СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИТОСТЕРИНА ИЗ ТАЛЛОВОГО ПЕКА Российский патент 1999 года по МПК C07J9/00 

Предлагаемое изобретение относится и получению ситостерина из растительного сырья и может быть использовано в лесохимической, целлюлозно-бумажной, пищевой, фармацевтической и других отраслях промышленности.

Главным направлением использования ситостерина является изготовление профилактических препаратов для регулирования холестерина в крови человека и применение в качестве пищевой добавки в продукты питания (снижение сердечно-сосудистых заболеваний), а также в качестве сырья для синтеза лекарственных гормональных средств, первой стадией которого является микробиологическое окисление в андростендион.

Для указанных целей, как следует из всего накопленного мирового опыта, пригоден получаемый из растительного сырья ситостерин (так называемый фитостерин) строго определенного состава, а именно:
- для приема внутрь (пищевая добавка) - массовая доля трансформирующих стеринов должно быть не менее 95% β-ситостерин как основной компонент - 75-85%; β-ситостанол - 10-15%; кампестерин - 6 - 10%; кампестенол - 2-5%. Допускается присутствие сопутствующих циклических и ациклических спиртов нестероидного характера;
- для синтеза гормональных препаратов доля трансформирующих стеринов должна быть не менее 80-85%.

При этом обязательным условием является отсутствие в ситостерине не для указанных целей α-ситостерина и бетулинола - наиболее часто присутствующих в фитостерине, сопутствующих трансформируемым стеринам компонентов.

Из доступных видов сырья растительного происхождения наиболее богаты стеринами сульфатное мыло - побочный продукт при получении целлюлозы сульфатным способом из древесины - и талловый пек - плавкий остаток от ректификации таллового масла.

Известны способы получения фитостерина (смеси стеринов) из этих видов сырья. Они имеют ряд общих признаков. Отличительным признаком способов получения фитостерина из таллового пека от способов его получения из сульфатного мыла является введение дополнительной стадии омыления таллового пека щелочью. Все эти известные способы получения фитостерина (смеси стеринов) из талловых продуктов можно разделить на две группы:
- кристаллизация нейтральных компонентов из водно-спиртовых растворов мыла (сульфатного или пека после омыления);
- экстракция нейтральных компонентов из мыла органическим растворителем с последующим выделением фитостерина из нейтральных веществ кристаллизацией.

Способы получения фитостерина кристаллизацией спирто-водных растворов мыл имеют ряд технических и технологических недостатков, а получаемый продукт содержит, кроме стеринов, соли жирных и смоляных кислот, что вызывает необходимость дополнительной очистки и приводит к существенному снижению выхода. Получаемый такими способами фитостерин имеет ограниченную область применения, а способы не позволяют получить продукт требуемого состава.

Экстракционные способы выделения стеринов из талловых продуктов имеют ряд преимуществ. Известен, например, способ получения β-ситостерина из сульфатного мыла, включающий экстракцию содержащихся в сульфатном мыле нейтральных веществ этилацетатом, отгонку этилацетата до содержания его в экстракте не более 4%, упаренный экстракт растворяют в спирто-бензиновой смеси, взятых в массовом соотношении 0,5-1,5:1, промывают водой, после чего спирто-бензиновый раствор нейтральных веществ упаривают. Из полученного после упаривания концентрата нейтральных веществ кристаллизацией из этанола получают β-ситостерин с температурой плавления 134^oC. Данный способ обладает рядом существенных недостатков. Использование этилацетата в качестве экстрагента приводит к его омылению в щелочной среде и, вследствие этого, накоплению уксусной кислоты (и спирта). Кроме того, из-за растворимости этилацетата в воде (до 8%) в экстракт попадают соли жирных и смоляных кислот, а в водную фазу после отстаивания - вместе с этилацетатом нейтральные вещества. Это обстоятельство с одной стороны приводит к загрязнению стеринов и необходимости их дополнительной очистки, а, с другой стороны, из-за поступления экстрагента в водную фазу происходит унос с ним нейтральных веществ, что приводит к снижению выхода ситостерина, а также загрязнению воды и возникновению вследствие этого экологических осложнений.

Главным недостатком этого и других известных способов получения фитостерина является невозможность оценки пригодности их для получения ситостерина требуемого для главного направления использования качества, и поэтому, величины выхода продукта. Приводимая оценка качества продукта по его температуре плавления, является необходимой, но недостаточной характеристикой получаемого ситостерина. Известно, что температура плавления β-ситостерина составляет 140^oC. Известно также, что при получении β-ситостерина из растительного сырья наряду с ним извлекаются родственные стерины и присутствующие в сырье спирты, температура плавления которых выше 140^o (α-ситостерин - 165-167^oC, кампестерин - 158^oC, бетулинол - 253^oC), и ниже 140^oC (температуру плавления артенола, например, 115^oC). Поэтому пеказатель - температура плавления - не может характеризовать состав получаемого β-ситостерина или фитостерина и, соответственно, не является пеказателем, характеризующим пригодность продукта и его соответствие требуемому качеству.

Известен способ получения фитостерина из таллового пека путем его омыления щелочью в спиртовой среде при нагревании - с последующим выделением целевого продукта. Способ предусматривает использование в качестве спиртовой фазы пропанола с введением добавки окиси алюминия в количестве 0,1-1,0 мас.% от пека. Соотношение пека и пропанола 1:(5-10) частей по массе. Соотношение щелочи и пека 1:(0,25-0,3). После омыления при температуре 98^oC спирт отгоняли. После отгонки растворителя смыленный пек обрабатывали (экстрагировали) диэтиловым эфиром и растворитель (эфир) отгоняли. Для кристаллизации фитостерина из концентрата нейтральных веществ (продукт после отгонки экстрагента - эфира) использовали этанол. Этот способ также не лишен недостатков. Несмотря на высокий выход стеринов (фитостерин), не подтверждена возможность получения продукта требуемого качества. Использование диэтилового эфира в качестве экстрагента вызывает высокую взрыво- и пожароопасность процесса, а применение окиси алюминия приводит к экологическим осложнениям, связанными с очисткой сточных вод от металла.

Известен также способ получения ситостерина из таллового пека, включающий двухстадийное омыление таллового пека с последующим выделением ситостерина кристаллизацией из водно-спиртового раствора пекового мыла. Данному способу присущи отмеченные выше недостатки кристаллизационных способов получения фитостеринов.

Наиболее близок к предлагаемому способ извлечения фитостерина из отходов сульфатно-целлюлозного производства (прототип), который заключается в следующем. Отход от переработки сульфатцеллюлозного производства - талловый пек - подвергают омылению с последующим извлечением фитостерина бензином и кристаллизацией из остатка после удаления бензина метанольной фракцией гидролизного производства следующего состава: метанол - до 60%, этиловый спирт - около 30%, эфиры - 4-6%, альдегиды - 8%. После 3-х кратной перекристаллизации получен (по утверждению авторов - β-ситостерин) продукт с температурой плавления 132-134^oC и выходом 3-4% от исходного пека. Этот известный способ получения стеринов, взятый за прототип, также обладает рядом недостатков.

Во-первых, в данном способе, как и в других известных способах, не подтверждена возможность получения целевого продукта - β-ситостерина требуемого качества. Во-вторых, использование бензина в качестве экстрагента нейтральных веществ вызывает заметное осложнение на стадии разделения органического и водного слоев из-за образования стабильной эмульсии типа вода-масло. Известно, что β-ситостерин и соответствующие ему стерины являются эффективными эмульгаторами и стабилизаторами эмульсии. Вследствие эмульгирования происходит попадание солей смоляных и жирных кислот в органический слой, а нейтральных веществ - в водный слой. Это обстоятельство приводит к ухудшению качества продукта (необходимость трехкратной кристаллизации для очистки) и потерям нейтральных веществ, которые остаются в пековом мыле.

Целью предлагаемого способа является упрощение технологии и получение ситостерина требуемого для указанных целей состава и качества с выходом не менее 4,5% от массы взятого сырья - таллового пека.

Поставленная цель достигается тем, что талловый пек хвойных пород деревьев омыляют щелочью известным способом, экстракцию нейтральных веществ ведут из разбавленного водой пекового мыла смесью бензина (нефрас) и спирта (соотношение спирт : бензин от 1:12 до 1:20), а получение целевого продукта - ситостерина требуемого состава и качества - путем кристаллизации при температуре 5-15^oC концентрата нейтральных веществ (КНВ), полученного после отгонки растворителя из экстракта, оводненным этилацетатом, содержащим 5-8% воды.

Ниже следуют примеры, иллюстрирующие предлагаемый способ.

Пример 1. 100 г таллового пека, полученного после ректификации таллового масла из хвойных пород древесины на Усть-Илимском ЛПК, с содержанием нейтральных веществ 29,8 мас.% омыляют общепринятым методом 40%-ным водным едким натром. Полученное пековое мыло разбавляют водой (1 часть мыла на 3 части воды) и экстрагируют спиртобензиновой смесью (1 часть изопропилового спирта и 12 частей бензина марки Нефрас 80/120). Для этого к 420 г полученного раствора мыла добавляют 2730 г экстрагента и смесь тщательно перемешивают в течение 2 ч при 30^oC. По окончании перемешивания смесь отстаивают в течение 2,5 ч при этой же температуре и разделяют в делительной воронке. Верхний, органический слой, представляющий собой раствор нейтральных веществ в бензине, отделяют и упаривают до полного удаления растворителя. Остаток представляет собой концентрат нейтральных веществ (КНВ). Из 2300 г экстракта получено 26,8 г КНВ.

Полученный КНВ растворяют в 134 г оводненного этилацетата (5% воды), для чего смесь перемешивают при 75-80^oC до полного растворения КНВ. После этого раствор охлаждают до температуры 10^oC и ведут кристаллизацию при этой температуре в течение 7-8 ч. Выпавшие кристаллы ситостерина отделяют фильтрованием, промывают оводненным этилацетатом, затем водой и сушат.

Получено 4,8 г стеринов с массовой долей трансформируемых стеринов 82,6% и температурой плавления 122^oC.

Химический состав (по ГЖХ), мас.% β-ситостерин (и β-ситостанол) - 74,3; кампестерин (и кампестанол) - 8,3; циклические и ациклические спирты - 17, примеси - 0,4. α-ситостерин - отс., бетулинол - отс.

Выход - 4,8% от взятого пека.

Пример 2. То же, что в примере 1, по 420 г раствора пекового мыла экстрагируют 4910 г спиртобензиновой смеси. Из 3970 г экстракта получено 27,5 г КНВ.

Кристаллизацию КНВ ведут из оводненного этилацетата (8% воды) при 5^oC.

Получено: 5,2 г ситостерина с массовой долей трансформируемых стеринов 84,5% и температурой плавления 124^oC.

Химический состав (по ГЖХ), мас.%: β-ситостерин (и β-ситостанол) - 75,8: кампестерин (и кампестанол) - 8,7, циклические и ациклические спирты - 15,2: примеси - 0,3; α-ситостерин - отс.. бетулинол - отс.

Выход - 5,2%.

Пример 7 (полупромышленный). 1000 кг таллового пека, полученного после ректификации таллового масла из хвойных пород деревьев на Усть-Илимском ЛПК с массовой долей нейтральных веществ 30,6% помещают в реактор, снабженный рубашкой для обогрева, перемешивающим устройством и обратным холодильником-конденсатором. Туда же добавляют 42%-ный раствор едкого натра в количестве 626 кг.

Процесс омыления ведут при постоянном перемешивании смеси при 100-105^oC в течение 5 ч. По окончании омыления туда же добавляют при перемешивании 2635 кг воды. Из полученного таким образом водного раствора пекового мыла извлекают нейтральные вещества путем экстракции смесью изопропилового спирта и бензина в соотношении 1:12. Процесс экстракции ведут порциями при 35^oC. 4261 кг раствора пекового мыла было израсходовано 27300 кг экстрагента и получено 24500 кг экстракта, и после упаривания экстрагента выделено 285 кг концентрата неомыляемых веществ (выход - 93% от теоретического).

Полученный КНВ растворяют в 1425 кг оводненного этилацетата (с 5% воды), и процесс кристаллизации проводят при 3-13^oC в течение 8 ч. Полученные кристаллы ситостерина отделяют на фильтре, промывают этилацетатом, водой и сушат.

Получено: 45 кг ситостерина с массовой долей трансформируемых стеринов 81% и температурой плавления 120^oC. Химический состав ситостерина (по ГЖХ), мас. %: β-ситостерин (и β-ситостанол) - 74; кампестерин (и кампестанол) - 7,0; ациклические и циклические спирты - 18,7; примеси - 0,3: α-ситостерин - отс.; бетулинол - отс.

Вых.- 4,5% от пека.

Пример 8. 100 г ситостерина, полученного в примере 7, растворяют в 1000 г оводненного этилацетата (с 8% воды) при 75-80^oC. Полученный раствор охлаждают дo 25^oC и ведут процесс кристаллизации в течение 6 ч при этой температуре. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом, водой и сушат.

Получено: 84,2 ситостерина и массовой долей трансформируемых стеринов 96,1% - и температурой плавления 133^oC.

Химический состав (по ГЖХ), мас. % - β-ситостарин (и β-ситостанол) - 86,3, кампестерин (и кампестанол) - 9,8 циклические и ациклические спирты - 3,5, примеси - 0,4; α-ситостерин - отс.; бетулинол - отс.

Выход - 3,8% от исходного пека.

Из приведенных примеров видно, что предлагаемый способ в заявляемых пределах параметров ведения процесса обеспечивает получение из таллового пека хвойных пород древесины ситостерина требуемого для главного назначения химического состава и качества, а именно массовая доля трансформируемых стеринов 80-95% при отсутствии вредных примесей α-ситостерина и бетулинола.

Ведение процесса экстракции нейтральных веществ из пека при температуре выше заявляемой способствует повышению скорости процесса, однако нежелательно, так как при этом повышается растворимость солей кислот, что приводит к ухудшению качества и снижения выхода целевого продукта как следствие необходимости введения дополнительных стадий очистки экстракта и готового продукта. Кроме того, повышение температуры ведения процесса экстракции нецелесообразно из-за энергетических соображений. Ведение процесса экстракции при температуре ниже заявляемой нежелательно из-за соображений массообмена, а также из-за возможности преждевременного выпадения кристаллов целевого продукта из экстракта.

Присутствие в экстрагенте спирта является обязательным, так как в его отсутствии возникают осложнения из-за образования стабильной нерасслаивающейся эмульсии экстрагент (бензин)-вода, и как следствие этого, потери целевого продукта, растворителей и невозможность ведения процесса (см., в частности, пример 4). Использование экстрагента, содержащего спирт в количествах выше заявляемого приводит к повышению растворимости солей кислот в экстрагенте и, как следствие, ухудшение качества готового продукта и снижение выхода. Кроме того, повышенный расход спирта нежелателен из-за экономических соображений.

Использование на стадии кристаллизации ситостерина "оводненного" этилацетата позволяет существенно улучшить качество готового продукта (см., в частности, пример 6). Увеличение доли воды в этилацетате невозможно из-за ограниченной растворимости воды в этилацетате.

Предлагаемый способ получения ситостерина из таллового пека сравнительно простой в исполнении, для реализации которого не требуется специального оборудования. Он проверен в опытно-промышленном масштабе в условиях ОАО "Лесосибирский КЭЗ" (г.Лесосибирск, Красноярского края), где из 1 т таллового пека У.Илимсного ЛПК (г. Усть-Илимск, Иркутской обл.) было получено 45 кг ситостерина, полностью удовлетворяющего по своему химическому составу требованиям микробиологической промышленности.

Полученный продукт был проверен в опытно-промышленных условиях ЗАО "ПенткрафтФарм" (г. Москва), где с требуемым выходом был получен андростендиол микробиологическим окислением. Метод микробиологического окисления стеринов в андростендион является, кроме практической значимости, надежным тестом качества стеринов, так как присутствие в продукте даже небольших количеств α-ситостерина вызывает подавление микрофлоры и, как следствие этого, торможение процесса окисления.

Реализация предлагаемого способа позволит впервые в России создать на основе доступного и относительно дешевого сырья производство ситостерина и гормональных препаратов широкого спектра действия, а также пищевых добавок, обладающих гипохолестеринемической активностью, для регулирования содержания холестерина в крови и, тем самым, снижения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к способу получения ситостерина из таллового пека. Ситостерин, полученный из растительного сырья, может быть использован в лесохимической, целлюлозно-бумажной, пищевой, фармацевтической и других отраслях промышленности. Способ заключается в следующем: талловый пек хвойных пород древесины омыляют щелочью с последующей экстракцией спиртобензиновой смесью при соотношении спирт : бензин 1:12 - 1:20 при 25-35^oС и выделением целевого продукта кристаллизацией раствором этилацетата, содержащим 5-8% воды, при 5-15^oС. Способ получения ситостерина из таллового пека прост в исполнении, не требует специального оборудования, позволяет существенно улучшить качество готового продукта. Способ проверен в опытно-промышленном масштабе в условиях ОАО "Лесосибирского КЭЗ". 1 табл.

Способ получения ситостерина из таллового пека путем его омыления щелочью с последующим извлечением экстракцией органическим растворителем и выделением целевого продукта кристаллизацией, отличающийся тем, что процесс экстракции омыленного таллового пека хвойных пород деревьев ведут спиртобензиновой смесью при соотношении спирт : бензин 1 : 12 - 1 : 20 при 25 - 35^oC, а кристаллизацию извлеченных из пека нейтральных веществ ведут после удаления экстрагента раствором этилацетата, содержащем 5 - 8% воды, при 5 - 15^oC.