АНИЛИД 2-ОКСО-1,2,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2000 года по МПК C07D215/50 A61K31/4704 A61P29/00 

Изобретение относится к органической химии, к классу 5,6,7,8-тетрагидрохинолинов, а именно к новому биологически активному анилиду 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-хинолин-4-карбоновой кислоты, формулы II

который может найти применение в качестве лекарственного средства.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является 5-нитрофурфурилиденгидразид 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, формулы

проявляющий антимикробную активность (SU 2127271, 07.1999). Противовоспалительной и анальгетической активностью он не обладает.

Известен и применяется в лечебной практике противовоспалительный препарат ортофен, который взят нами в качестве эталона сравнения этого вида активности.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового анилида 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновой кислоты, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновой кислоты с хлороксидом фосфора и анилином с образованием анилида II

Пример получения анилида II: к раствору 1,93 г (0,01 моль) кислоты I в безводном диоксане прибавляют 10%-ный избыток хлороксида фосфора, смешивают с 0,93 мл (0,01 моль) анилина и нагревают 30 мин. Реакционную смесь выливают в холодную воду, выпавший осадок отфильтровывают, кристаллизуют. Получают 1,91 г (76,3%) соединения II. Т.пл. 299-301^oC. Найдено, %: C 71,45; H 6,12; N 10,46. C₁₆H₁₆N₂O₂. Вычислено, %: C 71,68; H 6,01; N 10,45.

В ИК-спектре соединения II (Specord М-80, вазелиновое масло) содержатся полосы поглощения при 1540, 1620 (СО) и 3300 (NH) см^-1. В спектре ПМР соединения II (PC-60, 60 МГц при 20^oC для 5%-ных растворов в ДМСО•d₆, внутренний стандарт - IМДС) имеются пики при 1,42-1,87 (2CH₂ (6,7), м), 2,16-3,70 (2CH₂(5,8), м), 6,41 (Hp, пиридин, с), 7,10-7,75 ароматические протоны, м), 8,22 и 10,26 м.д. (2NH, уширенные сигналы).

Соединение II изучено на наличие противовоспалительного и анальгетического действия (Салямон Л. С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса, Л. , 1958, с.11-43), опыты по определению противовоспалительной активности (ПВА) проводили на белых беспородных крысах массой 130-180 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субпланарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Исследуемое соединение и эталон сравнения - ортофен - вводили внутрибрюшинно в виде водной суспензии с твином-80 за 1 ч до введения каррагенина (Тринус Ф.П. и др. , Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. - М.: МЗ СССР, 1983). Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 ч после введения флотогенного агента. О противовоспалительном действии судили по торможению отека в процентах к контролю. Острая токсичность исследуемого соединения и ортофена определена по методу (Прозоровский Б.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз диспотически активных веществ. С. -Петербург, НПП-Наука, 1992) на белых беспородных мышах массой 18-25 г при внутрибрюшинном введении соединения с учетом гибели животных в течение 24 ч. Для характеристики анальгетической активности использовали тест "уксусных корчей" у мышей, вызываемый внутрибрюшинным введением 0,28 мл 0,75%-ного раствора уксусной кислоты, с подсчетом количества "корчей" в течение 10 мин (Winter C. A. , Risley E. A., Nuss G.W., Proc. Soc. Exp. Biol. N-Y., III, 544-547, 1962). Исследуемое соединение и ортофен вводили перорально в виде водной взвеси с твином-80 за 1 ч до раздражающего агента. Результаты опытов обрабатывали статистически с определением критерия достоверности (Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд.- Л. : Медгиз, 1963) и сравнивали с активностью ортофена. Результаты исследований представлены в таблице.

Исследования показали, что соединение II даже в максимально испытанной и условно принятой за ЛД₅₀ дозе 631 мг/кг не вызывает гибели мышей, и, таким образом, как минимум в 4,8 раза менее токсично, чем эталон - ортофен, вызывающий гибель половины животных в дозе 132±46,8 мг/кг.

Вместе с тем уже в дозе 10 мг/кг соединение II подавляет отек при каррагениновом воспалении на 44,6%, что лишь статистически недостоверно отличается от подавления отека при использовании в этой же дозе ортофена (см. таблицу). Существенно важно, что при использовании ортофена (10 мк/кг) и заявляемого вещества (50 мг/кг) в условно изотоксичных дозах противовоспалительный эффект соединения II в 1,5 раза превосходит активность ортофена.

Заявляемое соединение не уступает ортофену и по анальгетической активности, поскольку в дозе 10 мг/кг (больше чем 1/63 от ЛД₅₀) подавляет воспаление лишь на 10% слабее, чем ортофен, взятый в дозе, равной 1/13 от ЛД₅₀.

Таким образом, анилид 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (II) обладает выраженным противовоспалительным действием и анальгетической активностью при низкой токсичности и представляет интерес как потенциальное лекарственное средство.

Анилид 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновой кислоты обладает противовоспалительной и анальгетической активностью. 1 табл.

Анилид 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-4-карбоновой кислоты

обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью.