54 г), полученный из 3-бензоилпропионовой кислоты (CAS No. 2051-95-8), и 2-толилгидразингидрохлорида (CAS No. 635-26-7) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). После охлаждения до -78°C постепенно добавляли 1,5 M диизопропиламида лития (1,2 мл). Затем в смесь постепенно добавляли раствор 4-анисового альдегида (0,27 г) в тетрагидрофуране (10 мл), затем перемешивали в течение ночи для того, чтобы температура стала комнатной. В реакционный раствор добавляли этилацетат, и смесь промывали солевым раствором и водой. Затем растворитель упаривали, и остаток очищали на колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением 0,10 г указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,19 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,95 (с, 2H), 6,88-6,94 (м, 2H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,37-7,40 (м, 2H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,66-7,70 (м, 2H), 7,82-7,85 (м, 1H).

Пример 11

2,6-Дифенил-4-(α-гидрокси-2-пиколил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

2,6-Дифенил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3(2Н)-он (0,10 г), синтезированный из 3-бензоилпропионовой кислоты (CAS No. 2051-95-8) и фенилгидразингидрохлорида (CAS No. 100-63-0), и 2-пиридинкарбоксиальдегид (0,05 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). После охлаждения до -78°C постепенно добавляли 1,5 M диизопропиламида лития (0,2 мл). Реакция в смеси протекала в течение 1 часа, и затем в нее добавляли 2-пиридинкарбоксиальдегид (0,05 г) и 1,5 M литий диизопропиламид (0,2 мл). После перемешивания в течение 2 часов температуру постепенно повышали до комнатной. К реакционному раствору добавляли этилацетат, и смесь промывали насыщенным солевым раствором и водой. Затем растворитель упаривали, и остаток очищали на колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,75 (дд, 1H), 3,13 (дд, 1H), 3,23 (ддд, 1H), 4,25 (ушс, 1H), 5,68 (ушс, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,59-7,63 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 2H), 7,76 (дт, 1H), 8,55-8,58 (м, 1H).

Пример 12

2-(2-Цианофенил)-4-(4-морфолинэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2H)-пиридазинон

Этил 2-этоксикарбонил-4-фенил-4-оксобутират был получен из 2-бромацетофенона и диэтилмалоната, и затем его подвергали взаимодействию с гидразин моногидратом с образованием 6-фенил-4-этоксикарбонил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона. Затем он взаимодействовал с бромом в уксусной кислоте с получением 6-фенил-4-этоксикарбонил-3(2H)-пиридазинона. 6-Фенил-4-этоксикарбонил-3(2H)-пиридазинон (2,00 г) растворяли в дихлорметане (50 мл), затем добавляли 4-(2-аминоэтил)морфолин (1,60 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 2 дней его очищали на колонке с силикагелем (система дихлорметан-метанол) и преобразовывали обычным способом с использованием метанола/соляной кислоты с получением 4-(4-морфолинэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2Н)-пиридазинонгидрохлорида (1,83 г). Гидрохлорид 4-(4-морфолинэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2Н)-пиридазинона (0,36 г) и 2-бромбензонитрил (0,50 г) растворяли в 1,2-дихлорбензоле (15 мл) и добавляли ацетат меди (0,2 г) и калия (1,0 г), затем перемешивали при 190°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Растворитель упаривали, и остаток очищали на колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением 13 мг указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,48-2,66 (м, 6H), 3,58-3,76 (м, 6H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,62 (дт, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,80 (дт, 1H), 7,86-7,94 (м, 3H), 8,84 (с, 1H), 9,58 (ушс, 1H).

Пример 13

2-(2-Цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-2H-пиридазино[4,5-b]бензофуран-3-он

К раствору 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона (200 мг) в диметилформамиде (6 мл) добавляли цианид меди (I) (85 мг), затем перемешивали при 120°C в течение 50 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и водным аммиаком, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Затем остаток очищали на колонке с силикагелем (система этилацетат-гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (31 мг), в виде бледно-коричневого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,46 (ддд, 1H), 7,54 (тд, 1H), 7,60 (тд, 1H), 7,65 (ддд, 1H), 7,77-7,85 (м, 3H), 7,88-7,93 (м, 2H), 8,26 (тд, 1H), 8,33-8,35 (м, 1H), 8,88-8,90 (м, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 14-28 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 1.

Пример 14

2-(2-Бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,47 (ушс, 1H), 3,80 (ушс, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,29 (ушс, 1H), 6,90-6,95 (м, 2H), 6,96-7,29 (м, 3H), 7,43 (тд, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,65-7,71 (м, 2H), 8,07 (дт, 1H), 8,58 (д, 1H).

Пример 15

2-(2-Бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,78 (с, 3H), 3,79 (ушс, 2H), 4,04 (ушс, 1H), 6,86 (д, 2H), 7,24-7,34 (м, 4H), 7,37-7,44 (м, 2H), 7,67-7,71 (м, 2H), 8,04-8,08 (м, 1H), 8,62-8,64 (м, 1H).

Пример 16

2-(2-Бромфенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,36-3,46 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,82-3,90 (м, 1H), 4,14-4,26 (м, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,35-7,52 (м, 4H), 7,66-7,71 (м, 2H), 8,07 (д, 2H), 8,58 (д, 1Н).

Пример 17

2-(2-Йодфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 3,86 (ушс, 1H), 4,30 (ушс, 1H), 6,90-6,97 (м, 2H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,24-7,79 (м, 3H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,95 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,56-8,59 (м, 1H).

Пример 18

4-(2-Метоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,47 (дд, 1H), 3,75 (дд, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,28 (дд, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 7,24-7,30 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,65-7,73 (м, 3H), 8,15 (дт, 1H), 8,56-8,58 (м, 1H).

Пример 19

2-(2-Бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,50-3,70 (м, 1H), 4,00-4,20 (м, 2H), 7,24-7,35 (14, 5H), 7,39-7,44 (м, 4H), 7,66-7,72 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 8,62-8,64 (м, 1H).

Пример 20

2-(2-Бромфенил)-4-фенил-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,40-3,49 (м, 2H), 4,01-4,14 (м, 1H), 7,23-7,47 (м, 9H), 7,67 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,62 (дд, 1H), 8,95 (с, 1H).

Пример 21

4,6-Дифенил-2-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,42 (дд, 2H), 4,05 (дд, 1H), 7,22-7,40 (м, 9H), 7,56 (дт, 1H), 7,76-7,80 (м, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H).

Пример 22

4-(2-Метоксифенил)-2-(2-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,51 (дд, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,32 (дд, 1H), 6,88-6,95 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 4H), 7,60-7,69 (м, 2H), 7,75-7,79 (м, 1H), 8,15 (дт, 1H), 8,54-8,55 (м, 1H), 8,61-8,62 (м, 1H).

Пример 23

4-(2-Цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,35 (ддд, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,70 (тд, 1H), 7,75-7,83 (м, 5H), 8,21 (дт, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,65-8,67 (м, 1H).

Пример 24

2-(2-Бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,35 (дд, 1H), 3,45 (дд, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,33 (ушс, 1H), 6,93-6,99 (м, 2H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,44 (тд, 1H), 7,70 (дд, 1H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,60 (дд, 1H), 8,89-8,93 (м, 1H).

Пример 25

4-(2-Бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,41 (дд, 1H), 3,87 (дд, 1H), 4,49 (дд, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 4H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,60-7,74 (м, 4H), 8,15 (дт, 1H), 8,57-8,59 (м, 1H).

Пример 26

2-(2-Метоксифенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,58 (дд, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,78-3,87 (м, 1H), 4,08 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,03 (тд, 1H), 7,23-7,43 (м, 8H), 7,64 (ддд, 1H), 8,03 (дт, 1H), 8,58-8,60 (м, 1H).

Пример 27

4-Фенил-2-(2-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,70 (дд, 1H), 3,78 (дд, 1H), 4,06 (дд, 1H), 7,26-7,39 (м, 6H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,67-7,74 (м, 3H), 7,97-8,02 (м, 2H), 8,61-8,64 (м, 1H).

Пример 28

2-(2-Фторфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,64 (дд, 1H), 3,83 (дд, 1H), 4,10 (дд, 1H), 7,15-7,40 (м, 9H), 7,46 (дд, 1H), 7,70 (ддд, 1H), 8,07 (дт, 1H), 8,61-8,63 (м, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 29-34 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 2.

Пример 29

2-(2-Бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,47 (ушс, 1H), 4,25 (ушс, 1H), 4,43 (ушс, 1H), 6,81 (тд, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,18 (тд, 1H), 7,25-7,44 (м, 4H), 7,68 (ушс, 1H), 7,74 (тд, 1H), 8,10 (дт, 1H), 8,72 (д, 1H).

Пример 30

2-(2-Бромфенил)-4-(4-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,60 (ушс, 2H), 4,02 (ушс, 1H), 5,20 (с, 1H), 6,74 (д, 2H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,67-7,72 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 8,62-8,64 (м, 1H).

Пример 31

2-(2-Бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,01-7,05 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 8,76-8,79 (м, 2H), 9,08 (с, 1H), 10,50 (с, 1H).

Пример 32

4-(2-Гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,05-7,10 (м, 2H), 7,36-7,45 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,64 (ддд, 1H), 7,77-7,84 (м, 3H), 7,90 (дд, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,78 (с, 1Н), 8,88-8,92 (м, 1H), 9,05 (ушс, 1H).

Пример 33

4-(2-Гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,43 (дд, 1H), 4,30 (дд, 1H), 6,84 (тд, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,41-7,48 (м, 3H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,82 (тд, 1H), 8,20-8,22 (м, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,76-8,77 (м, 1H).

Пример 34

2-(2-Бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,43 (дд, 1H), 3,54-3,63 (м, 1H), 4,35-4,44 (м, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 7,05 (ушс, 1H), 7,14 (тд, 1H), 7,26 (тд, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,66 (д, 1H), 8,18 (дт, 1H), 8,66 (дд, 1H), 9,00 (с, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 35-38 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 3.

Пример 35

2-(2-Бромфенил)-4-(2-диметиламиноэтоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,25 (с, 6H), 2,72 (т, 2H), 4,10-4,16 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 7,03 (тд, 1H), 7,29-7,39 (м, 3H), 7,48 (тд, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,72-7,77 (м, 2H), 8,13 (дт, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,63-8,65 (м, 1H).

Пример 36

2-(2-Бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,24 (с, 6H), 2,77-2,83 (м, 2H), 4,20 (т, 2H), 6,99-7,05 (м, 2H), 7,30-7,41 (м, 3H), 7,48 (тд, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,66 (дд,1H), 8,69-8,71 (м, 1H), 8,74-8,77 (м, 1H), 8,95 (с, 1H).

Пример 37

2-(2-Бромфенил)-4-[3-(2-пиколилоксифенил)]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,2 (с, 2H), 7,07 (дд, 1H), 7,21-7,24 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,49-7,63 (м, 4H), 7,70-7,79 (м, 4H), 8,14 (д, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,67-8,69 (м, 1H).

Пример 38

2-Фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,34 (дд, 1H), 4,01 (дд, 1H), 4,31 (дд, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,36-7,48 (м, 6H), 7,63 (дд, 2H), 7,74 (дт, 1H), 8,17 (тд, 1H), 8,60 (ддд, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 39-47 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 4.

Пример 39

2-(2-Цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,50 (дд, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,88 (дд, 1H), 4,29 (дд, 1H), 6,92-6,98 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 3H), 7,43 (ддд, 1H), 7,65-7,78 (м, 4H), 8,17 (дт, 1H), 8,57-8,59 (м, 1H).

Пример 40

2-(2-Цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,04 (тд, 1H), 7,33 (ддд, 1H), 7,41 (ддд, 1H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,73 (тд, 1H), 7,76-7,81 (м, 2H), 7,85 (дд, 1H), 8,23 (тд, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,62-8,66 (м, 1H).

Пример 41

2-(2-Цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,56 (дд, 1H), 4,14 (дд, 1H), 4,42 (дд, 1H), 6,85 (тд, 1H), 6,96 (дд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,20 (тд, 1H), 7,38 (ддд, 1H), 7,46 (тд, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (тд, 1H), 7,74-7,78 (м, 2H), 8,17 (дт, 1H), 8,70 (дт, 1H).

Пример 42

2-(2-Цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,05-7,11 (м, 2H), 7,38 (ддд, 1H), 7,43 (ддд, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,64 (ддд, 1H), 7,78-7,84 (м, 3H), 7,89-7,92 (м, 1H), 8,23 (тд, 1H), 8,24-8,71 (м, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,04 (с, 1H).

Пример 43

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,35 (ддд, 1H), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,57 (ддд, 1H), 7,74-7,82 (м, 3H), 7,88 (дд, 1H), 7,95-7,97 (м, 2H), 8,23 (тд, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,67-8,69 (м, 1H).

Пример 44

2-(2-Цианофенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,85 (8, 3Н), 6,88 (д, 1H), 7,34 (ддд, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,55 (тд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,72-7,81 (м, 3Н), 7,86 (дд, 1H), 8,22 (дт, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,64-8,66 (м, 1H).

Пример 45

2-(2-Цианофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,37 (ддд, 1H), 7,42 (ддд, 1H), 7,44-7,62 (м, 1H), 7,78-7,83 (м, 3Н), 7,88 (дт, 1H), 8,22 (дт, 1H), 8,35 (ддд, 1H), 8,67-8,71 (м, 3Н), 9,12 (дд, 1H).

Пример 46

2-(2-Цианофенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,35 (ддд, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,70-7,89 (м, 7H), 8,24 (д, 1H), 8,65-8,67 (м, 1H), 8,71 (с, 1H).

Пример 47

4-(2-Бромфенил)-2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,32-7,39 (м, 2H), 7,49-7,59 (м, 3H), 7,68 (тд, 1H), 7,74-7,82 (м, 4H), 8,14 (дт, 1H), 8,65-8,67 (м, 1H), 8,71 (с, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 48-50 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 6.

Пример 48

2-(2-Цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,66-3,74 (м, 2H), 3,90-3,98 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 6,88 (дд, 1H), 7,04 (ддд, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,35-7,49 (м, 4H), 7,64-7,77 (м, 4H).

Пример 49

2-(2-Цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-((1) бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,66-3,80 (м, 2H), 3,97-4,10 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 1H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,41-7,51 (м, 2H), 7,66-7,79 (м, 4H), 8,01-8,06 (м, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,64-8,68 (м, 1H).

Пример 50

2-(2-Бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,64-3,77 (м, 1H), 3,93 (д, 1H), 4,01-4,12 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,98-7,04 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,42-7,58 (м, 2H), 7,66-7,74 (м, 2H), 7,98 (дд, 1H), 8,01-8,07 (м, 1H), 8,67-8,74 (м, 2H).

Указанные в заголовке соединения примеров 51-61 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 7.

Пример 51

2-(2-Бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,04-7,09 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 3H), 7,54-7,59 (м, 3H), 7,76-7,81 (м, 2H), 8,17 (дт, 1H), 8,67-8,71 (м, 1H), 8,79 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).

Пример 52

2-(2-Бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,86 (с, 3H), 6,98 (д, 2H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,73-7,78 (м, 2H), 8,04 (д, 2H), 8,14 (дт, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,67-8,68 (м, 1H).

Пример 53

2-(2-Цианофенил)-9-фтор-5-гидрокси-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,61 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 7,01 (дд, 1H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,54-7,66 (м, 3H), 7,72-7,80 (м, 3H), 7,83-7,88 (м, 1H).

Пример 54

2-(2-Цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,09 (с, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,45-7,60 (м, 4H), 7,72 (дд, 1H), 7,74-7,79 (м, 2H), 7,86 (д, 1H).

Пример 55

2-Фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,33 (ддд, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 4H), 7,65 (дд, 1H), 7,73-7,55 (м, 1H), 7,79 (дт, 1H), 8,21 (тд, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,65 (ддд, 1H).

Пример 56

2-(2-Бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,32 (ддд, 1H), 7,36 (ддд, 1H), 7,44-7,50 (м, 4H), 7,54 (тд, 1H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,99-8,01 (м, 2H), 8,14 (дт, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,66-8,68 (м, 1H).

Пример 57

2-(2-Бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 5,12-5,28 (м, 2H), 7,06-7,15 (м, 2H), 7,43 (ддд, 1H), 7,49 (ддд, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,71 (дд, 1H), 7,84-7,93 (м, 3H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (дд, 1H).

Пример 58

2-(2-Йодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 5,15-5,28 (м, 2H), 7,06-7,16 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,55-7,67 (м, 3H), 7,86 (дд, 1H), 7,90 (ддд, 1H), 8,06 (дд, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,69 (дд, 1Н).

Пример 59

2-Фенил-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,35 (ддд, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,71-7,75 (м, 2H), 7,80 (тд, 1Н), 8,20 (дт, 1Н), 8,37 (дт, 1Н), 8,67-8,69 (м, 3H), 9,12 (д, 1Н).

Пример 60

4-(2-Бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,27-7,53 (м, 7H), 7,69 (дд, 1Н), 7,77-7,81 (м, 3H), 8,22 (дт, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,63-8,65 (м, 1Н).

Пример 61

2-(2-Бромфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,33-7,42 (м, 3H), 7,52 (тд, 1H), 7,55 (дд, 1Н), 7,77 (тд, 2H), 8,15 (дт, 1Н), 8,18 (дт, 1Н), 8,67-8,69 (м, 2H), 8,72 (с, 1Н), 9,15 (дд, 1Н).

Пример 62

2-(2-Хлорфенил)-4-(4-морфолиноэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2Н)-пиридазинон

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 12.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,45-2,64 (м, 6H), 3,58-3,76 (м, 6Н), 7,46-7,53 (м, 6H), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,86-7,91 (м, 2H), 8,84 (с, 1Н), 9,64 (ушс, 1Н).

Пример 63

2-(2-Нитрофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

2-(3-Пиридил)-4-(2-пиридил)-4-оксомасляную кислоту (100 мг) растворяли в 1-бутаноле (5 мл), добавляли 2-нитрофенилгидразин (60 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором насыщенного бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали на хроматографической колонке с силикагелем (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,34-7,42 (т, 2Н), 7,66 (ддд, 1H), 7,74-7,85 (м, 3H), 8,10 (ддд, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,32 (ддд, 1H), 8,67-8,71 (м, 2Н), 8,72 (с, 1H), 9,10 (дд, 1H).

Пример 64

2-(3-Толил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон 64-1) 4-(3-Пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

2-(3-Пиридил)-4-(2-пиридил)-4-оксомасляную кислоту (1,88 г) растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли гидразинмоногидрат (0,37 г), затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривали. Остаток разбавляли метиленхлоридом, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, затем упаривали и очищали на хроматографической колонке с силикагелем (метанол-хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,45 (дд, 1H), 3,71 (дд, 1H), 3,88 (дд, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,66 (ддд, 1H), 7,76 (ддд, 1H), 8,05 (ддд, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,57-8,62 (м, 2H), 8,78 (ушс, 1H).

64-2) 2-(3-Толил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

4-(3-Пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (50 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли м-толилбороновую кислоту (54 мг), триэтиламин (0,06 мл) и ацетат меди (7 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водным аммиаком и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, затем упаривали и очищали на хроматографической колонке с NH силикагелем (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,46 (с, 3H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,35 (ддд, 1H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,80 (ддд, 1H), 8,20 (ддд, 1H), 8,36 (ддд, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,67-8,70 (м, 2H), 9,10-9,12 (м, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 65-69 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 64.

Пример 65

2-(4-Метансульфонилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,12 (с, 3H), 7,40 (ддд, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,84 (ддд, 1H), 8,02-8,07 (м, 2H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,20 (д, 1H), 8,32 (ддд, 1H), 8,69-8,73 (м, 3H), 9,11 (д, 1H).

Пример 66

2-(4-Бифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,34-7,44 (м, 3H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 2H), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,79-7,84 (м, 3H), 8,24 (дд, 1H), 8,37 (ддд, 1H), 8,68-8,71 (м, 3H), 9,13 (д, 1H).

Пример 67

2-(2-Нафтил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,36 (ддд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,78-7,86 (м, 2H), 7,90-7,96 (м, 2H), 8,00 (д, 1H), 8,22-8,27 (м, 2H), 8,38 (ддд, 1H), 8,68-8,73 (м, 3H), 9,14 (д, 1H).

Пример 68

2-(3,4-Метилендиоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 6,07 (с, 2H), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,80 (ддд, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,34 (ддд, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,67-8,71 (м, 2H), 9,11 (д, 1H).

Пример 69

2-(3,4-Дихлорфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38 (ддд, 1H), 7,42 (ддд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,83 (ддд, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,19 (ддд, 1H), 8,32 (ддд, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,68-8,72 (м, 2H), 9,08 (д, 1H).

Пример 70

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон

4-Фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинон (100 мг) растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли 2-(2-цианофенил)-1,3,2-диоксаборинат (0,22 г), пиридин (0,10 г) и ацетат меди (0,15 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор разбавляли метиленхлоридом и промывали водным аммиаком, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с NH силикагелем (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,37 (дд, 1H), 7,46-7,53 (м, 3Н), 7,57 (ддд, 1H), 7,72-7,80 (м, 2H), 7,84 (дд, 1H), 7,95-8,00 (м, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,92 (д, 2H).

Пример 71

2-(2-Пиридил)-4-(2-пиридил)-6-(2-метоксифенил)-3(2Н)-пиридазинон

Соединение, указанное в заголовке, синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 5.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,89 (с, 3Н), 6,98-7,04 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 4H), 7,62 (дд, 1H), 7,68 (дт, 1H), 7,78 (ддд, 1H), 7,91 (ддд, 1H), 8,70-8,73 (м, 3Н).

Указанные в заголовке соединения примеров 72-75 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 6.

Пример 72

2-(3-Формилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,37-7,44 (м, 2H), 7,72 (т, 1H), 7,83 (дт, 1H), 7,98 (тд, 1H), 8,08 (ддд, 1H), 8,21 (тд, 1H), 8,30-8,36 (м, 2H), 8,69-8,72 (м, 3Н), 9,10-9,12 (м, 1H), 10,11 (с, 1H).

Пример 73

2-(Тиофен-3-ил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,36-7,44 (м, 3Н), 7,77 (дд, 1H), 7,82 (ддд, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,26 (тд, 1H), 8,32 (ддд, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,68-8,71 (м, 2H), 9,08 (дд, 1H).

Пример 74

2-(3-Пиридил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,36 (ддд, 1H), 7,44-7,52 (м, 4H), 7,82 (дт, 1H), 7,92-7,95 (м, 2H), 8,18-8,22 (м, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,69 (ддд, 1H), 9,06 (д, 1H).

Пример 75

2-(3-Пиридил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38 (т, 1H), 7,44-7,52 (м, 4H), 7,94-7,96 (м, 2H), 8,11 (ддд, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,67 (дд, 1H), 8,93 (д, 2H), 9,02 (дд, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 76-78 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 1.

Пример 76

2-(2-Метоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,56-3,88 (м, 5H), 4,10 (т, 1H), 7,00-7,07 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,67 (дт, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,05 (тд, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,60 (ддд, 1H), 8,65-8,69 (м, 1H).

Пример 77

4-Метил-2,4,6-трифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 1,70 (с, 3H), 3,11 (д, 1H), 3,72 (д, 1H), 7,22-7,30 (м, 4H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 5H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,75-7,78 (м, 2H).

Пример 78

2-(2-Бромфенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 1,73 (с, 3H), 3,17 (д, 1H), 3,75 (д, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 7H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,72-7,78 (м, 2H).

Пример 79

2-(3-Пиридин-1-оксид)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

К раствору 2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона (224 мг) в дихлорметане (5 мл) постепенно добавляли 70% м-хлорпербензойную кислоту (1,27 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между 2 н. водным гидроксидом натрия и этилацетатом, и органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке с NH-силикагелем (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (117 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38-7,42 (м, 2H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,84 (дт, 1H), 7,89-7,91 (м, 2H), 7,99 (ддд, 1H), 8,21 (тд, 1H), 8,25 (ддд, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,69 (ддд, 1H), 8,84 (т, 1H).

Пример 80

80A) 2-(2-Цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

80B) 2-(2-Цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон

Цианотриметилсилан (0,12 мл) и триэтиламин (84 мл) добавляли к раствору 2-(3-пиридин-1-оксид)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона (52 мг) в смеси растворителей ацетонитрила (2 мл) и хлороформа (2 мл), и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси остаток очищали на хроматографической колонке с NH-силикагелем (система хлороформ/гексан) с получением 2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона (24 мг) в виде бесцветного твердого вещества и 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона (12 мг) в виде желтого твердого вещества.

80 A;

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,40 (ддд, 1H), 7,49-7,52 (м, 3H), 7,83-7,92 (14, 4H), 8,19 (тд, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,70 (ддд, 1H), 9,27 (дд, 1H).

80B;

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,38 (ддд, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,70 (дд, 1H), 7,82 (дт, 1H), 7,93-7,95 (м, 2H), 8,22 (дд, 1H), 8,26 (тд, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,69 (ддд, 1H), 8,79 (дд, 1H).

Пример 81

81A) 2-(2-Цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон

81B) 2-(2-Цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон

2-(2-Цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон и 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон получали аналогично способу, описанному выше в примере 80.

81A;

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,42 (т, 1H), 7,50-7,54 (м, 3H), 7,85 (дд, 1H), 7,91-7,93 (м, 2H), 8,37 (дд, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,94 (д, 2H), 9,23 (дд, 1H).

81В;

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,40 (т, 1H), 7,49-7,52 (м, 3H), 7,71 (дд, 1H), 7,95-7,97 (м, 2H), 8,12 (дд, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,79 (дд, 1H), 8,93 (д, 2H).

Пример 82

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиразинил)-3(2Н)-пиридазинон

6-Хлор-2-(2-цианофенил)-4-фенил-3(2Н)-пиридазинон (16 мг), 2-трибутилстаннилпиразин (25 мг) и тетракис (трифенилфосфин)-палладий (3 мг) добавляли в ксилол (1 мл) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали на хроматографической колонке с NH-силикагелем (система этилацетат/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке (14 мг), в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,45-7,62 (м, 4H), 7,78-7,80 (м, 2H), 7,88-7,96 (м, 3H), 8,54 (с, 1H), 8,62-8,64 (м, 2H), 9,45 (д,2H).

Пример 83

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-6-(триазол-2-ил)-3(2Н)-пиридазинон

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно вышеуказанному примеру 82.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 7,47-7,50 (м, 4H), 7,59 (ддд, 1H), 7,75-7,81 (м, 2H), 7,87 (ддд, 1H), 7,92-7,95 (м, 3H), 8,40 (с, 1H).

Пример 84

2-(2-Цианофенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно вышеуказанному примеру 4.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 1,75 (с, 3H), 3,21 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 6H), 7,57 (ддд, 1H), 7,66 (ддд, 1H), 7,73 (ддд, 1H), 7,75-7,78 (м, 2H).

Пример 85

2-(2-Бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (70 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуранане (10 мл), добавляли ацетат меди (77 мг), гидрид натрия (25 мг) и 2-метоксифенилбороновую кислоту (77 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее добавляли гидрид натрия (25 мг) и 2-метоксифенилбороновую кислоту (50 мг), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем органический слой распределяли, добавляя этилацетат и водный аммиак. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг, 60%), в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 5,02 (с, 2H), 6,94-6,99 (м, 2H), 7,20-7,31 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,62 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 8,09-8,11 (м, 1H), 8,54 (ддд, J=5,0 Гц, 1,8 Гц, 1,6 Гц, 1H).

Пример 86

2-(2-Бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

К раствору 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (48 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1 M трибромид бора в метиленхлориде (0,3 мл) при охлаждении на льду, и перемешивали в течение 5 часов. Органический слой распределяли, добавляя в реакционную смесь водный раствор насыщенного бикарбоната натрия и дихлорметана, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,23 (ушс, 2H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,20-7,36 (м, 4H), 7,46 (тд, J=8,0 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,71-7,76 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,2 Гц, 1H).

ESI-Mass; 423 [М⁺+Н].

Пример 87

2-(2-Цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

2-(2-Бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (99 мг) растворяли в диметилформамиде (20 мл), добавляли цианид меди (51 мг), затем перемешивали при 150°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры, органический слой распределяли, добавляя водный аммиак (20 мл) и этилацетат. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После сушки вещество фильтровали, остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 83%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 3H), 5,04 (с, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,25-7,39 (м, 4H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,72-7,78 (м, 3H), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,54 (ддд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1,2 Гц, 1H).

ESI-Mass; 384 [M⁺+H].

Пример 88

2-(2-Бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (12 мг) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл), добавляли триэтиламин (0,1 мл), ацетат меди (13,2 мг) и фенилбороновую кислоту (13,3 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем добавляли гидрид натрия (3 мг) и фенилбороновую кислоту (10 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем органический слой распределяли, добавляя водный аммиак и этилацетат. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После сушки вещество фильтровали, остаток очищали на хроматографической колонке с NH силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 75%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,15 (ушс, 2H), 7,21-7,31 (м, 3H), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,68-7,74 (м, 2H), 8,10 (дт, J=8,0 Гц, 1,4 Гц, 1H), 8,57 (ддд, J=5,0 Гц, 1,8 Гц, 0,8 Гц, 1H).

ESI-Mass; 407 [M⁺+H].

Пример 89

2-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

Синтез проводили в соответствии со способом Horst Gnichtel, Widah I. Salem и Lothar Waretschek; Liebigs Ann. Chem. (1978) 2033-2043 следующим способом. 2-Бром-2'-метоксиацетофенон (1,33 г) и анилин (1,06 г) растворяли в этаноле (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат). Полученное бесцветное маслянистое производное ацетофенона (1,12 г) растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли 2-бромфенил гидразин (930 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали, и остаток (1,84 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли трифосген (459 мг) и триэтиламин (1,4 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивали в течение 3 часов, пока температура смеси постепенно не поднималась до комнатной. Реакционный раствор упаривали, и остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (438 мг, 17%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 3Н), 4,85 (с, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,27-7,46 (м, 6H), 7,64-7,68 (т, 2H), 7,71 (дт, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H).

ESI-Mass; 436 [M⁺+H].

Пример 90

2-(2-Бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

В соответствии со способом, описанным в примере 86, указанное в заголовке соединение (135 мг, 95%) получали из 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (147 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,98 (с, 2H), 6,91 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,40-7,48 (м, 5Н), 7,58 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,8 Гц, 1,4 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).

ESI-Mass; 424 [M⁺+H].

Пример 91

2-(2-Бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

2-(2-Бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (100 мг) растворяли в диметилформамиде (20 мл) и добавляли карбонат калия (66 мг). По каплям добавляли избыточное количество диметиламиноэтилхлорида и перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, органический слой распределяли, добавляя воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 55%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,26 (с, 6H), 2,65 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,11 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (тд, J=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 3H), 7,40-7,46 (м, 3H), 7,66 (тд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H).

ESI-Mass; 495 [M⁺+H].

Пример 92

2-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

2-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (193 мг), синтезированный в соответствии со способом, описанным в примерах 85-87, растворяли в диметилформамиде (20 мл), добавляли 2-бромпиридин (300 мг), карбонат калия (185 мг) и йодид меди (20,4 мг), затем нагревали при 130°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, органический слой распределяли, добавляя водный аммиак (20 мл) и этилацетат. Органический слой промывали водой и сушили над безводный сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с NH силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 54%) в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,84 (с, 3H), 5,10 (ушс, 2H), 6,86-6,97 (м, 3H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 7,54-7,63 (м, 4H), 7,92-7,95 (м, 1H), 8,29-8,31 (м, 1H).

ESI-Mass; 437 [M⁺+H].

Указанные в заголовке соединения примеров 93-96 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 86.

Пример 93

2-(2-Цианофенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,00 (с, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,02 (дд, J=8,4 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,27-7,49 (м, 8H), 7,70-7,73 (м, 2H), 7,73-7,77 (м, 1H), 10,83 (с, 1H).

ESI-Mass; 369 [M⁺+H].

Пример 94

2-(2-Бромфенил)-4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 4,79 (с, 2H), 6,59 (дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,70-6,74 (м, 2H), 6,89 (дд, J=13,2 Гц, 0,8 Гц, 2H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,49-7,57 (м, 2H), 7,66 (дд, J=7,8 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 9,09 (ушс, 1H), 10,52 (ушс, 1H).

ESI-Mass; 454 [M⁺+H].

Пример 95

4-(2,5-Дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆); δ (м.д.) 4,78 (с, 2H), 6,60 (дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,70-6,75 (м, 2H), 6,91 (дд, J=12,8 Гц, 7,6 Гц, 2H), 7,23-7,34 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 3H), 8,92 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 10,74 (с, 1H).

Пример 96

2-(2-Цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 2H), 6,69-6,82 (м, 1H), 6,94-7,10 (м, 2H), 7,22-7,52 (м, 5H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,98-8,05 (м, 1H), 8,54-8,67 (м, 1H).

ESI-Mass; 370 [M⁺+H]

Указанные в заголовке соединения примеров 97-103 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 87.

Пример 97

2-(2-Цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,87 (с, 3H), 4,86 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=7,2 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 6H), 7,65 (тд, J=7,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,77-7,81 (м, 2H).

ESI-Mass; 383 [M⁺+H].

Пример 98

4-(2-Цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,85 (с, 3H), 4,85 (с, 2H), 6,90-6,94 (м, 1H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 1H), 7,33-7,43 (м, 4H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,62-7,77 (м, 5H).

ESI-Mass; 383 [M⁺+H].

Пример 99

2-(2-Цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,91 (с, 3H), 5,21 (с, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,64-7,80 (м, 5H), 7,98-8,01 (м, 1H), 8,39 (ддд, J=4,8 Гц, 1,8 Гц, 0,8 Гц, 1H).

ESI-Mass; 384 [M⁺+H].

Пример 100

2-(2-Цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,17 (с, 2H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 3H), 7,46-7,50 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 1H), 7,74-7,79 (м, 3H), 8,19-8,22 (м, 1H), 8,57 (ддд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 0,8 Гц, 1H).

ESI-Mass; 354 [M⁺+H].

Пример 101

2-(2-Цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,19 (с, 2H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,43 (тд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=5,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,66-7,79 (м, 4H), 8,19 (дт, J=8,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H).

Пример 102

2-(2-Цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,47 (с, 2H), 7,10 (ддд, J=7,0 Гц, 4,6 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,64-7,79 (м, 4H), 7,99-8,01 (м, 1H), 8,18 (дд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,47-8,49 (м, 1H), 8,64-8,66 (м, 1H).

ESI-Mass; 355 [M⁺+H].

Пример 103

2-(2-Цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,22 (с, 2H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,44 (тд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (тд, J=7,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,74-7,80 (м, 3H), 7,88 (ддд, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,59 (ддд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,78-8,82 (м, 1H).

ESI-Mass; 355 [M⁺+H].

Указанные в заголовке соединения примеров 104-111 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 88.

Пример 104

4-(2-Цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,15 (с, 2H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 3H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,65-7,79 (м, 5H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,54-8,56 (м, 1H).

ESI-Mass; 354 [M⁺+H].

Пример 105

2-Фенил-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,14 (с, 2H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 3H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,50 (дд, J=5,2 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,76 (тд, J=7,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H).

ESI-Mass; 335[M⁺+H].

Пример 106

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,18 (ушс, 2H), 7,24-7,32 (м, 4H), 7,45 (т, J=7,6,Гц, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,59-7,61 (м, 1H), 7,69-7,74 (м, 2H), 8,08 (дд, J=7,8 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,59-8,61 (м, 1H).

ESI-Mass; 415 [M⁺+H]

Пример 107

4-(2,4-Диметоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,82 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 4,96 (с, 2H), 6,49 (дд, J=8,4 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,20-7,23 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,66-7,67 (м, 2H), 7,75 (тд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,54 (д, J=4,8 Гц, 1H).

ESI-Mass; 389 [M⁺+H].

Пример 108

2-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,92 (с, 3H), 4,89 (с, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,14-7,16 (м, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,38-7,62 (м, 3H), 7,62-7,64 (м, 1H), 7,67-7,70 (м, 1H).

Пример 109

2-Фенил-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,16 (с, 2H), 7,27-7,36 (м, 3H), 7,45 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,77 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (ддд, J=8,2 Гц, 2,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,19 (дт, J=8,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,58 (ддд, J=4,8 Гц, 1,8 Гц, 0,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1H).

ESI-Mass; 330 [M⁺+H].

Пример 110

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,20 (ушс, 2H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 2H), 7,60-7,76 (м, 3Н), 7,89 (ддд, J=7,8 Гц, 2,8 Гц, 1,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,4 Гц, 1H).

ESI-Mass; 410 [M⁺+H].

Пример 111

2-(2-Бромфенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,19 (с, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,41 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,64-7,75 (м, 5H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,55 (ддд, J=5,0 Гц, 1,8 Гц, 0,8 Гц, 1H).

Указанные в заголовке соединения примеров 112-117 синтезировали в соответствии со способом, описанным в вышеуказанном примере 89.

Пример 112

2-(2-Бромфенил)-4,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,92 (с, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 8H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,67-7,70 (м, 1H), 7,72-7,75 (м, 2H).

Пример 113

4-(2-Бромфенил)-2,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,67 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,94 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 3H), 7,36-7,46 (м, 6H), 7,49 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,73-7,77 (м, 2H).

ESI-Mass; 406 [M⁺+H].

Пример 114

2-(2-Бромфенил)-4-(2-бромфенил)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 4,74 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,44 (д, J=15,6 Гц, 1H), 6,78-6,82 (м, 1H), 6,95-6,98 (м, 1H), 7,12-7,30 (м, 3H), 7,38-7,53 (м, 4H), 7,59-7,74 (м, 3H), 8,54-8,58 (м, 1H).

ESI-Mass; 486 [M⁺+H].

Пример 115

4-(2-Бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,82 (с, 3H), 4,55-4,82 (м, 2H), 6,88-6,98 (м, 1H), 7,04 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,27 (м, 3H), 7,32-7,41 (м, 3H), 7,45 (тд, J=7,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,61-7,71 (м, 3H), 7,76 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H).

ESI-Mass; 436[M⁺+H].

Пример 116

2-(2-Бромфенил)-4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,75 (с, 6H), 3,82 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,80 (дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,00 (тд, J=7,4 Гц, 0,4 Гц, 1H), 7,17-7,20 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,64 (дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=4,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H).

Пример 117

4-(2,5-Диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,74 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 6,83 (дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц, 1H), 6,86-6,94 (м, 3H), 7,03 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,32-7,41 (м, 3H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,75 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H).

ESI-Mass; 418 [M⁺+H].

Пример 118

2-(2-Бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в примере 92 выше.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,16 (м, 1H), 5,25-5,51 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,37-7,52 (м, 2H), 7,59-7,74 (м, 4H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,08-8,11 (м, 1H), 8,46-8,49 (м, 1H), 8,63-8,66 (м, 1H).

ESI-Mass; 408 [M⁺+H].

Пример 119

2-Фенил-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

119-1) N-Метоксикарбонил-N-фенилглицин

N-Фенилглицин (7,2 г) растворяли в трет-бутилметиловом эфире (120 мл) и добавляли 1 н. водный гидроксид натрия (105 мл). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли метилхлоркарбонат (6 мл) при интенсивном перемешивании, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой удаляли, и к водному слою добавляли водный раствор дигидрофосфата натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г, 92%) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,27 (ушс, 3H), 4,39 (м, 2H), 7,24-7,39 (м, 5H).

119-2) N-Метоксикарбонил-N-фениламино-2-этанол

N-Метоксикарбонил-N-фенилглицин (395 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали до 0°C и добавляли по каплям комплекс 1,0 M боран-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране (2,4 мл) в атмосфере азота. После перемешивания при 0°C в течение 2 часов затем добавляли по каплям 1,0 M комплекс боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (2,4 мл). Эту процедуру повторяли дважды. Затем перемешивали при 0°C в течение 4 часов, добавляли по каплям метанол (40 мл) и после перемешивания при той же температуре в течение 2 минут смесь упаривали. Добавляли этилацетат, реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (420 мг, количественный выход).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,68 (ушс, 3H), 3,76 (т, 2H), 3,83 (дт, 2H), 7,15-7,39 (м, 5H).

119-3) N-Метоксикарбонил-N-фенил-аминоацетальдегид

N-Метоксикарбонил-N-фениламино-2-этанол (420 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (13 мл) и добавляли триэтиламин (5 мл), затем охлаждали до 0°C. Постепенно добавляли триоксид серы (500 мг) при интенсивном перемешивании при той же температуре, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (191 мг, 46%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,72 (с, 3H), 4,40 (с, 2H), 7,24-7,39 (м, 5H), 9,70 (с, 1H).

119-4) N-Фенил-2-(N''-фенил-N''-метоксикарбониламино)-этангидразоноил бромид

N-Метоксикарбонил-N-фениламиноацетальдегид (500 мг) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли фенилгидразин (280 мг) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционный раствор упаривали и из N-метоксикарбонил-N-фениламиноацетальдегид фенилгидразона, полученного в виде остатка, получали указанное в заголовке соединение (158 мг) в виде красновато-коричневого масла, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, том 52, стр. 661-668, 1996.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,75 (с, 3H), 4,79 (с, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 7,22-7,38 (м, 8H), 7,68 (с, 1H).

119-5) (Z)-2'-(N-Фенил-N-метоксикарбониламино)-2-ацетилпиримидин фенилгидразон

N-Фенил-2-(N''-фенил-N''-метоксикарбониламино)-этангидразоилбромид (158 мг) растворяли в ксилоле (10 мл) и добавляли 2-тринормалбутилстаннилпиримидин (241 мг), тетракис (трифенилфосфин)палладий (25 мг) и йодид меди (5 мг), затем перемешивали при 110°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 23%) в виде коричневых кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,73 (с, 3H), 5,10 (с, 2Н), 7,01-7,11 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,35-7,39 (м, 4H), 8,81 (д, 2H), 13,30 (с, 1H).

119-6) (E)-2'-(N-фенил-N-метоксикарбониламино)-2-ацетилпиридин фенилгидразон

(Z)-2'-(N-Фенил-N-метоксикарбониламино)-2-ацетилпиримидин фенилгидразон (5 мг) растворяли в 4 н. хлористоводородной кислоте-этилацетате (0,5 мл) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 минут реакционный раствор нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После того, как осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг) в виде коричневых кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,74 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 6,95 (т, 1H), 7,06-7,08 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 3H), 7,26-7,30 (м, 3H), 7,41-7,44 (м, 2H), 8,49 (д, 2H), 10,45 (с, 1H).

119-7) 2-Фенил-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

(E)-2'-(N-Фенил-N-метоксикарбониламино)-2-ацетилпиримидин фенилгидразон (5 мг) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли этилат натрия (1,1 мг) при 0°C, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После нагревания при 110°C в течение 1 минуты смесь охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После сушки вещество фильтровали, фильтрат упаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,12 (с, 2H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,40-7,47 (м, 4H), 7,51-7,57 (м, 4H), 8,85 (д, 2H).

Указанные в заголовке соединения примеров 120-126 синтезировали в соответствии с вышеуказанным примером 85.

Пример 120

2-(2-Бромфенил)-4-(4-бифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,20 (ушс, 2H), 7,19-7,75 (м, 15H), 8,11 (д, 1H), 8,57-8,59 (м, 1H).

Пример 121

2-(2-Бромфенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,23 (ушс, 2H), 7,22-7,35 (м,2H), 7,47 (тд, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,70-7,78 (м, 2H), 7,91 (дд, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,38 (т, 1H), 8,60 (м, 1H).

ESI-Mass; 452[M⁺+H].

Пример 122

2-(2-Бромфенил)-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,12 (ушс, 2H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,30 (ддд, 1H), 7,41-7,49 (м, 3H), 7,60 (дд, 1H), 7,68-7,75 (м, 2H), 8,10 (д, 1H), 8,56-8,58 (м, 1H).

Пример 123

2-(2-Бромфенил)-4-(3-формилфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,20 (ушс, 2H), 7,18-7,34 (м, 2H), 7,46 (тд, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,56-7,70 (м, 3H), 7,83 (ддд, 1H), 8,02 (т, 1H), 8,11 (дт, 1H), 8,58-8,59 (м, 1H), 10,03 (с, 1H).

Пример 124

2-(2-Бромфенил)-4-(3-толил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,37 (с, 3H), 5,13 (ушс, 2H), 7,04 (т, 1H), 7,23-7,33 (м, 5H), 7,44 (тд, 1H), 7,62 (дд, 1H), 7,68-7,70 (м, 1H), 7,73 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,56-8,58 (м, 1H).

Пример 125

2-(2-Бромфенил)-4-(4-тиометоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 2,50 (с, 3H), 5,13 (ушс, 2H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,70-7,76 (м, 3H), 8,11 (д, 1H), 8,57-8,60 (м, 1H).

Пример 126

2-(2-Бромфенил)-4-(2-хлорпиридин-5-ил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,18 (ушс, 2H), 6,99-8,11 (м, 10Н), 8,56-8,60 (м, 1H).

Пример 127

2-(2-Цианофенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

В соответствии с вышеуказанным примером 87 указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-(2-бромфенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-она.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,24 (ушс, 2H), 7,36 (ддд, 1H), 7,46 (тд, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,69-7,81 (м, 4H), 7,90 (ддд, 1H), 8,12 (ддд, 1H), 8,20 (дт, 1H), 8,38 (т, 1H), 8,60 (ддд, 1H).

ESI-Mass; 399[M⁺+H].

Пример 128

2-(2-Цианофенил)-4-(3-аминофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он

2-(2-Цианофенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он (15 мг) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 10% порошок палладия на угле (гидрат) (21 мг), и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Порошок палладия на угле отфильтровали, и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (система гексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 3,72 (ушс, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,58 (ддд, 1H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,32 (ддд, 1H), 7,40 (тд, 1H), 7,67 (тд, 1H), 7,73-7,78 (м, 3H), 8,20 (дт, 1H), 8,58 (ддд, 1H).

ESI-Mass; 369 [M⁺+H].

Пример 129

2-(2-Хлорфенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с вышеуказанным примером 119.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ (м.д.) 5,18 (ушс, 2H), 7,25 (тт, 1H), 7,28-7,44 (м, 5H), 7,47-7,51 (м, 3H), 7,65 (дд, 1H), 8,84 (д, 2H).

ESI-Mass; 364 [M⁺+H].

Ниже представлены химические структуры соединений вышеуказанных примеров. Каждый символ в табл.1-9 соответствует символу каждой группы заместителя в структурной формуле, показанной в заголовке табл.1-9. Каждая группа заместителя непосредственно связана через простую связь, имеющую свободный конец для замещения, как показано в структурной формуле в таблице. "Me" в таблице обозначает метильную группу.

Таблица 1Примераbс1214151617181920212224

Табл.1Примераbс252627282930333438394176

Табл.2ПримераbС34523313235363740424344

Табл.2Примераbс4546475152555659606163646566

Табл.2Примераbс6768697071727374757980А80В

Таблица 2ПримераbС81A81В8283Таблица 3Примераbdef60HH80HH480FH490HH500HH

Таблица 4Примераbdef70HH90HH530FOH540FH570HH680HH

Таблица 5Примераbcх101262Таблица 6Примераbсх11

Таблица 7ПримерaСd13OТаблица 8Примераbсr77Me78Me84Me

Таблица 9Примераbс858687888990919293949596

Таблица 9ПримерАbc979899100101102103104105106107108109110

Таблица 9Примерabc111112113114115116117118119120121122123

Таблица 9Примерabс124125126127128129

Особенно предпочтительные соединения в вышеуказанном примере включают в себя 2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3,4,4а-тетрагидро-5Н-(1)бензопирано[4,3-е]пиридазин-3-он, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3-дигидро-5Н-(1)бензопирано[4,3-е]пиридазин-3-он, 2-(2-йодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4а-тетрагидро-5Н-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5Н-(1)бензопирано-[4,3-с]пиридазин-3-он, 4-(4-метоксибензил)-6-фенил-2-(2-толил)-3(2Н)-пиридазинон, 2,6-дифенил-4-(α-гидрокси-2-пиколил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(4-морфолинэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-2H-пиридазино[4,5-b]бензофуран-3-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-йодфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-метоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4,6-дифенил-2-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-метоксифенил)-2-(2-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-метоксифенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-фенил-2-(2-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-фторфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(4-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(2-диметиламиноэтоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-пиколилоксифенил)]-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-бромфенил)-2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он, 2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4a-тетрагидро-5H-(I)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-5-гидрокси-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он, 2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-он, 2-(2-йодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-( (1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-он, 2-фенил-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-хлорфенил)-4-(4-морфолиноэтиламинокарбонил)-6-фенил-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3-толил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинон, 2-(4-метансульфонилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(4-бифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-нафтил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3,4-метилендиоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-6-(2-метоксифенил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3-формилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(тиофен-3-ил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-метоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 4-метил-2,4,6-трифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(3-пиридин-1-оксид)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиразинил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(триазол-2-ил)-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-цианофенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон, 2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2,4-диметоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2-бромфенил)-2,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-бромфенил)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-фенил-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(4-бифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(3-формилфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(3-толил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(4-тиометоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-бромфенил)-4-(2-хлорпиридин-5-ил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, 2-(2-цианофенил)-4-(3-аминофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он, и 2-(2-хлорфенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он.

Экспериментальный пример 1

Суппрессирующая активность на обратный захват кальция нервными клетками, индуцируемый AMPA

Суппрессирующую активность соединения по настоящему изобретению на обратный захват кальция нервными клетками, индуцируемый AMPA, исследовали с помощью первичной культуры нервных клеток коры головного мозга эмбрионов крыс.

Условия культивирования:

Кору головного мозга отделяли от мозга крысы на 18 день эмбрионального развития и обрабатывали трипсином и ДНКазой для диспергирования клеток. Клетки промывали с помощью MEM, содержащей 10% сыворотку, высевали в колбу для выращивания культуры и астроциты пролиферировали. Астроциты ресуспендировали трипсином и высеивали в 96-луночную плашку. После недельной инкубации убеждались, что астроциты покрывают все дно и затем туда высевали нервные клетки коры головного мозга, диспергированные ранее описанным способом. Через 24 часа инкубирования среду меняли и инкубацию проводили в течение одной недели, после чего среду меняли на среду, содержащую 1 мкМ MK-801. Использовались нервные клетки, которые инкубировали не менее 8-10 дней.

Способ исследования.

Обратный поток кальция в клетки измеряли с помощью Fura2-AM, который представляет собой кальций-чувствительный флуоресцентный краситель. Клетки обрабатывали в течение 1 часа средой, содержащей Fura2-AM, который поглощался клетками, среду меняли на раствор Tyrode, содержащий 1 мкМ MK-801 и стимулировали с помощью 2 мкМ АМРА. Изменение количества обратного потока кальция в клетках измеряли как изменение интенсивности флуорецентного света при возбуждающей длине волны 340/380 нм. Эффект исследуемого соединения оценивали, используя в качестве контроля результаты воздействия раствора Tyrode с добавленным АМРА без соединения. В качестве контрольного соединения использовали GYKI52466 (Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992).

Результаты.

Соединение (I) по настоящему изобретению значительно ингибировало обратный поток кальция в нервные клетки, индуцируемый AMPA (Таблица 10). IC₅₀ GYKI52466 составляло 9,02 мкМ.

Таблица 10Номер примераIC₅₀ (μ М)Номер примераIC₅₀ (μ М)Номер примераIC₅₀ (μ М)10.1420.1910.320.1430.1920.130.2440.2930.0340.06450.2940.956.7460.3950.0560.1470.2960.670.2480.1970.780.1490.07980.490.02500.1990.07119.9510.81000.05123.9520.21010.1130.3530.51020.1140.2540.11030.1150.2550.81040.5160.7560.21050.2170.2570.21060.1180.1580.41070.3190.06590.61084.0200.1600.21090.3210.5610.31100.1222.7624.01110.4230.1630.31120.3240.06640.71137.1250.2700.81157.2260.3731.11180.03270.04740.91194.3280.1750.71210.4290.1766.21225.2300.2797.21230.3310.980А7.11240.2320.180В0.21250.6330.0781В0.71270.4340.3821.21280.1363.0830.61293.0364.5850.2  370.1860.1  380.4870.05  390.05880.1  400.1895.0  410.03900.9  

Экспериментальный пример 2

Противосудорожный эффект, вызываемый AMPA

Исследуемое соединение суспенировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы или в кунжутном масле и перорально вводили (25-мг/кг) самцам мыши штамма ddy. Через 30 минут или через 1 час после перорального введения, постоянно вводили AMPA в виде инъекции (2 нмоль/5 мкл/минут/мышь) в боковой желудочек, чтобы вызвать судороги. Эффект соединения оценивали по длительности действия до начала судорог при постоянном введении AMPA.

Результаты.

Соединение (I) по настоящему изобретению показывает прекрасную противосудорожную активность. Например, соединения примеров 9, 29, 45, 59, 88, 97, 100, 102 и 103 значительно ингибировали судороги, вызываемые AMPA.

Экспериментальный пример 3

Модель окклюзии серединной мозговой артерии

Полезность соединения по настоящему изобретению в лекарственном препарате для терапии геморрагического инсульта острой фазы подтверждали исследованием, описанным ниже. То есть, поток крови у самцов крыс Sprange Dawley блокировали в средней мозговой артерии, накладывая шов нейлоновыми нитками спецификации 4-0, края которых обжигали, через 17 мм от разветвления внутренней сонной артерии, до внутренней сонной артерии от внешней сонной артерии, и получали инфаркт мозга (Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989). Размер инфаркта мозга оценивали путем получения перекресного среза мозга толщиной 2 мм и измерением области, часть которой не окрашивалась красителем TTC. Эффект исследуемого соединения на данной модели оценивали, сравнивая размер инфаркта между группами, обработанными растворителем, и группами, обработанными исследуемым соединением.

Как результат, соединение (I) по настоящему изобретению показало прекрасный эффект в качестве терапевтического средства в терапии геморрагического инсульта в острой стадии.

Экспериментальный пример 4

Анти-метамфетаминовый эффект

(S)-(+)-N,α-диметилфенетиламин (здесь и далее обозначен как "метамфетамин") дозированно вводили внутрибрюшинно крысе или мыши, которым дозированно вводили исследуемое соединение и измеряли число активных движений, используя устройство для измерения активных движений (SCANET SV-10; производство TOYO Sangyo Co., Ltd.). Оценивали активность соединения как терапевтического агента при шизофрении, используя в качестве контроля гипердинамический эффективный контроль движений, обусловленный метамфетамином (K.E.Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131, 1998). Эффект исследуемого соединения оценивали с помощью контрольного эффекта количества четких движений по сравнению с группой, которой вводили растворитель.

Как результат, соединение (I) по настоящему изобретению показало прекрасный анти-метамфетаминовый эффект.

Экспериментальный пример 5

Модель интерколликулярной децеребрацонной ригидности

Животную модель, в которой была спровоцирована миотония конечностей, получали электрическим секционированием между верхним колликулюмом и нижним колликулюмом крысы. Эффект расслабления мышц оценивали, основываясь на эффекте контролируемого увеличения мышечного расслабления, который появляется когда задние конечности животного в этой модели двигаются вперед и назад. Эффект исследуемого соединения оценивали путем изменений степени мышечного расслабления перед введением исследуемого соединения и степени мышечного расслабления после его введения.

Соединение (I) по настоящему изобретению показало прекрасный эффект расслабления мышц.

Экспериментальный пример 6

Тест свет-темнота

Мышь помещали в темный ящик, состоящий из двух ящиков - светлого и темного, связанных между собой туннелем, и в течение 5 минут после этого регистрировали поведение мыши, используя указанные ниже показатели:

1. Время нахождения в светлом и темном ящике.

2. Время, в течение которого мышь бегала из темного ящика в светлый, и назад.

3. Время, в течение которого бегала мышь до входа в светлый ящик.

Противотревожное действие исследуемого соединения определяли как увеличение времени нахождения в светлом ящике, как увеличение времени, в течение которого мышь бегала из темного ящика в светлый и назад и как увеличение времени в течение которого бегала мышь до входа в светлый ящик, относительно группы, которой вводили растворитель (Hascoet M., Bourin M., Pharm. Biochem. Behav. 60: 645-653, 1998).

Соединение (I) по настоящему изобретению показало прекрасный противотревожный эффект.

Экспериментальный пример 7

6-OHDA-индуцированный геми-паркинсонизм крысы как модель болезни Паркинсона

10 мг/кг L-дигидроксифенилаланина (L-DOPA) (дважды в день) вводили внутрибруюшинно дозами каждый день крысе, у которой одна половина черной субстанции разрушена инъекцией 6-гидроксидопамина (6-OHDA) в медиальные узлы переднего мозга. Было вызвано увеличение контрлатерального вращения на интактной стороне (C.Marin et al, Synapse 36 (4):267-274, 2000). После введения крысе растворителя или исследуемого соединения изучали влияние на вызванное вращение.

Соединение (I) по настоящему изобретению в качестве исследуемого образца задерживало время до максимального вращательного ответа после введения L-DOPA и увеличивало время появления вращения на половину или больше от значения максимума вращений.

Экспериментальный пример 8

Модель искривления при введении уксусной кислоты

Болезненное состояние, при котором нижняя половина тела мыши искривляется, ее живот вдавливается и задние конечности вытягиваются, было вызвано инъекцией 0,6% уксусной кислоты в насыщенном солевом растворе в живот мыши. После введения исследуемого соединения и растворителя, уксусная кислота в насыщенном солевом растворе вводилась в живот и болеутоляющий эффект оценивался в сравнении с временем этого ненормального действия в течение наблюдаемого времени (5-15 минут после введения уксусной кислоты), возникающего после введения (Basic Pharmacology Experiment, edited by Kazuhiko Kubota, pages 45-47, Nankoh-do).

Как результат, следует отметить, что соединение (I) по настоящему изобретению значительно контролирует время ненормального действия и обладает прекрасным болеутоляющим эффектом.

Экспериментальный пример 9

Модель рвоты, индуцируемой цисплатином

Внутривенный катетер вводили хорьку и животному давали время для постоперационного восстановления. Затем инъекцией 10 мг/кг цис-диаминдихлорплатины (цисплатин) (A.Fink-Jensen et al., Neuroscience Letters 137:173-177, 1992) вызывали рвотную реакцию. Цисплатин (10 мг/кг) вводили хорьку, который был обработан исследуемым соединением или растворителем, затем хорька помещали в клетку для наблюдения и измеряли время ритмических сокращений живота (называемые рвотой) и время до появления рвоты в течение периода наблюдения 240 минут.

Как результат, соединение (I) по настоящему изобретению значительно увеличивало латентное время и снижало время состояния рвоты.

Экспериментальный пример 10

Экспериментальная модель аутоиммунного энцефаломиелита

Самок крыс Lewis (205 ± 10 г), полученных от Charles River, Kent UK, размещали попарно в условиях контролируемой окружающей среды (6:00-18:00 цикл света-темноты; 22-24°C; влажность 45-55%) и давали свободный доступ к еде и питью. Экспериментальные группы состояли из 9-12 животных. Крыс иммунизировали 20-50 мкл прививкой, содержащей 50 мкг основного миелинового белка морских свинок (MBP; конечная концентрация 2 мг/мл), эмульгированного в полном адъюванте Фрейнда (CFA; Sigma, UK), содержащем микобактерии туберкулеза H37Ra (конечная концентрация 5,5 мг/мл; Difco Laboratories, UK). Животных взвешивали и следили за ними ежедневно и клинические проявления болезни записывали как (0) нет клинических сигналов; (1) мягкий хвост и снижение веса; (2) гипотония задних конечностей наряду с дополнительным снижением веса; (3) полный паралич задних конечностей; (4) параплегия и (5) смерть. Кроме того, животные оценивались с помощью промежуточных баллов, которые показывали уменьшение тонуса дистального отдела хвоста (0,5 баллов), паралич одной задней конечности (2,5 баллов) или полный паралич задних конечностей и их слабость (3,5 баллов). В период введения соединения (10-16 дней после иммунизации; dpi) животных оценивали через 15 часов после инъекции носителя или соединения, чтобы избежать влияния любого эффекта острой фазы при лечении на баллы оценки заболевания. Соединения растворяли/суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе, используя ручной гомогенизатор Polytron (PT1200; 2 минуты). Крысам перорально вводили либо носитель метилцеллюлозу (2,5 мл/кг), либо соединение в количестве 5, 10 и 20 мг/кг.

Результаты.

Соединение по данному изобретению является лучшим средством в том, что касается экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Соединение (I) по настоящему изобретению показывает прекрасный эффект по сравнению с группой, которой вводили носитель.

Настоящее изобретение относится к производным пиридазинона или триазинона, представленным следующей формулой, их солям или их гидратам:

где А¹, А² и А³, каждый, независимо друг от друга, представляют собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей (1) гидроксигруппу, (2) атом галогена, (3) нитрильную группу, (4) нитрогруппу, (5) С_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, (6) С_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей ди(С_1-6 алкил)алкиламиногруппу, гидроксигруппу и пиридильную группу, (7) С_1-6 алкилтиогруппу, (8) аминогруппу, (9) С_1-6 алкилсульфонильную группу, (10) формильную группу, (11) фенильную группу, (12) трифторметилсульфонилоксигруппу; пиридильную группу, которая может быть замещена нитрильной группой или атомом галогена или может быть N-окислена; пиримидильную группу; пиразинильную группу; тиенильную группу; тиазолильную группу; нафтильную группу; бензодиоксолильную группу; Q представляет собой О; Z представляет собой С или N; X¹, X² и X³, каждый, независимо друг от друга, представляют собой простую связь или С_1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой; R¹ представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу; R² представляет собой атом водорода; или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом так, что CR²-ZR¹ образует двойную углерод-углеродную связь, представленную как С=С (при условии, что, когда Z представляет собой N, R¹ представляет собой неподеленную пару); R³ представляет собой атом водорода или может быть связан с любым атомом в А¹ или А³ с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода, которое необязательно замещено гидроксильной группой (при условии, что (1) когда Z представляет собой N; каждый из Х¹, Х² и Х³ представляет собой простую связь; и каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу, (2) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, Х² и Х³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; А² представляет собой о-метилфенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу, или (3) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о-метилфенильную группу; А² представляет собой п-метоксифенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу, по крайней мере, один из R² и R³ является группой, отличной от атома водорода) за исключением ряда соединений, определенных в случаях (1), (3)-(8), (10)-(16) и 19, указанных в п.1 формулы изобретения. Соединения формулы (I) проявляют ингибирующую активность в отношении рецептора АМРА и/или каинатного рецептора. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания, такого как эпилепсия, или демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз, в которых участвует рецептор АМРА, способ лечения или профилактики указанных заболеваний и применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики указанных заболеваний. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Производные пиридазинона или триазинона, представленные следующей формулой, их соли или их гидраты:

где А¹, А² и А³, каждый, независимо друг от друга, представляют собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей (1) гидроксигруппу, (2) атом галогена, (3) нитрильную группу, (4) нитрогруппу, (5) С_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена по меньшей мере одной гидроксигруппой, (6) С_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей ди(С_1-6 алкил)алкиламиногруппу, гидроксигруппу и пиридильную группу, (7) С_1-6 алкилтиогруппу, (8) аминогруппу, (9) С_1-6 алкилсульфонильную группу, (10) формильную группу, (11) фенильную группу, (12) трифторметилсульфонилоксигруппу; пиридильную группу, которая может быть замещена нитрильной группой или атомом галогена или может быть N-окислена; пиримидильную группу; пиразинильную группу; тиенильную группу; тиазолильную группу; нафтильную группу; бензодиоксолильную группу;

Q представляет собой О;

Z представляет собой С или N;

X¹, X² и X³, каждый, независимо друг от друга, представляют собой простую связь или С_1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную гидроксильной группой;

R¹ представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода;

или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом так, что CR²-ZR¹ образует двойную углерод-углеродную связь, представленную как С=С (при условии, что, когда Z представляет собой N, R¹ представляет собой неподеленную пару);

R³ представляет собой атом водорода или может быть связан с любым атомом в А¹ или А³ с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атом кислорода, которое необязательно замещено гидроксильной группой

(при условии, что (1) когда Z представляет собой N; каждый из Х¹, Х² и Х³ представляет собой простую связь; каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу, (2) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и Х³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; А² представляет собой о-метилфенильную группу; А³ представляет собой фенильную группу, или (3) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о-метилфенильную группу; А² представляет собой п-метоксифенильную группу; А³ представляет собой фенильную группу, по крайней мере, один из R² и R³ является группой, отличной от атома водорода), при условии, что в вышеуказанных определениях не допускаются соединения в следующих случаях: (1), (3)-(8), (10)-(16) и (19)

(1) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой С=С; R³ представляет собой атом водорода; X¹ представляет собой -CH₂CH₂-; A¹ представляет собой п-хлорфенильную группу; А² представляет собой п-бромфенильную группу; А³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (3) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой С=С; R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу, (4) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой С=С; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и Х³ представляет собой простую связь; каждый из А¹ и А² представляет собой фенильную группу; А³ представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (5) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой С=С; R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и Х³ представляет собой простую связь; каждый из А² и А³ представляет собой фенильную группу; и А¹ представляет собой п-метоксифенильную группу, (6) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой С=С; R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А² представляет собой фенильную группу; и А³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, (7) случай, когда Z представляет собой С, каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу, (8) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из А¹ и А² представляет собой фенильную группу; и А³ представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-йодфенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-йодфенильную группу, (10) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; А² представляет собой фенильную группу; А³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу, (11) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А² представляет собой фенильную группу; А³ представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу, (12) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А³ представляет собой 3,4-динитрофенильную группу; А² представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу, (13) случай, где Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и Х³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; А² представляет собой фенильную группу; и А³ представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (14) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А² представляет собой фенильную группу; А³ представляет собой п-бромфенильную группу; А¹ представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу, (15) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А² представляет собой фенильную группу; каждый из А¹ и А³ представляет собой п-метоксифенильную группу или 3,4-диметилфенильную группу, (16) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой п-толильную группу; А² представляет собой фенильную группу; и А³ представляет собой п-хлорфенильную группу, (19) случай, когда Z представляет собой С; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; каждый из А¹ и А³ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; А² представляет собой 2,4-динитрофенильную группу.

где значения А^1a, А^2a и А^3a имеют те же значения, что А¹, А² и А³ в п.1; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном п.1 соответственно; часть структуры:

представляет собой простую или двойную связь, при условии, что в вышеуказанных определениях не допускаются соединения в следующих, (1) и (2), случаях:

(1) случай, когда часть структуры:

представляет собой двойную углерод-углеродную связь; R³ представляет собой атом водорода; и имеют место следующие, с (1a), (1c)-(1f), случаи:

(1а) случай, когда X¹ представляет собой -СН₂СН₂-; А^1a представляет собой п-хлорфенильную группу; А^2a представляет собой п-бромфенильную группу; и А^3a представляет собой фенильную группу, п-толильную группу или п-метоксифенильную группу,

(1с) случай, когда каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь и каждый из А^1a, А^2a и А^3a представляет собой фенильную группу,

(1d) случай, когда каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; каждый из А^1a и А^2a представляет собой фенильную группу и А^3a представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу,

(1е) случай, когда каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; каждый из А^2a и А^3a представляет собой фенильную группу; А^1a представляет собой п-метоксифенильную группу, и

(1f) случай, когда каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А^1a представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А^2a представляет собой фенильную группу; А^3a представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, и

(2) случай, когда часть структуры:

представляет собой простую связь; каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; и имеют место следующие, с (2а), (2b), (2d)-(2j) и (2m), случаи:

(2а) случай, когда каждый из А^1a, А^2a и А^3a представляет собой фенильную группу, (2b) случай, когда каждый из А^1a и А^2a представляет собой фенильную группу; и А^3a представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-йодфенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-йодфенильную группу,

(2d) случай, когда А^1a представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; А^2a представляет собой фенильную группу; и А^3a представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу,

(2е) случай, когда А^1a представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А^2a представляет собой фенильную группу; и А^3а представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу,

(2f) случай, когда А^1a представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; А^3a представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу; и А^2a представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу,

(2g) случай, когда А^1a представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; А^2a представляет собой фенильную группу; и А^3a представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу,

(2h) случай, когда А^2a представляет собой фенильную группу; А^3a представляет собой п-бромфенильную группу; и А^1a представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу,

(2i) случай, когда А^2a представляет собой фенильную группу; и А^1a и А^3a независимы, и каждый представляет собой п-метоксифенильную группу или 3,4-диметилфенильную группу,

(2j) случай, когда А^1a представляет собой п-толильную группу; А^2a представляет собой фенильную группу; А^3a представляет собой п-хлорфенильную группу, и

(2m) случай, когда каждый из А^1a и А^3a представляют собой 2,4-диметилфенильную группу; А^2a представляет собой 2,4-динитрофенильную группу.

где, А^1a, А^2a и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном п.13, соответственно; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном п.1, соответственно; кольцо А^3b соответствует А³ в п.1; и кольцо В представляет собой 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атом кислорода и может быть замещено гидроксильной группой.

где А^2a, А^3a и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в п.13, соответственно; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в п.1 соответственно; кольцо А^1b соответствует А¹ в п.1; кольцо С представляет собой 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит атом кислорода, и может быть замещено гидроксильной группой.

где А^1a, А^2a, А^3b и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном п.15; и D представляет собой -O-.

где А^1b, А^2a, А^3a и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в п.1 соответственно; Е представляет собой -O-.

где А¹, А², А³ и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в п.1, соответственно.

где А¹, А³ и часть структуры

имеют те же значения, которые определены в п.1, соответственно; кольцо А^2b представляет собой фенильную группу; и R¹⁵ представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, нитрильную группу, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси группу, нитро группу, аминогруппу или формильную группу.

где А¹, А², А³, X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в п.1, соответственно, при условии, что исключены соединения следующих (2)-(4) случаев:

(2) случай, где каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу,

(3) случай, где каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; А² представляет собой о-метилфенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу,

(4) случай, где каждый из Х¹, Х² и X³ представляет собой простую связь; А¹ представляет собой о-метилфенильную группу; А² представляет собой п-метоксифенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу.

где А¹, А² и А³ имеют те же значения, которые определены в п.1, соответственно, при условии, что исключены соединения в следующих случаях от (1) до (3):

(1) случай, где каждый из А¹, А² и А³ представляет собой фенильную группу,

(2) случай, где А¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; А² представляет собой о-метилфенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу, и

(3) случай, где А¹ представляет собой о-метилфенильную группу; А² представляет собой п-метоксифенильную группу; и А³ представляет собой фенильную группу.

где, А¹, А², А³, А^1b, А^3b, X¹, X², X³, D, Е и R² имеют те же значения, которые определены выше, соответственно.

2-(2-бромфенил)-4-(3-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(3-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3,4,4а-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-иодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4а-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

4-(4-метоксибензил)-6-фенил-2-(2-толил)-3(2H)-пиридазинона,

2,6-дифенил-4-(a-гидрокси-2-пиколил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-2Н-пиридазино[4,5-b]бензофуран-3-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-иодфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-метоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4,6-дифенил-2-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-метоксифенил)-2-(2-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона

4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-метоксифенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-фенил-2-(2-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-фторфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(4-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(3-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-диметиламиноэтоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-[3-(2-пиколилоксифенил)]-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(3-бром-6-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-бромфенил)-2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3,4,4а-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4а-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3,4,4а-тетрагидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(4-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-9-фтор-5-гидрокси-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-c]пиридазин-3-она,

2-(2-цианофенил)-9-фтор-4-фенил-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(2-трифторметилсульфонилоксифенил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5Н-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-(2-иодфенил)-4-(3-пиридил)-2,3-дигидро-5H-(1)бензопирано[4,3-с]пиридазин-3-она,

2-фенил-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-бромфенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3-толил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(4-метансульфонилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(4-бифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-нафтил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3,4-метилендиоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-6-(2-метоксифенил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3-формилфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(тиофен-3-ил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(3-пиридил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-метоксифенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-метил-2,4,6-трифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(3-пиридин-1-оксид)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианопиридин-5-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианопиридин-3-ил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиразинил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(тиазол-2-ил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-метил-4,6-дифенил-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-диметиламиноэтоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-гидроксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2,5-дигидроксифенил)-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-4-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2,4-диметоксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-фенил-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(3-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2-бромфенил)-2,6-дифенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-бромфенил)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2-бромфенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

4-(2,5-диметоксифенил)-6-(2-метоксифенил)-2-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-6-(2-пиридил)-4-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-фенил-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(4-бифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(4-фторфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(3-формилфенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(3-толил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(4-тиометоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-бромфенил)-4-(2-хлорпиридин-5-ил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-4-(3-нитрофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она,

2-(2-цианофенил)-4-(3-аминофенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она и

2-(2-хлорфенил)-4-фенил-6-(2-пиримидинил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2H)-она.

2-(2-бромфенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинона,

4-(2-цианофенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-бромфенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

4-(2-гидроксифенил)-2-фенил-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-метоксифенил)-6-(2-пиридил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-гидроксифенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-(2-цианофенил)-4-(2-цианофенил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона,

2-фенил-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2H)-пиридазинона и

2-(2-бромфенил)-4-(3-пиридил)-6-(2-пиридил)-3(2Н)-пиридазинона.

Приоритет по пунктам и признакам: