СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D295/04 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазииа, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

В органической химии известна реакция получения замещенных пиперазинов нутем взаимодействия .монозамещенных пиперазинов с галоидалкильными производными. Иснользуя соответствующие монозамещенные пиперазины в качестве исходных соединений, известным способом получают новые соединения - производные пиперазина, обладающие более эффективным действием по сравнению с ближайщими аналогами.

Описывается способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина общей формулы I

Ai-СНг-СН- М

N-Ai, I N

СНэ

где Аг и Аг; могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, при этом одно из них, которое не связано с остаточной молекулой, может представлять собой изо- или гетероциклическое

насыщенное или ароматическое кольцо, предпочтительно 3,4-метилендиоксифенильный, инданильный, тетрагидронафтильпый, нафтильный, 1,4-бензодиоксанильный или хроманильный радикал, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

H-N N-.1,

10

где Аг| имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с рацемическим или оптически активным 1-арилнропил-(2)-галогенидом или сложным эфиром алкил- или арилсульфоновой кислоты соответствующего 1-арилцропанола-(2) в присутствии связывающего кислоту средства.

Соединения общей формулы I у -СЫ(СНз)-группировки имеют ассиметричный атом углерода, поэтому они могут быть в виде рацематов, а также оптически активных антиподов. Оптически активные соединения могут быть получены из содержащих -СН(СНз)-группировку оптически активных исходных соединений или в результате того, что рацематы посредством оптически активных вспомогателы ых кислот, например диoLMi3OHJ(-D-Briiirioii или 1 )-3-бромкамфор-8-сул1,фоновой, переводят в диастереомериые соли, которые затем посредством фракциоппого осаждения или фракционной кристаллизации разделяют.

Вещества согласно изобретению обычпым образом могу г быть исрсиедеиы в их физиологически переносимые кислотиоаддитивные соли, иапример, посредством реакции с пригодными кислотами.

Пример 1. (иидаиил-5)-пропил-(2)N- (а-нафтил) -иииеразин НС1.

84 г 1-(иидаиил-5)-иропил-(2)-метаисульфоната, 65 г а-иафтилпииеразина и 6-1 г безводиой соды в 500 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холод,ильииком. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлорид N- (инданил-5)-иропил(2)-К-(а-нафтил)-пиперазина плавится нри 300-304°С. Свободное основание, получаемое посредством воздействия аммиака на гидрохлорид, плавится при 90-91°С.

Пример 2. (|3-5,6,7,8-тетрагидроиафтил)-пропил-(2) -М-(а-иафтил) - пиперазинНС1.

54 г 1-(р-5,6,7,8-тетрагндронафтил)-пропил(2)-метансульфо 1а1 а, 38 г а-пафтилпиперазина н 38 г безводной соды в 300 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические солн, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водиой соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлорид (р-5,6,7,8-тетрагидроиафтил)-пропил-(2) -КТ-(а-иафтил) - ниперазнна плавится ири 306-309°С.

Пример 3. (а-нафтнл)-пропил-(2)N- (а-нафтил) -пиперазин НС1.

29 г 1-(а-иафтил)-пропил-(2)-метансульфоната, 21 г а-нафтилпиперазина и 22 г безводной соды в 250 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают н иерекристаллизовывают из метанола.

Моногидрохлорид N- I - (а-нафтил) -пронил(2) -N-(а-нафтил)-пиперазина нлавится нри 325-327°С.

Пример 4. N- 1- (3,4-метилендиоксифенил) пропил-(2) -N-(p-5,6,7,8 - тетрагидронафтил)пиперазин-ИС1.

28 г |3-5,6,7,8-тетрагидронафтилпиперазина (т. кип. 140°С/0,15 мм рт. ст.) вместе с 39 г 1-(3,4-метилендиоксифенил)-нропил-(2) - метансульфоната и 32 г безводной соды в течение 5 час кинятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, органический растиорнтель отгоняют в вакууме и остаток смешивают с метанолом и доводят до значения рН 2 водиой соляной кислотой.

Полученный моногидрохлорнд (3,4-Meтнлендноксифенилнронил-(2)-Ы- (р - 5,6,7,8теграгидронафтил)-пнперазина с т. пл. 251 -

253°С отсасывают и иерекристаллизовывают

из метанола.

Пример 5. (хромаиил-6-пропнл-(2) N-(а-нафтил)-пиперазин-ПС.

30 г 1-хроманил-(2)-пропил-(2)-метаисульфоната, 22 г а-нафтилнинеразина и 22 г безводной соды в 250 мл ксилола в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. 0тсасывают неорганические соли, сгущают в вакууме и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу перекристаллизовывают из водного метанола.

Моногидрохлогид (хроманил-(6)-пропил- (2) -N- (а-нафтил) -пиьеразина нлавится нри 324:-325°С.

Пример 6. (1,4-бензодиоксанил-6)пропил- (2) -N- (р-нафтил) -нинеразин НС1.

60 г 1-(1,4-бензодиоксанил-6)-пронил-(2)метансульфоната, 42 г р-нафтилпиперазина и 42 г безводной соды в 300 мл ксилола в теченне 4 час кинятят с обратным холодильником. Отсасывают неорганические соли, сгущают в вакуу1«е и остаток смешивают с метанолом и водной соляной кислотой. Полученнзю кристаллическую кашицу отсасывают и нерекристаллизовывают из метанола. Моногидрохлорид N- 1 - (1,4-беизодиоксанил6)-нропил-(2)-К-(р-нафтнл)-нинеразина имеет т. нл. 239-241°С.

Пример 7. (р-нафтил)-нроиил-(2)-К(а-нафтил) -ниперазина НС1. 33 г 1-(р-нафтил)-пропил-(2)-метансульфоната, 22 г а-нафтилпинеразина и 22 г безводной соды в 300 мл ксилола в течение 4 час кинятят с обратным холодильииком. Отсасывают пеорганические соли, сгущают в вакууме н остаток смещивают с метанолом и водной

соляной кислотой. Полученную кристаллическую кашицу отсасывают и нерекристаллизовывают из метанола.

Моногндрохлорид (р-нафтил)-нропил(2) -N-(а-нафтил)-ниперазииа плавится при

290-291 °С.

Пример 8.

а)1 - (3,4-метилендиоксифенил) - пронил(2)-rt-толуолсульфонат.

107 г 1-(3,4-метилендиоксифенил)-нропанона-(2) в спирте лосстанавливают 14,2 г боргидрида натрия. Получают 1-(3,4-метилендиоксифеиил)-нронанола-(2), т. кип. 153-156°С/ /14 мм рт. ст., который при реакции обменного разложения с хлоридом п-толуолсульфоновой кислоты в ннрндине дает 1-(3,4-метилендиоксифенил) -пропил- (2) -п-толуолсульфонатс т. пл. 58°С.

б)Гидрохлорид (3,4-метилендиоксифенил) -нропил- (2) -N-(P - инданил) - пиперазина. 35,(1 г (0,11 0.ль) полученного описанным путем 1- (3,4-метилендыоксифенил) -пропил- (2) л-толуолсзльфоната, 20,1 г (0,1 моль) |3-индапилпиперази:па и 21,2 г (0,2 моль) безводной соды в ксплоле кипятят в течение 5 час с обратным холодильником. Затем отсасывают от неорганических солен и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток размешивают с разбавленной соляной кислоюй, отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают гидрохлорид 1-(а-метил3,4-метилендиоксифенилэтил)-4-(р - инданил)пиперазина с т. пл. 266-268°С. Пример 9. а)1- (1,4-бепзодноксанил-6) -пропил- (2) -метансульфонат. 76 г 1-(,4-беязодиоксанил-6)-пронанона-(2) в спирте восстанавливают с 7,6 г боргидрида натрия. Полученный 1-(1,4-бензодиоксанил-6)пропаЕ ол-(2) с т. кип. 120-125°С/0,1 мм рт. ст. в пиридине с хлоридом метансульфоновой кислоты преврап1ают в 1-(1,4-бензодиоксанил-6)пропил-(2}-.метансульфонат с т. пл. 49-50°С. б)Гидрохлорид (1,4-бензодиоксанил6) -пропил- (2) j -N- (а-нафтнл) -пиперазина. Смесь из 60 г (0,22 моль) полученного описанным путем 1-(,4-бензодиоКсанил-6)-пропил-(2)-метамс}льфоната, 42,4 г (0,2 моль) анафтилпиперазина и 42 г (0,42 моль) карбоната натрия в 300 мл ксилола в течение 4 час в присутствии водоотделителя при размешивании кипятят с обратным холодильником. Затем отсасывают неорганические соли и в вакууме отгоняют растворитель. Остаток поглощают в метаноле и до получения кислой реакции разлгешивают с разбавленной соляной кислотой. После отсасывания остаток на фильтре перекристаллизовывают из метанола. Получают моногидрохлорид (1,4-бензодиоксанил-6)-пропил-(2)-М-(а-нафтил) - пиперазипа с т. пл. 320-324°С. Аналогично примеру- 8 получают следующие соединения: ги 1| ул If рн , (.,4- 1егнлендноксифенилоонил-(1)((5-нафтил)-пиперазина, т. пл. 10-212Т; гидрохлорнд (3,4-метилендиоксифенилропил-(2) (с1;-нас11тил)-пнпсраяина, т. нл. 88-- 292С; П р е д м е г и з о б р с т с и и я 1. Способ получения ранемнческих или оптически активных производных пнперазина обще формулы 1 АГ--СН.-СНI CHj где Аг и Аг1 могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аннелированными кольцами, одно из них, которое не связапо с остаточной молекулой, может быть изоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ароматическое кольцо, предпочтительно 3,4-метилендиоксифенильный, йнданильный, тетрагидронафтильный, нафтильный, 1,4-беизодиоксаннльный или хроманильный радикал, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей фор.мулы II где Аг1 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с рацемическим или оптически активным 1-арилпропил-(2)-галогенидом или эфиром алкил- или арилсульфоновой кислоты соответствующего 1-арилпропанола(2) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присугствии связывающего кислоту средства.