ЦИКЛОАЛКАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ Российский патент 2017 года по МПК C07D285/08 C07D401/12 C07D403/12 C07D417/12 A61K31/427 A61K31/433 A61K31/506 A61P25/00 A61P29/00 

Предпосылки изобретения

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к новому циклоалкановому производному, его фармакологически приемлемой соли или гидрату, полезным в качестве фармацевтического средства, в частности, с анальгетическим действием. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения и/или предотвращения боли путем введения нового циклоалканового производного по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармакологически приемлемой соли или гидрату для лечения и/или предотвращения кризиса заболевания, связанного с натриевыми каналами. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или заболевания, связанного с натриевыми каналами, путем введения нового циклоалканового производного по настоящему изобретению.

Описание известного уровня техники

[0002] Различные типы боли, включая острую боль, такую как воспалительная боль и ноцицептивная боль; неустранимую хроническую боль, такую как нейрогенная боль, миогенная боль и фибромиалгия; и фантомную боль в конечностях, вероятно возникающую из-за психогенного фактора, известны как патологические боли. Поскольку боль во многих случаях существенно ухудшает качество жизни пациента, социальные потери, вызываемые болью, неисчислимы.

В настоящее время нестероидные анальгетические средства, не-наркотические анальгетические средства, наркотические анальгетические средства, антиэпилептические лекарственные средства и антидепрессанты используют в качестве терапевтических средств от боли. Хотя определены способы для лечения большинства случаев воспалительной боли и ноцицептивной боли, на сегодняшний день существуют только ограниченные эффективные терапевтические средства от хронических болей, таких как нейрогенная боль, от которой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство неэффективно, и которая резистентна к наркотическим анальгетическим средствам.

Прегабалин и подобные средства в настоящее время используют в качестве терапевтических средств от нейрогенной боли, но есть сообщения о том, что прегабалин показывает эффективный терапевтический индекс приблизительно 50% на основании оценок самих пациентов с болезненной диабетической невропатией (непатентная литература 1), и, следовательно, нельзя сказать, что пациент всегда удовлетворен лечением.

[0003] Потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav) представляют собой ионные каналы, каждый из которых включает α-субъединицу, содержащую четыре домена, и вспомогательные β-субъединицы, к настоящему времени сообщалось о по меньшей мере девяти их подтипах, и эти подтипы соответственно имеют разные дистрибуции экспрессии и физиологические действия, чтобы регулировать биологические функции.

Натриевые каналы являются существенно важными для нервной активности, и лекарственные средства, такие как местный анестетик лидокаин, средство против аритмии мексилетин и антиэпилептическое средство карбамазепин, известны как ингибиторы натриевых каналов. Такие лекарственные средства, однако, обладают низкой селективностью в отношении Nav подтипов. Поскольку натриевые каналы разных подтипов экспрессируются в мышцах, клетках сердечной мышцы и центральной нервной системе, как показано в Таблице 1, возникает проблема неблагоприятного действия лекарственного средства, вызываемого, когда такие лекарственные средства вводят системно.

[0004] [Таблица 1] Подтип Основной участок экспрессии Nav1.1 Центральная нервная система Nav1.2 Центральная нервная система Nav1.3 Центральная нервная система Nav1.4 Скелетная мышца Nav1.5 Клетки сердечной мышцы Nav1.6 Сенсорная/двигательная нервная система Nav1.7 Сенсорная нервная система Nav1.8 Сенсорная нервная система Nav1.9 Сенсорная нервная система

[0005] С другой стороны, известно, что дефект Nav 1.7 вызывает болевую интенсивность у человека (непатентная литература 2), и поскольку подобную тенденцию наблюдали у KO мышей (непатентная литература 3), считают, что селективный ингибитор Nav 1.7 является многообещающей целью в качестве терапевтического средства от различных типов боли.

[0006] Патентная литература 1 относится к модулятору Nav 1.7 и конкретно описывает, например, соединение, представленное формулой (A) ниже (в примере 811). Характерными признаками соединения, описанного в этой патентной литературе, является то, что два ароматических кольца связаны через атом кислорода, а также то, что N-замещенный сульфонамид связан с одним из ароматических колец (фенильная группа). Соединение по настоящему изобретению отличается от них тем, что циклоалкан связан с ароматическим кольцом через атом кислорода. Патентная литература 1 не описывает и не предлагает структуру соединения по настоящему изобретению.

[0007] [Формула 1]

[0008] В частности, соединение, раскрытое в патентной литературе 1, описано в формуле изобретения как охватываемое структурой, представленной формулой (B) ниже. Группа B в этой структуре определена как "фенил или Het², где Het² определяется как 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая (a) от одного до четырех атомов азота, (b) один атом кислорода или один атом серы, или (c) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота". Таким образом, группа B представляет собой ароматический заместитель. Этот патентный ссылочный документ не раскрывает ни то, что эта группа представляет собой насыщенный заместитель, ни то, что образуется циклоалкан.

[0009] [Формула 2]

[0010] Патентная литература 2 относится к ингибитору N-типа кальциевых каналов, и конкретно описывает, например, соединение, представленное формулой (C) ниже (в примере 5(11)). Соединение, описанное в этом патентном ссылочном документе, имеет структуру, в которой ароматическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо связаны через полиметилен(окси) цепь. N-замещенный сульфонамид связан с ароматическим кольцом (фенильная группа), и два заместителя дополнительно введены по атому азота этого сульфонамида. Конкретно, характерным признаком этого соединения является то, что атом азота сульфонамида является дизамещенным. Соединение по настоящему изобретению отличается от них тем, что насыщенное кольцо не является гетероциклическим кольцом; циклоалкан и ароматическое кольцо связаны через атом кислорода, а не через полиметиленовую цепь; и сульфонамидная группа является монозамещенной по ее атому азота. Патентная литература 2 вообще не описывает и не предлагает соединение по настоящему изобретению.

[0011] [Формула 3]

[0012] Соединение по настоящему изобретению, охватываемое структурой, представленной формулой (D) ниже, не описано в формуле изобретения патентной литературы 2, также описание не содержит никакого предположения относительно структуры соединения по настоящему изобретению.

[0013] [Формула 4]

[Литература известного уровня техники]

[Патентная литература]

[0014] [Патентная литература 1]WO 2010/079443

[Патентная литература 2]WO 2006/038594

[Непатентная литература]

[0015] [Непатентная литература 1] Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004

[Непатентная литература 2] Cox, J. J. et al., Nature, 2006, 444 (7121), 894-898

[Непатентная литература 3] Nassar, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2004, 101(34), 12706-12711

Краткое описание изобретения

[Задача, решаемая настоящим изобретением]

[0016] Целью настоящего изобретения является обеспечение ингибитора натриевых каналов, который обладает высокой селективностью с высокой активностью ингибирования болей, и изобретение также направлено на снижение неблагоприятного действия лекарственного средства, вызванного системным введением, в ответ на, например, низкие уровни удовлетворенности традиционными терапевтическими средствами от нейрогенной боли и низкую активность и селективность традиционных средств-ингибиторов натриевых каналов.

[Средства решения задачи]

[0017] Авторы настоящего изобретения осуществили убедительные исследования, и в результате было создано настоящее изобретение на основании открытия, что соединение, представленное формулой (I) ниже, имеющее структуру, в которой фенильная группа, с которой связана замещенная N-ароматическим заместителем сульфонамидная группа, и с которой циклическая алкильная группа, содержащая ароматическую группу в качестве заместителя, связана через атом кислорода с пара-положением относительно сульфонамидной группы, его соль или гидрат демонстрируют отличное контролирующее боль действие и ингибиторную активность в отношении натриевых каналов с высокой селективностью.

[0018] Более конкретно, настоящее изобретение относится к:

(1) Соединению, представленному формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли или гидрату:

[0019] [Формула 5]

,

[0020] где Ar¹ и Ar², каждый независимо, представляют собой гетероарильную группу или арильную группу,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или циано группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или C1-C6 алкокси группу, и

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и

где гетероарильная группа или арильная группа необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, гидроксильной группы, гидрокси C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, карбокси группы, циано группы, амино группы, C1-C3 алкиламино группы и ди-C1-C3 алкиламино группы, и когда гетероарильная группа или арильная группа содержит два заместителя, эти два заместителя могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к следующему:

(2) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1), где в формуле (I)

Ar¹ и Ar², каждый независимо, представляют собой гетероарильную группу,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или галогенированную C1-C6 алкильную группу, и

заместитель по гетероарильной группе представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, амино группу, C1-C3 алкиламино группу и ди-C1-C3 алкиламино группу.

(3) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1) или (2), где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу.

(4) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(3), где Ar¹ представляет собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразолильную группу или имидазолильную группу, необязательно содержащую заместитель.

(5) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(4), где Ar¹ представляет собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразолильную группу или имидазолильную группу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу, амино группу, метиламино группу и диметиламино группу.

(6) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(5), где Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу или изотиазолильную группу, необязательно содержащую заместитель.

(7) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(6), где Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу или изотиазолильную группу, необязательно содержащую атом хлора, атом фтора или метильную группу в качестве заместителя.

(8) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(7), где R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу или циано группу.

(9) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(8), где R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу фтора или метильную группу.

(10) Соединение или его фармакологически приемлемая соль или гидрат в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;

3-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(11) Соединение или его фармакологически приемлемая соль или гидрат в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(12) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(13) Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармакологически приемлемую соль или гидрат в соответствии с любым из пунктов (1)-(12) и фармацевтически приемлемый носитель.

(14) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения боли.

(15) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения заболевания или симптома, выбранного из группы, включающей острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую невралгию; боль, связанную с центральной нервной системой; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль; фибромиалгию; амиотрофический боковой склероз; эпилепсию (в частности, частичную эпилепсию, частичные эпилептические припадки у взрослых и частичные припадки у эпилептических пациентов); и генерализованное тревожное расстройство и синдром беспокойных ног.

(16) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

(17) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного натриевыми каналами.

(18) Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12) для получения фармацевтической композиции.

(19) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли.

(20) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

(21) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с натриевыми каналами.

(22) Состав, предназначенный для введения млекопитающему для лечения и/или предотвращения боли, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(23) Состав в соответствии с пунктом (22), где боль представляет собой боль, вызванную диабетической невропатией.

(24) Состав в соответствии с пунктом (23), где млекопитающее представляет собой человека.

(25) Ингибитор натриевых каналов, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(26) Ингибитор натриевых каналов в соответствии с пунктом (25), где ингибитор натриевых каналов предназначен для введения млекопитающему.

(27) Ингибитор натриевых каналов в соответствии с пунктом (26), где млекопитающее представляет собой человека.

(28) Способ лечения и/или предотвращения боли, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(29) Способ лечения и/или предотвращения заболевания или симптома, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12), где заболевание или симптом выбраны из группы, включающей:

острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую невралгию; боль, связанную с центральной нервной системой; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль пациента; фибромиалгию; амиотрофический боковой склероз; эпилепсию (в частности, частичную эпилепсию, частичные эпилептические припадки у взрослых и частичные припадки у эпилептических пациентов); и генерализованное тревожное расстройство и синдром беспокойных ног.

(30) Способ лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(31) Способ лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с натриевыми каналами, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

[Выгодные эффекты настоящего изобретения]

[0021] Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемая соль или гидрат такого соединения обладают отличной активностью ингибирования потенциал-зависимых натриевых каналов 1.7 (Nav 1.7) и обладают отличной селективностью в отношении подтипа, и, следовательно, обладают отличным облегчающим боль эффектом и демонстрируют отличную активность ингибирования натриевых каналов у теплокровных животных (предпочтительно млекопитающих, включая человека).

Краткое описание рисунков

[0022] Фиг. 1 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 4-{[(1R,2S)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 2 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 3 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму бесцветных кристаллов 1 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 4 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму бесцветных кристаллов 2 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме; и

Фиг. 5 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения

[0023] Настоящее изобретение далее будет описано подробно.

В описании настоящего изобретения "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0024] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу и 2-этилбутильную группу.

[0025] В описании настоящего изобретения "C1-C3 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

[0026] В описании настоящего изобретения "галогенированная C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, "атомом галогена", определенным выше. Количество атомов галогена в качестве заместителей конкретно не ограничено, но замещение может представлять собой от монозамещения до перзамещения. Положение замещения конкретно не ограничено, но монозамещение является предпочтительным по концевому атому углерода алкильной группы. Галогенированная C1-C6 алкильная группа включает, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, фторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-йодэтильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу и 6-йодгексильную группу.

[0027] В описании настоящего изобретения "гидрокси C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, гидрокси группой. Положение замещения гидрокси групп конкретно не ограничено, но концевой атом углерода алкильной группы более предпочтительно является замещенным. Гидрокси C1-C6 алкильная группа включает, например, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 6-гидроксигексильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу и 2-гидроксипропильную группу.

[0028] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкокси группа" относится к группе, образованной путем связывания атома кислорода с концевой частью "C1-C6 алкильной группы", определенной выше. C1-C6 алкокси группа включает, например, метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу, бутокси группу, изобутокси группу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу, пентокси группу, изопентокси группу, 2-метилбутокси группу, неопентокси группу, гексилокси группу, 4-метилпентокси группу, 3-метилпентокси группу и 2-метилпентокси группу.

[0029] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкокси C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, "C1-C6 алкокси группой", определенной выше. Положение замещения алкокси группы конкретно не ограничено, но концевой атом углерода алкильной группы предпочтительно является замещенным. C1-C6 алкокси Cl-C6 алкильная группа включает, например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, 3-метоксипропильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу, 5-метоксипентильную группу и 6-метоксигексильную группу.

[0030] В описании настоящего изобретения "C3-C7 циклоалкильная группа" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и включает циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

[0031] В описании настоящего изобретения "C1-C3 алкиламино группа" относится к амино группе, в которой одна "C1-C3 алкильная группа", определенная выше, связана с ее атомом азота. C1-C3 алкиламино группа включает, например, метиламино группу, этиламино группу, пропиламино группу и изопропиламино группу.

[0032] В описании настоящего изобретения "ди-C1-C3 алкиламино группа" относится к амино группе, в которой две "C1-C3 алкильные группы", определенные выше, связаны с ее атомом азота. Эти две алкильные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Ди-C1-C3 алкиламино группа включает, например, диметиламино группу, этилметиламино группу, диэтиламино группу, метилпропиламино группу, этилпропиламино группу, дипропиламино группу, изопропилметиламино группу, этилизопропиламино группу и диизопропиламино группу.

[0033] В описании настоящего изобретения "арильная группа" относится к ароматическому углеводородному заместителю и включает, например, фенильную группу и нафтильную группу, и арильная группа может быть связана в любом положении.

[0034] В описании настоящего изобретения "гетероарильная группа" относится к 5- или 6-членному ароматическому гетероциклическому заместителю, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Гетероарильная группа включает, например, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу и фуранильную группу. Такая ароматическая гетероциклическая группа может быть связана в любом положении (следует отметить, что указанные выше названия групп указаны просто как родовые обозначения заместителей, но не определяют положение связывания).

[0035] Соединение по настоящему изобретению имеет структуру, представленную формулой (I). Более конкретно, N-моноароматический заместитель-замещенная сульфонамидная группа связана с фенильной группой (ароматическая группа по атому азота этой сульфонамидной группы указана как Ar²); циклоалкильная группа связана через атом кислорода с пара-положением относительно положения связывания сульфонамидной группы; и ароматическая группа (указана как Ar¹) связана с атомом углерода, смежным с атомом углерода, где циклоалкильная группа связана с атомом кислорода.

[0036] [Формула 6]

[0037] В соединении формулы (I) две ароматические группы, представленные как Ar¹ и Ar², каждая независимо, могут представлять собой арильную группу (ароматическая углеводородная группа) или гетероарильную группу (ароматическая гетероциклическая группа). Каждая из этих ароматических групп может также содержать заместитель (заместители). Также фенильная группа, с которой связан сульфонамид, может содержать от одного до трех заместителей. Циклоалкильная группа, связанная через атом кислорода с фенильной группой, с которой связан сульфонамид, по размеру может представлять собой любое 5-7-членное кольцо. Это кольцо может содержать 1 или 2 заместителя, и когда кольцо содержит две такие группы, эти две группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0038] Ароматическая группа Ar¹ может представлять собой арильную группу, но более предпочтительно представляет собой гетероарильную группу. Гетероарильная группа может представлять собой любое моноциклическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов. Гетероатом(ы) предпочтительно представляет собой атом (атомы) азота.

5-Членная гетероарильная группа может быть выбрана из групп, перечисленных выше, но предпочтительно представляет собой группу, содержащую только атом (атомы) азота в качестве гетероатома(ов). Предпочтительные примеры таких групп могут включать пиразолильную группу и имидазолильную группу. Пиразолильная группа является более предпочтительной.

Положение связывания такой 5-членной гетероарильной группы с циклической алкильной группой конкретно не ограничено. В случае пиразолильной группы или имидазолильной группы, примеры могут включать пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-1-ил и имидазол-4-ил. Из них пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-4-ил или т.п. являются предпочтительными.

6-Членная гетероарильная группа предпочтительно содержит только атом (атомы) азота в качестве гетероатома(ов), как в 5-членном кольце. Пиридильная группа или пиридазинильная группа является предпочтительной. Положение связывания не ограничено, но предпочтительным является пиридин-4-ил, пиридин-3-ил или пиридазин-4-ил.

[0039] Ar¹ может содержать заместитель (заместители), и это могут быть 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, амино группу, C1-C3 алкиламино группу и ди-C1-C3 алкиламино группу. Из них более предпочтительными являются атом галогена, C1-C6 алкильная группа, галогенированная C1-C6 алкильная группа, амино группа, C1-C3 алкиламино группа или ди-C1-C3 алкиламино группа. Примеры таких заместителей могут включать атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу, амино группу, метиламино группу и диметиламино группу. Заместитель (заместители) Ar¹ предпочтительно представляет собой амино группу или алкильную группу. Алкильная группа предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу. Алкильная группа в качестве заместителя может присутствовать по атому азота или атому углерода.

[0040] Примеры Ar¹ могут включать фенильную группу, 1H-пиразол-4-ильную группу, 1-метил-1H-пиразол-5-ильную группу, 1-этил-1H-пиразол-5-ильную группу, 3-амино-1H-пиразол-4-ильную группу, 1H-имидазол-1-ильную группу, 1-метил-1H-имидазол-5-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, 2-аминопиридин-3-ильную группу, 2-метилпиридин-3-ильную группу и 2-пиридазин-4-ильную группу. Из них фенильная группа, 1-метил-1H-пиразол-5-ильная группа, 1-этил-1H-пиразол-5-ильная группа, 1H-пиразол-4-ильная группа или 3-амино-1H-пиразол-4-ильная группа являются предпочтительными.

[0041] Подобным образом, ароматическая группа Ar² более предпочтительно представляет собой гетероарильную группу. Гетероарильная группа может представлять собой любое 5- или 6-членное кольцо, содержащее два или более гетероатомов. Примеры 5-членной гетероарильной группы могут включать имидазолильную группу, триазолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу и оксадиазолильную группу. Примеры 6-членной гетероарильной группы могут включать пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу и пиразинильную группу. Из них более предпочтительной является тиадиазолильная группа, тиазолильная группа или пиримидинильная группа.

[0042] Ar² может содержать заместитель и может содержать 1 или 2 заместителы, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, амино группу, C1-C3 алкиламино группу и ди-C1-C3 алкиламино группу. Из них атом галогена или C1-C6 алкильная группа являются предпочтительными. Такой заместитель представляет собой атом хлора, атом фтора или метильную группу.

[0043] Примеры Ar² могут включать 1,2,4-тиадиазол-5-ильную группу, 1,3-тиазол-4-ильную группу, пиримидин-4-ильную группу, 6-фторпиримидин-4-ильную группу и 2-фторпиримидин-4-ильную группу. Из них более предпочтительной является пиримидин-4-ильная группа.

[0044] Фенильная группа, являющаяся составляющей, образующей бензолсульфонамид, может содержать от 1 до 3 заместителей. Примеры таких заместителей могут включать атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу и циано группу. Из них атом галогена, C1-C6 алкильная группа или галогенированная C1-C6 алкильная группа являются предпочтительными. Более предпочтительными являются одна-три группы, независимо выбранные из атома хлора, атома фтора, метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы и циано группы. Когда фенильная группа содержит две или более таких групп, эти две или более группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0045] Примеры необязательно замещенной фенильной группы, являющейся составляющей, образующей бензолсульфонамид, могут включать 3-метилфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу, 5-хлор-2-фторфенильную группу, 3-трифторметилфенильную группу, 2-фтор-3-метилфенильную группу, 2-фтор-5-метилфенильную группу, 5-этил-2-фторфенильную группу, 3-цианофенильную группу и 5-циано-2-фторфенильную группу. Из них предпочтительной является 2-фторфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 5-хлор-2-фторфенильная группа или 2-фтор-3-метилфенильная группа (в данном случае номер положения указан, принимая положение, связанное с сульфонамидной группой, за 1).

[0046] Циклоалкильная группа может представлять собой любой 5-7-членный циклический алкил, но предпочтительным является 5- или 6-членный циклический алкил.

Такая циклоалкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу и C1-C6 алкокси группу. Из них предпочтительным является атом галогена, C1-C6 алкильная группа или галогенированная C1-C6 алкильная группа. Более предпочтительным является атом фтора или метильная группа.

[0047] В соединении по настоящему изобретению ароматическая группа Ar¹ на циклоалкильной группе и фенилокси группа, содержащая сульфонамидную группу, являются заместителями на смежных атомах углерода с образованием следующих четырех изомеров, имеющих диастереомерные взаимоотношения, которые все включены в настоящее изобретение. Из них более предпочтительная конформация представлена формулой (Ib).

[0048] [Формула 7]

[0049] Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть в форме фармакологически приемлемой соли, если это жалательно. Фармакологически приемлемая соль означает соль, которая не является сильно токсичной, но которую можно использовать в качестве фармацевтического средства. Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть преобразовано в форму соли посредством взаимодействия между соединением и кислотой, если соединение содержат щелочную группу.

[0050] Примеры солей, образованных на основе щелочного заместителя и основной гетероарильной группы, включают соли галогенводородных кислот, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат. Из них предпочтительно используют соли неорганических кислот или арилсульфонаты, и более предпочтительно гидрохлорид, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.

[0051] Примеры солей, образованных на основе кислотного заместителя, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и соли лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли металлов, такие как соли алюминия и соли железа; неорганические соли, такие как аммониевые соли; аминовые соли органических солей, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглициналкилового эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония, соль трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

[0052] Когда соединение, представленное формулой (I), оставляют для выстаивания на воздухе или подвергают перекристаллизации, оно может абсорбировать влагу и содержать абсорбированную воду с преобразованием, таким образом, в гидрат, и такие гидраты также включены в соли по настоящему изобретению.

Соединение, представленное формулой (I), или его соль иногда абсорбирует растворитель определенного типа с преобразованием, таким образом, в сольват, и такой сольват также включен в соль по настоящему изобретению.

[0053] Соединение, представленное формулой (I), содержит асимметричные атомы углерода в своей молекуле и, таким образом, включает оптические изомеры. Эти изомеры и смеси этих изомеров - все представлены единой формулой, т.е. формулой (I). Соответственно, отдельные оптические изомеры соединения, представленного формулой (I), и смеси таких оптических изомеров в любом отношении - все включены в объем настоящего изобретения.

[0054] Оптический изомер, указанный выше, можно получить путем синтеза соединения в соответствии с настоящим изобретением с использованием оптически активного исходного соединения или с использованием подхода асимметричного синтеза или асимметричной индукции. Альтернативно, оптический изомер можно получить путем выделения из синтезированного соединения в соответствии с настоящим изобретением с использованием общего способа оптического разделения или, например, способа разделения с использованием оптически активного носителя.

[0055] Соединение по настоящему изобретению также может содержать, в неприродном соотношении, атомный изотоп (изотопы) одного или нескольких атомов, образующих такое соединение. Примеры атомного изотопа (изотопов) включают дейтерий (²H), тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) и углерод-14 (¹⁴C). Кроме того, соединение может быть радиоактивно мечено радиоизотопом, таким как тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Такие радиоактивно меченые соединения являются полезными в качестве терапевтических или профилактических средств, реагентов для исследований, например, реагентов для анализов, и диагностических средств, например, диагностических средств для in vivo визуализации. Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются они радиоактивными или нет.

[0056] Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), и его фармакологически приемлемая соль обладают отличной активностью ингибирования потенциал-зависимых натриевых каналов 1.7 (Nav 1.7) и обладают отличной подтип-селективностью, и, следовательно, обладают отличным болеутоляющим эффектом, а также демонстрируют отличную активность ингибирования натриевых каналов у теплокровных животных (предпочтительно млекопитающих, включая человека).

Соответственно, соединение по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемая соль обладают отличной эффективностью для лечения и/или профилактики заболеваний или симптомов, включающих следующие: боль, вызванную диабетической невропатией; острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую нервную боль; боль, связанную с центральной нервной системой; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилитом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль, фибромиалгию и подобные.

Можно ожидать, что соединение по настоящему изобретению будет также демонстрировать отличную эффективность для лечения и/или профилактики дизурии, рассеянного склероза, интерстициального цистита, синдрома цисталгии, синдром раздраженной толстой кишки, нерегулярного пульса, миотонии, онемения, инфаркта головного мозга и т.п.

[0057] Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно вводить в различных формах. Примеры путей введения включают пероральное введение с использованием таблеток, капсул, гранул, эмульсий, пилюль, порошков, сиропов (растворов) и т.п., и парентеральное введение с использованием инъекций (внутривенное, внутримышечное, подкожное или интраперитонеальное введение), капельных инфузий, суппозиториев (ректальное введение) и т.п. Такие различные составы можно получить в виде лекарственных продуктов в соответствии с обычно используемыми способами путем соответствующего выбора и использования средств, обычно используемых в области фармацевтического формулирования, таких как эксципиенты, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, отдушки, добавки, способствующие растворению, суспендирующие вещества и агенты покрытия, которые добавляют к активному ингредиенту.

[0058] При использовании в форме таблетки примеры носителя, который можно использовать, включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, крахмальный раствор, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразный ламинаран, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, полимеры сложных эфиров этиленоксида и жирных кислот сорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибиторы разложения, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрированное масло; усилители абсорбции, такие как четвертичная аммониевая соль и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, порошкообразная борная кислота и полиэтиленгликоль. Кроме того, если необходимо, могут быть получены таблетки, имеющие обычное покрытие, например, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновым покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, двухслойные таблетки и многослойные таблетки.

[0059] При использовании в форме пилюли примеры носителя, который можно использовать, включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, масло какао, крахмал, гидрированное растительное масло, каолин и тальк; связующие, такие как порошкообразная аравийская камедь, порошкообразный трагакант, желатин и этанол; и разрыхлители, такие как ламинаран и агар.

[0060] При использовании в форме суппозитория можно использовать широкий ряд разнообразных носителей, хорошо известных в этой области, и примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.

[0061] При использовании для инъекции, композиции можно получить в виде раствора, эмульсии или суспензии. Такие растворы, эмульсии и суспензии предпочтительно являются стерилизованными и изотоническими с кровью. Растворитель, используемый для получения таких растворов, эмульсий и суспензий, конкретно не ограничен, при условии, что его можно использовать в качестве растворителя для медицинского применения, и примеры растворителя включают воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и полимеры сложных эфиров этиленоксида и жирных кислот сорбитана. В этом случае можно включить в состав достаточное количество хлорида натрия, глюкозы или глицерина для получения изотонического раствора, и также могут быть включены обычно используемые вспомогательные вещества, способствующие растворению, буферы, успокаивающие средства и подобные.

[0062] Кроме того, красители, консерванты, ароматизаторы, отдушки, подсластители и подобные вещества могут быть добавлены к указанным выше составам, если это необходимо. Кроме того, другие фармацевтические средства также могут быть добавлены.

[0063] Количество соединения, содержащегося в составах в качестве активного ингредиента, конкретно не ограничено, но его выбирают в широких пределах и подходящим образом, и, как правило, оно составляет от 0,5 до 70% масс. и предпочтительно от 1 до 30% масс. в расчете на общую массу композиции.

Доза варьирует в зависимости от симптомов, возраста и т.п. пациента (теплокровного животного, в частности, человека). В случае перорального введения суточная доза для взрослого составляет от нижнего предела 0,1 мг (предпочтительно 1 мг и более предпочтительно 10 мг) до верхнего предела 2000 мг (предпочтительно 100 мг), которую вводят в виде 1-6 дробных доз, в зависимости от симптомов.

[0064] Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), можно получить в соответствии со способами A-C, описанными ниже. Соединение, представленное формулой (V), можно получить в соответствии со способами D-H.

[0065] Растворители, используемые в реакциях соответствующих стадий способов A-K, описанных ниже, конкретно не ограничены, при условии, что они не ингибируют реакции, но растворяют до некоторой степени соединения, участвующие в реакциях. Растворители выбирают, например, из группы, включающей следующие растворители. Альтернативно, растворители могут представлять собой смеси таких растворителей. Группа подходящих растворителей состоит из углеводородов, таких как пентан, гексан, октан, петролейный эфир, лигроин и циклогексан; амидов, таких как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидинон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллозольв; сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид; сульфонов, таких как сульфолан; нитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; сложных эфиров, таких как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; кетонов, таких как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединений, таких как нитроэтан и нитробензол; галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол, хлороформ и тетрахлорид углерода; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол; карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота и трифторуксусная кислота; и воды.

[0066] Примеры оснований, используемых в реакциях, описанных ниже, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид лития; неорганические основания, представляющие собой фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; триалкилсилоксиды щелочных металлов, такие как триметилсилоксид натрия, триметилсилоксид калия и триметилсилоксид лития; меркаптановые соединения щелочных металлов, такие как натрий метилмеркаптан и натрий этилмеркаптан; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен (DBU); и металлоорганические основания, такие как бутиллитий, диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития.

[0067] Примеры кислот, используемых в реакциях, описанных ниже, включают: неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, гипохлористая кислота, фосфорная кислота, борная кислота, фтористоводородная кислота, тетрафторборная кислота и фторсульфоновая кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, винная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и трифторметансульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, комплекс трифторид бора-диметилсульфид, комплекс трифторид бора-пиридин, комплекс трифторид бора-тетрагидрофуран, трихлорид бора, трийодид бора, триметилалюминий, триэтилалюминий и тетрахлорид титана.

[0068] Примеры палладиевых катализаторов, используемых в реакциях, описанных ниже, включают двухвалентные или имеющие нулевую валентность палладиевые катализаторы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), палладий на активированном угле, гидроксид палладия на активированном угле, ацетат палладия(II), трифторацетат палладия(II), палладиевая чернь, бромид палладия(II), хлорид палладия(II), йодид палладия(II), цианид палладия (II), нитрат палладия(II), оксид палладия(II), сульфат палладия(II), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II), дихлорбис(бензонитрил)палладий(II), дихлор(1,5-циклооктадиен)палладий(II), ацетилацетонпалладий(II), сульфид палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий(II), трис(дибензилиден-ацетон)дипалладия(0) дихлорид, тетракис(ацетонитрил)палладия(II) тетрафторборат и арилхлорид-палладиевый димер.

[0069] Примеры медных катализаторов, используемых в реакциях, описанных ниже, включают имеющие нулевую валентность, моновалентные или двухвалентные медные катализаторы и их комплексы, такие как меди, хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I), трифторметансульфонат меди(I), комплекс бромид меди(I)-диметилсульфид, бромид меди(II), ацетат меди(II), сульфат меди(II) и ацетат меди(II).

[0070] Примеры лигандов медных катализаторов, используемых в реакциях, описанных ниже, включают диаминовые лиганды, такие как N,N'-диметилэтилендиамин, транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2-(дифенилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 1,10-фенантролин и N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин.

[0071] Примеры реагентов для дегидрогенизации или галоген-металл обмена, используемых в реакциях, описанных ниже, включают: щелочно-металлические алкильные соединения, такие как метиллитий, этиллитий, изопропиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; алкилмагний галогениды, такие как метилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, этилмагнийхлорид, этилмагнийбромид, изопропилмагнийхлорид и изопропилмагнийбромид; и металлоорганические основания, такие как диизопропиламид лития, тетраметилпиперидин лития и бис(триметилсилил)амид лития.

[0072] Примеры реагентов для гидроборирования, используемых в реакциях, описанных ниже, включают: борановые комплексы, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид, комплекс боран-диметиламин и комплекс боран-морфолин; и диалкилборан, такой как изопинокамфеилборан, дисиамилборан и 9-борабицикло[3.3.1]нонан.

[0073] Примеры окислителей, используемых в реакциях, описанных ниже, включают водный раствор перекиси водорода и перборат натрия тетрагидрат.

[0074] Примеры реагентов для эпоксидирования, используемых в реакции стадии F1, описанной ниже, включают: перкислоты, такие как 3-хлорпербензойная кислота, пербензойная кислота и перуксусная кислота; пероксиды, такие как трет-бутил гидропероксид (TBHP) и пероксид водорода; и пероксимоносульфат калия.

[0075] Примеры восстановителей, используемых в реакциях, описанных ниже, включают: борогидриды щелочных металлов, такие как борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия; борановые комплексы, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и комплекс боран-диметилсульфид; соединения алюминийгидрида, такие как диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид и этоксид лития алюмогидрид; и щелочные металлы, такие как натрийтеллурийгидрид, диизобутилалюминийгидрид и бис(метоксиэтокси)алюмогидрид натрия.

[0076] В реакциях, осуществляемых на каждой стадии способов A-I, температура реакции варьируется в зависимости от растворителя, исходного вещества, реагента и т.п., и время реакции варьируется в зависимости от растворителя, исходного вещества, реагента, температуры реакции и т.п.

[0077] В реакциях, осуществляемых на каждой стадии способов A-I, после завершения реакции, целевое соединение собирают из реакционной смеси в соответствии со способом, обычно используемым в данной области техники. Например, реакционную смесь подходящим образом нейтрализуют, и, если присутствует нерастворимое вещество, его удаляют фильтрованием. После этого, воду и не смешиваемый с водой органический растворитель, такой как этилацетат, добавляют к полученной смеси, чтобы отделить органический слой, содержащий целевое соединение. Органический слой промывают водой или подобным агентом промывки, сушат над безводным сульфат магния, безводным сульфатом натрия, безводным гидрокарбонатом натрия или т.п. и фильтруют, и растворитель выпаривают, с получением целевого соединения.

[0078] Полученное таким образом целевое соединение, если это необходимо, можно подвергнуть разделению и очистке способом, обычно используемым в данной области техники, например, путем подходящей комбинации способов, обычно используемых для разделения/очистки органического соединения, таких как перекристаллизация и повторное осаждение, с последующим элюированием подходящим элюентом с использованием хроматографии. Если целевое соединение является нерастворимым в растворителе, его можно очистить путем промывки твердого неочищенного продукта растворителем. Альтернативно, целевое соединение каждой стадии можно использовать как таковое в следующей реакции без очистки.

[0079] Далее будут описаны реакции, которые осуществляли на соответствующих стадиях способов A-K.

Способ A представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (I).

[0080] [Способ A]

[0081] [Формула 8]

[0082] В описании настоящего изобретения Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше, P, P¹, P², P³ и P⁴ каждый представляет собой защитную группу, X представляет собой атом галогена, Y представляет собой заместитель, который может работать в качестве нуклеофила или электрофила в реакции перекрестного связывания, индуцированной катализатором на основе переходного металла, такой как атом галогена, заместитель, включающий атом бора, или заместитель, включающий атом олова.

[0083] P, P¹ или P² конкретно не ограничен, при условии, что представляет собой защитную группу, обычно используемую для амино группы. Их примеры включают формильную группу, фенилкарбонильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, фенилоксикарбонильную группу, 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу, адамантилоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензилкарбонильную группу, бензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу и фталоильную группу.

P³ и P⁴ конкретно не ограничены, при условии, что они могут образовывать ацеталь, обычно используемый в качестве защитной группы для карбонильной группы, и представляют собой, например, метильные или этильные группы, или P³ и P⁴ могут образовывать циклическую структуру с образованием 1,3-диоксанового или 1,3-диоксоланового кольца.

Y конкретно не ограничен, при условии, что его используют в качестве заместителя, который может работать в качестве нуклеофила или электрофила в реакции перекрестного связывания, индуцированной катализатором на основе переходного металла. Его примеры включают группу йода, группу брома, группу хлора, боронильную группу и группу трибутилолова.

[0084] Стадия A1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (IV).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии основания, между соединением, представленным формулой (II), и соединением, представленным формулой (III).

Соединение, представленное формулой (II), и соединение, представленное формулой (III), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, нитрилов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан.

Основание, используемое на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из карбонатов щелочных металлов или органических оснований, и более предпочтительно представляет собой карбонат калия, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), LiHMDS или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

[0085] Стадия A2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (VI).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии основания, между соединением, представленным формулой (IV), и соединением, представленным формулой (V).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или амидов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Основание, используемое на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из алкоксидов щелочных металлов, гидридов щелочных металлов или гидроксидов щелочных металлов, и более предпочтительно представляет собой трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия, метоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

[0086] Стадия A3

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (I).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и, если это жалательно, в присутствии акцептора, между кислотой и соединением, представленным формулой (VI).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или дихлорметан.

Акцептор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой триалкилсилан или ариловый эфир и более предпочтительно триэтилсилан или анизол.

Кислота, используемая на этой стадии, предпочтительно представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту и более предпочтительно трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту или хлористоводородную кислоту.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

Также эту стадию осуществляют путем удаления защиты у соединения, представленного формулой (VI), в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере водорода.

Растворитель, используемый в этом случае, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, метанол или этанол.

Катализатор предпочтительно представляет собой катализатор на основе палладия с нулевой валентностью и более предпочтительно палладий на активированном угле или гидроксид палладия на активированном угле.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0087] Соединение, представленное формулой (Ia) или (Ib), представляет собой оптический изомер соединения, представленного формулой (I), и его получают путем сочетания способа A со способом B, описанным ниже.

[0088] Способ B представляет собой способ получения оптических изомеров (VIa) и (VIb) соединения (VI) путем оптического разделения после стадии A2 в способе A. Соединение, представленное формулой (Ia) или (Ib), получают через стадию A3 из оптического изомера (VIa) или (VIb).

[0089] [Способ B]

[0090] [Формула 9]

[0091] В представленных выше формулах Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, P и n имеют значения, определенные выше.

[0092] Стадия B1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединений, представленных формулами (VIa) и (VIb). Эту стадию осуществляют путем оптического разделения соединения, представленного формулой (VI), на соединения, представленные формулами (VIa) и (VIb), с использованием хиральной колонки.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из углеводородов, спиртов или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из гексана и изопропанола, или смешанный растворитель, состоящий из гексана и этанола.

Колонка, используемая для оптического разделения, конкретно не ограничена, при условии, что она представляет собой хиральную колонку подходящую для оптического разделения. CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD-H или CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) IC от компании Daicel Corp. являются предпочтительными.

Температура, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 40°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

[0093] Способ C представляет собой еще один способ получения соединения, представленного формулой (I).

[Способ C]

[0094] [Формула 10]

[0095] В представленных выше формулах Ar¹, Ar², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, P¹, P², X и n имеют значения, определенные выше.

[0096] Стадия C1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (VIII).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии основания, между соединением, представленным формулой (II), и соединением, представленным формулой (VII).

Соединение, представленное формулой (II), и соединение, представленное формулой (VII), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, нитрилов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан.

Основание, используемое на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из карбонатов щелочных металлов или органических оснований, и более предпочтительно представляет собой карбонат калия, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), LiHMDS или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

[0097] Стадия C2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (IX).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии основания, между соединением, представленным формулой (V), и соединением, представленным формулой (VIII).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или амидов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Основание, используемое на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из алкоксидов щелочных металлов, гидридов щелочных металлов или гидроксидов щелочных металлов, и более предпочтительно представляет собой трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия, метоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

[0098] Стадия C3

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (X).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и, если это жалательно, в присутствии акцептора, между кислотой и соединением, представленным формулой (IX).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или дихлорметан.

Акцептор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой триалкилсилан или ариловый эфир и более предпочтительно триэтилсилан или анизол.

Кислота, используемая на этой стадии, предпочтительно представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту и более предпочтительно представляет собой трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту или хлористоводородную кислоту.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

Альтернативно, эту стадию также осуществляют путем удаления защиты у соединения, представленного формулой (IX), в растворителе и в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере водорода.

Растворитель, используемый в этом случае, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, метанол или этанол.

Катализатор, который используют, предпочтительно представляет собой катализатор на основе палладия с нулевой валентностью, и более предпочтительно палладий на активированном угле или гидроксид палладия на активированном угле.

Температура реакции, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции, как правило, находится в пределах от 1 часа до 48 часов и предпочтительно от 2 часов до 24 часов.

[0099] Стадия C4

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (I).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии основания, между соединением, представленным формулой (X), и соединением, представленным формулой (XI). Эту стадию можно осуществить в присутствии медного катализатора и его лиганда.

Соединение, представленное формулой (XI), используемое на этой стадии, представляет собой известное соединение, или оно может быть легко получено из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, амидов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или дихлорметан.

Основание, используемое на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из органических оснований или карбонатов щелочных металлов, и более предпочтительно представляет собой триэтиламин, карбонат цезия или карбонат калия.

Медный катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой хлорид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I) или трифторметансульфонат меди(I).

Лиганд, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой N,N'-диметилэтилендиамин, транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин или N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0100] Соединение, представленное формулой (V), можно получить в соответствии со способами D-H.

[0101] Способ D представляет собой способ получения соединения, представленного формулой (V).

[Способ D]

[0102] [Формула 11]

[0103] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше.

[0104] Стадия D1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (V).

Эту стадию осуществляют путем преобразования соединения, представленного формулой (XIII), в соль металла путем депротонирования или путем галоген-металл обмена в растворителе и затем взаимодействия соли металла с соединением, представленным формулой (XII).

Соединение, представленное формулой (XII), и соединение, представленное формулой (XIII), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, углеводородов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, толуол или дихлорметан.

Реагент для депротонирования или галоген-металл обмена, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой алкилмагнийгалогенид или щелочно-металлическое алкильное соединение, и более предпочтительно н-бутиллитий, втор-бутиллитий или изопропилмагнийхлорид.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -100°C до 100°C и предпочтительно от -80°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов.

[0105] Способ E представляет собой еще один способ получения соединения, представленного формулой (V).

[Способ E]

[0106] [Формула 12]

[0107] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵, Y и n имеют значения, определенные выше.

[0108] Стадия E1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XVI).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии катализатора, между соединением, представленным формулой (XIV), и соединением, представленным формулой (XV).

Соединения, представленные формулами (XIV) и (XV), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, амидов, воды или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из 1,4-диоксана или воды, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой катализатор на основе палладия с нулевой валентностью или катализатор на основе двухвалентного палладия, и более предпочтительно представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид или [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия(II) дихлорид.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 150°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 60 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов.

[0109] Стадия E2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (V).

Эту стадию осуществляют путем гидроборирования соединения, представленного формулой (XVI), в растворителе, с последующим окислением.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, и более предпочтительно представляет собой 1,4-диоксан или тетрагидрофуран.

Агент гидроборирования, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой комплекс боран-тетрагидрофуран или комплекс боран-диметилсульфид.

Окислитель, используемые на этой стадии, предпочтительно представляет собой пероксид водорода или перборат натрия тетрагидрат.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 150°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 60 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов.

[0110] Способ F представляет собой еще один способ получения соединения, представленного формулой (V).

[Способ F]

[0111] [Формула 13]

[0112] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше.

[0113] Стадия F1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XVII).

Эту стадию осуществляют путем эпоксидирования соединения, представленного формулой (XVI), в растворителе.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из кетонов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой хлороформ или дихлорметан.

Агент эпоксидирования, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой 3-хлорпербензойную кислоту или пероксимоносульфат калия.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции на этой стадии составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0114] Стадия F2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (V).

Эту стадию осуществляют путем восстановления соединения, представленного формулой (XVII), в растворителе.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, метанол или этанол.

Восстановитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое соединение, выбранное из борогидридов щелочных металлов или алюминийгидридных соединений, и более предпочтительно представляет собой борогидрид натрия или алюмогидрид лития.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

Эту стадию также осуществляют путем восстановления соединения, представленного формулой (XVII), в растворителе и в присутствии катализатора в атмосфере водорода или в атмосфере азота в присутствии катализатора.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, метанол или этанол.

Катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор или никелевый катализатор, и более предпочтительно представляет собой палладий на активированном угле, гидроксид палладия на активированном угле или никель Ренея.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0115] Способ G представляет собой еще один способ получения соединения, представленного формулой (V).

[Способ G]

[0116] [Формула 14]

[0117] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵, Y и n имеют значения, определенные выше.

[0118] Стадия G1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XIX).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии катализатора, между соединением, представленным формулой (XVIII), и соединением, представленным формулой (XV).

Соединения, представленные формулами (XVIII) и (XV), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, амидов, воды или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из 1,4-диоксана и воды, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой катализатор на основе палладия с нулевой валентностью или катализатор на основе двухвалентного палладия, и более предпочтительно представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид или [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия(II) дихлорид.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 150°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 60 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов.

[0119] Стадия G2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (V).

Эту стадию осуществляют путем восстановления соединения, представленного формулой (XIX), в растворителе.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, этанол или метанол.

Восстановитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любое соединение, выбранное из борогидридов щелочных металлов или алюминийгидридных соединений, и более предпочтительно представляет собой борогидрид натрия или алюмогидрид лития.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

Эту стадию также осуществляют путем восстановления соединения, представленного формулой (XIX), в растворителе и в присутствии катализатора в атмосфере водорода или в атмосфере азота в присутствии катализатора.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров или спиртов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, метанол или этанол.

Катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой палладиевый катализатор или никелевый катализатор, и более предпочтительно представляет собой палладий на активированном угле, гидроксид палладия на активированном угле или никель Ренея.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0120] Соединение, представленное формулой (Va) или (Vb), представляет собой оптический изомер соединения, представленного формулой (V), и его получают путем сочетания способов D-G со способом H, описанным ниже.

Способ H представляет собой способ получения оптических изомеров (Va) и (Vb) соединения (V) путем оптического разделения. Соединение, представленное формулой (Ia) или (Ib), получают через стадии A2 и A3 из оптического изомера (Va) или (Vb).

[0121] [Способ H]

[0122] [Формула 15]

[0123] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше.

[0124] Стадия H1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединений, представленных формулами (Va) и (Vb). Эту стадию осуществляют путем оптического разделения соединения, представленного формулой (V), на соединения, представленные формулами (Va) и (Vb), с использованием хиральной колонки.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из углеводородов, спиртов или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из гексана и изопропанола, или смешанный растворитель, состоящий из гексана и этанола.

Колонка, используемая для оптического разделения, может представлять собой любую из описанных выше.

Температура, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 40°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

[0125] Способ I представляет собой еще один способ получения соединения, представленного формулой (XVI).

[0126] [Формула 16]

[0127] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше.

[0128] Стадия I1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XXI).

Эту стадию осуществляют путем преобразования соединения, представленного формулой (XIII), в соль металла путем депротонирования или галоген-металл обмена в растворителе и затем взаимодействия соли металла с соединением, представленным формулой (XX).

Соединения, представленные формулами (XIII) и (XX), используемые на этой стадии, являются известными соединениями или могут быть легко получены из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, углеводородов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран, толуол или дихлорметан.

Реагент для депротонирования или галоген-металл обмена, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой алкилмагнийгалогенид или щелочно-металлическое алкильное соединение, и более предпочтительно н-бутиллитий, втор-бутиллитий или изопропилмагнийхлорид.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -100°C до 100°C и предпочтительно от -80°C до комнатной температуры.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно одного часа до приблизительно 24 часов.

[0129] Стадия I2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XVI).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе, между кислотой и соединением, представленным формулой (XXI).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из спиртов, ароматических углеводородов или галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой этанол, толуол или дихлорметан.

Кислота, используемая на этой стадии, предпочтительно представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту, и более предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0130] [Способ J]

[Формула 17]

[0131] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵, P³, P⁴, Y и n имеют значения, определенные выше.

[0132] Стадия J1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XXII).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии агента дегидратации или в условиях дегидратации, между кислотой и соединением, представленным формулой (XVIII).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из ароматических углеводородов, и более предпочтительно представляет собой толуол или бензол.

Кислота, используемая на этой стадии, предпочтительно представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту, и более предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту.

Агент дегидратации, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой ортоэфир, и более предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту или триметоксиметан, триметоксиэтан или триэтоксиэтан.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0133] Стадия J2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XXIII).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в растворителе и в присутствии катализатора, между соединением, представленным формулой (XXII), и соединением, представленным формулой (XV).

Соединение, представленное формулой (XV), используемое на этой стадии, представляет собой известное соединение или может быть легко получено из известных соединений, используемых в качестве исходных веществ, известными способами или способами, аналогичными известным способам.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из простых эфиров, амидов, воды или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из 1,4-диоксана и воды, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Катализатор, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой катализатор на основе палладия с нулевой валентностью или катализатор на основе двухвалентного палладия, и более предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид или [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия(II) дихлорид.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 150°C и предпочтительно от комнатной температуры до 120°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 0,5 часов до 60 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов.

[0134] Стадия J3

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XIX).

Эту стадию осуществляют, вызывая взаимодействие, в водном растворителе, между кислотой и соединением, представленным формулой (XXIII).

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из спиртов или простых эфиров, и более предпочтительно представляет собой этанол, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран.

Кислота, используемая на этой стадии, предпочтительно представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту, и более предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту или серную кислоту.

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от 0°C до 200°C и предпочтительно от комнатной температуры до 150°C.

Время реакции для осуществления этой реакции составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0135] Способ K представляет собой еще один способ получения оптически активного соединения, представленного формулой (XVIIb), соединения, представленного формулой (XVII). Также, можно получить его энантиомер путем выбора подходящим образом реагента на стадии K1.

[Способ K]

[0136] [Формула 18]

[0137] В представленных выше формулах Ar¹, R⁴, R⁵ и n имеют значения, определенные выше.

[0138] Стадия K1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XXIV).

Эту стадию осуществляют путем преобразования соединения, представленного формулой (XVI), в оптически активный диол, в растворителе.

Растворитель, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из спиртов, воды или смесей таких растворителей, и более предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из трет-бутанола и воды.

Реагент для асимметричного преобразования в диол, используемый на этой стадии, предпочтительно представляет собой AD-mixα или AD-mixβ (Sigma-Aldrich Corp.).

Температура реакции, которую используют на этой стадии, как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции на этой стадии составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[0139] Стадия K2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения, представленного формулой (XVIIb).

Эту стадию осуществляют, подвергая соединение, представленное формулой (XXIV), (I) взаимодействию с ортоэфиром в присутствии кислоты, (II) взаимодействию с галогенангидридом кислоты в присутствии основания, или (III) обработке основанием, в растворителе.

Растворитель, используемый в (I), предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из галогенированных углеводородов, и более предпочтительно представляет собой дихлорметан.

Кислота, используемая в (I), предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, и более предпочтительно представляет собой хлористоводородную кислоту, серную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту.

Ортоэфир, используемый в (I), предпочтительно представляет собой триметоксиметан, триметоксиэтан или триэтоксиэтан.

Температура реакции, используемая в (I), как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции (I) составляет от 1 часа до 96 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 48 часов.

Растворитель, используемый в (II), предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из нитрилов, и более предпочтительно представляет собой ацетонитрил.

Основание, используемое в (II), предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из солей щелочных металлов, и более предпочтительно представляет собой бромид калия, бромид натрия или бромид лития.

Галогенангидрид кислоты, используемый в (II), предпочтительно представляет собой галогенангидрид уксусной кислоты галогенангидрид муравьиной кислоты или галогенангидрид пропионовой кислоты, и более предпочтительно представляет собой пропионилбромид или ацетилбромид.

Температура реакции, используемая в (II), как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции (II) составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

Растворитель, используемый в (III), предпочтительно представляет собой любой растворитель, выбранный из спиртов, и более предпочтительно представляет собой этанол или метанол.

Основание, используемое в (III), предпочтительно представляет собой любое основание, выбранное из карбонатов щелочных металлов, и более предпочтительно представляет собой карбонат калия, карбонат лития или карбонат натрия.

Температура реакции, используемая в (III), как правило, находится в пределах от -20°C до 120°C и предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время реакции (III) составляет от 1 часа до 48 часов, и реакция, как правило, завершается в пределах времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов.

[Примеры]

[0140] Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на примеры и примеры испытаний, но объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.

В примерах, описанных ниже, элюирование в колоночной хроматографии осуществляли при отслеживании методом ТСХ (Тонко-Слойная Хроматография). При осуществлении ТСХ, силикагель 60F254 от компании Merck & Co. использовали для ТСХ пластин; растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии, использовали в качестве проявляющего растворителя; и для детекции использовали УФ детектор. Силикагель SK-85 (230-400 меш) также от компании Merck & Co., или Chromatorex NH (200-350 меш) от компании Fuji Silysia Chemical Ltd. использовали в качестве силикагеля для колонок. Помимо общей колоночной хроматографии, подходящим образом использовали автоматическое устройство для хроматографии (Purif-α2 или Purif-espoir2) от компании Shoko Scientific Co., Ltd. Растворитель, описанный в каждом примере, использовали в качестве элюирующего растворителя в указанном соотношении (или в соотношении, изменяемом подходящим образом, если это необходимо). Аббревиатуры, используемые в примерах, означают следующее: мг: миллиграмм, г: грамм, мл: миллилитр, МГц: мегагерц.

В примерах, описанных ниже, спектры ядерного магнитного резонанса (далее указан как ¹H-ЯМР) указаны как δ значения (м.д.) химического сдвига с использованием тетраметилсилана в качестве стандарта. Картины расщепления представлены как с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, м=мультиплет и шир.=широкий.

Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы определяли с использованием следующего оборудования в следующих условиях измерения:

Изготовитель оборудования: Rigaku Corp.

Модель: RINT TTR-III

Источник: Cu-Kα излучение

Длина волны (ангстрем): 1,54

Детектор: сцинтилляционный счетчик

Оптическая система: метод параллельного пучка

Напряжение на трубке (кВ): 50

Ток трубки (мА): 300

Диапазон сканирования 2θ (град.): 2-40

Шаг сканирования (град): 0,02

Скорость сканирования (град./мин): 2

Держатель образца: неотражательный держатель образца

[0141] (Пример 1) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0142] [Формула 19]

[0143] (1a) N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 600 мг, 1,35 ммоль) и (1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексанола (240 мг, 1,36 ммоль) в DMSO (6,0 мл) добавляли гидрид натрия (63%; 100 мг, 2,63 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл), с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 33%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,68 (4H, м), 1,86-2,05 (3H, м), 2,17-2,21 (1H, м), 2,82-2,89 (1H, м), 3,65 (3H, с), 3,71 (3H, с), 4,25 (1H, дт, д=3,9, 10,6 Гц), 5,21 (2H, с), 6,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,30-6,34 (2H, м), 7,13-7,24 (6H, м), 7,34 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,17 (1H, с).

(1b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (270 мг, 0,449 ммоль), полученного в Примере 1a, и триэтилсилана (0,30 мл) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,70 (4H, м), 1,82-2,02 (3H, м), 2,20-2,23 (1H, м), 2,83-2,89 (1H, м), 4,27 (1H, дт, д=4,33, 10,6 Гц), 6,47 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 7,10-7,21 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J=4,7, 9,8 Гц), 8,05 (1H, с).

MS (FAB)m/z: 452[M+H]⁺.

[0144] (Пример 2) 2,5-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0145] [Формула 20]

[0146] (2a) N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1а, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 2010079443; 126 мг, 0,283 ммоль), (1S,2R)-2-фенилциклогексанола (50,0 мг, 0,284 ммоль), гидрида натрия (63%; 21,6 мг, 0,567 моль) и DMSO (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (55,7 мг, 33%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,68 (4H, м), 1,86-2,05 (3H, м), 2,17-2,21 (1H, м), 2,82-2,89 (1H, м), 3,65 (3H, с), 3,71 (3H, с), 4,25 (1H, дт, д=3,9, 10,6 Гц), 5,21 (2H, с), 6,18 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,30-6,34 (2H, м), 7,13-7,24 (6H, м), 7,34 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,17 (1H, с).

(2b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (55,7 мг, 0,0926 ммоль), полученного в Примере 2a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (31,0 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,70 (4H, м), 1,82-2,02 (3H, м), 2,20-2,23 (1H, м), 2,83-2,89 (1H, м), 4,27 (1H, дт, д=4,33, 10,6 Гц), 6,47 (1H, дд, J=5,1, 11,4 Гц), 7,10-7,21 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J=4,7, 9,8 Гц), 8,05 (1H, с),

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=-53,24 (c 0,216, DMSO).

[0147] (Пример 3) 2,5-Дифтор-4-{[(1R^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0148] [Формула 21]

[0149] (3a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 2010079443; 177 мг, 0,397 ммоль), (1R^*,2R^*)-2-фенилциклогексанола (70,0 мг, 0,397 ммоль), гидрида натрия (63%; 30,3 мг, 0,794 моль) и DMSO (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (53,0 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,47-1,70 (4H, м), 1,78-1,81 (1H, м), 1,95-1,99 (1H, м), 2,07-2,10 (1H, м), 2,28 (1H, д кв., J=3,5, 12,9 Гц), 2,87 (1H, дт, J=3,5, 11,7 Гц), 3,65 (3H, с), 3,72 (3H, с), 4,55 (1H, с), 5,20 (1H, д, J=16,0 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,17 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,24 (1H, дд, J=2,7, 11,7 Гц), 6,33 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,13-7,28 (6H, м), 7,43 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 8,16 (1H, с).

(3b) 2,5-Дифтор-4-{[(1R^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (53,0 мг, 0,088 ммоль), полученного в Примере 3a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (44,6 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,50-1,80 (5H, м), 1,95-1,98 (1H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,29 (1H, д кв., J=3,5, 12,5 Гц), 2,86 (1H, д, J=12,1 Гц), 4,56 (1H, с), 6,39 (1H, дд, J=6,3, 11,3 Гц), 7,13-7,28 (5H, м), 7,58 (1H, дд, J=6,7, 9,8 Гц), 8,04 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺.

[0150] (Пример 4) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0151] [Формула 22]

[0152] (4a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

К раствору 1-метилпиразола (9,34 г, 114 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (17,1 мл, 114 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли бутиллитий (1,63 M раствор в гексане; 81,7 мл, 133 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем добавляли циклогексеноксид (13,9 мл, 137 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду (1 л) с последующим экстрагированием этилацетатом (500 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 55%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,48 (4H, м), 1,76-1,91 (4H, м), 2,09-2,15 (1H, м), 2,57-2,63 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,86 (3H, с), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц).

(4b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 2010079443; 600 мг, 1,35 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (240 мг, 1,33 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 100 мг, 2,63 ммоль) и DMSO (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,70 (4H, м), 1,87-1,90 (1H, м), 1,94-1,98 (1H, м), 2,05-2,09 (1H, м), 2,17-2,21 (1H, м), 2,97-3,03 (1H, м), 3,65 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,08 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 5,21 (1H, д, J=15,7 Гц), 5,28 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,34 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 6,34-6,39 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,41 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,18 (1H, с).

(4c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (340 мг, 0,561 ммоль), полученного в Примере 4b, триэтилсилана (0,4 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (259 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,37-1,60 (4H, м), 1,71-1,81 (2H, м), 1,90-1,94 (1H, м), 2,16-2,19 (1H, м), 3,07-3,13 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,57 (1H, дт, J=4,3, 9,8 Гц), 6,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=6,7, 11,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=6,7, 10,6 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (FAB)m/z: 456[M+H]⁺.

[0153] (Пример 5) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль.

[0154] [Формула 23]

[0155] (5a) Трет-бутил [(2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил (1,3-тиазол-4-ил)[(2,4,5-трифторфенил)сульфонил]карбамата (WO 210079443; 219 мг, 0,555 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,555 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 42,3 мг, 1,11 моль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (177 мг, 57%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35 (9H, с), 1,44-1,70 (4H, м), 1,88-1,91 (1H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 2,06-2,10 (1H, м), 2,26-2,30 (1H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,18 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,57 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,3, 10,2 Гц), 8,78 (1H, д, J=2,4 Гц).

(5b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил [(2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбамата (177 мг, 0,319 ммоль), полученного в Примере 5a, трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,69 (4H, м), 1,85-1,88 (1H, м), 1,92-1,95 (1H, м), 2,03-2,07 (1H, м), 2,21-2,25 (1H, м), 2,95-3,01 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,09 (1H, дт, J=3,9, 10,6 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,48 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,51 (1H, дд, J=7,0, 10,2 Гц), 8,72 (1H, д, J=2,4 Гц).

(5c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

К раствору 2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (51,0 мг, 0,112 ммоль), полученного в Примере 5b, в метаноле (5,0 мл) добавляли 1 M раствор гидроксида натрия (0,112 мл, 0,112 моль). Реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (47,0 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,24-2,01 (7H, м), 2,24-2,26 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,28-4,32 (1H, м), 6,14 (1H, с), 6,27 (1H, с), 6,74-6,78 (1H, м), 7,27 (1H, с), 7,43-7,46 (1H, м), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 455[M+H]⁺.

[0156] (Пример 6) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0157] [Формула 24]

[0158] (6a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 500 мг, 1,12 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-фенилциклопентанола (200 мг, 1,23 ммоль), гидрида натрия (63%; 100 мг, 2,63 моль) и DMSO (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 33%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,85 (1H, м), 1,92-1,98 (3H, м), 2,14-2,21 (1H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 3,30-3,35 (1H, м), 3,70 (6H, с), 4,59-4,63 (1H, м), 5,27 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,32 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,36-6,39 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,21-7,24 (3H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,17 (1H, с).

(6b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (220 мг, 374 ммоль), полученного в Примере 6a, триэтилсилана (0,3 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,83 (1H, м), 1,91-1,99 (3H, м), 2,13-2,22 (1H, м), 2,26-2,34 (1H, м), 3,31-3,37 (1H, м), 4,63-4,66 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=6,3, 11,3 Гц), 7,21-7,23 (3H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 7,63 (1H, дд, J=7,0, 10,2 Гц), 8,07 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 438[M+H]⁺.

[0159] (Пример 7) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0160] [Формула 25]

[0161] (7a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 350 мг, 0,786 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-фенилциклогептанола (150 мг, 0,788 ммоль), гидрида натрия (63%; 60 мг, 1,58 моль) и DMSO (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 29%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,49-1,68 (4H, м), 1,80-2,00 (6H, м), 3,04 (1H, дт, J=2,4, 9,4 Гц), 3,62 (3H, с), 3,73 (3H, с), 4,37-4,41 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=15,7 Гц), 5,25 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,22 (1H, дд, J=6,3, 11,4 Гц), 6,33 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,13-7,25 (6H, м), 7,34 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,16 (1H, с).

(7b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (140 мг, 0,227 ммоль), полученного в Примере 7a, триэтилсилана (0,3 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (84,4 мг, 80%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,53-1,64 (4H, м), 1,81-2,01 (6H, м), 3,05 (1H, дт, J=1,6, 9,8 Гц), 4,38-4,43 (1H, м), 6,35 (1H, дд, J=6,3, 11,7 Гц), 7,10-7,24 (5H, м), 7,52 (1H, дд, J=6,7, 9,8 Гц), 8,04 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 466[M+H]⁺.

[0162] (Пример 8) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0163] [Формула 26]

[0164] (8a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

К раствору 1-метилпиразола (13,4 г, 163 ммоль) в ТГФ (1 л) добавляли н-бутиллитий (1,63 M раствор в гексане; 100 мл, 163 ммоль) по каплям при -78°C в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли циклопентеноксид (15,1 г, 179 ммоль) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (500 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (5,77 г, 21%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,91 (4H, м), 2,05-2,12 (1H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 3,03 (1H, кв., J=8,3 Гц), 3,86 (3H, с), 4,24 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,03 (1H, с), 7,39 (1H, с).

(8b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 500 мг, 1,12 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (200 мг, 1,20 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 100 мг, 2,63 моль) и DMSO (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 51%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,99 (4H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,71 (6H, с), 3,87 (3H, с), 4,57-4,61 (1H, м), 5,29 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,34 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,45 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,53 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,18 (1H, с).

(8c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (340 мг, 0,574 ммоль), полученного в Примере 8b, триэтилсилана (0,4 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-2,00 (4H, м), 2,18-2,35 (2H, м), 3,34-3,50 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,60-4,64 (1H, м), 6,07 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,59 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,7, 9,8 Гц), 8,07 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 442[M+H]⁺.

[0165] (Пример 9) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0166] [Формула 27]

[0167] (9a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (3,66 г, 44,6 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (6,68 мл, 44,6 ммоль), н-бутиллития (1,63 M раствор в гексане; 32 мл, 52,2 ммоль), 1,2-эпоксициклогептана (5,0 г, 44,6 ммоль) и ТГФ (60 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 13%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,56-1,89 (9H, м), 1,98-2,05 (1H, м), 2,76-2,82 (1H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 3,84 (3H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,4 Гц).

(9b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 450 мг, 1,01 ммоль), (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (200 мг, 1,03 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 100 мг, 2,63 моль) и DMSO (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 23%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,58-1,97 (10H, м), 3,22 (1H, дт, J=2,7, 9,4 Гц), 3,65 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,30-4,35 (1H, м), 5,23 (1H, д, J=16,0 Гц), 5,29 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,31-6,35 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,41 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,18 (1H, с).

(9c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (146 мг, 0,236 ммоль), полученного в Примере 9b, триэтилсилана (0,3 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,54-1,91 (10H, м), 3,26-3,29 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,78-4,82 (1H, м), 6,12 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,28 (1H, дд, J=6,3, 11,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 470[M+H]⁺.

[0168] (Пример 10) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0169] [Формула 28]

[0170] (10a) Трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовая кислота

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (WO 210079443; 479 мг, 1,17 ммоль), (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (200 мг, 1,11 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 84,5 мг, 2,22 моль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (367 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34 (9H, с), 1,40-1,67 (4H, м), 1,86-1,89 (1H, м), 1,94-1,96 (1H, м), 2,05-2,08 (1H, м), 2,21-2,25 (1H, м), 3,02-3,09 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,21 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,55 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,4 Гц).

(10b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (367 мг, 0,643 ммоль), полученной в Примере 10a, трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (304 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,69 (4H, м), 1,85-1,89 (1H, м), 1,92-1,95 (1H, м), 2,05-2,07 (1H, м), 2,18-2,21 (1H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,10-4,16 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,48 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,36 (1H, шир. с).

(10c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 5c, с использованием 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (303 мг, 0,643 ммоль), полученного в Примере 10b, и 1 M раствора гидроксида натрия (0,643 мл, 0,643 моль), с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,44-1,60 (3H, м), 1,66-1,77 (1H, м), 1,85-1,90 (2H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 2,21-2,24 (1H, м), 3,07-3,14 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,36-4,42 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,28-6,30 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,28 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,4 Гц).

MS (ESI)m/z: 471[M+H]⁺.

[0171] (Пример 11) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0172] [Формула 29]

[0173] (11a) Трет-бутил [(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил [(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбамата (WO 210079443; 600 мг, 1,46 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (270 мг, 1,62 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 110 мг, 2,89 ммоль) и DMF (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (9H, с), 1,80-2,01 (4H, м), 2,24-2,36 (2H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,67-4,70 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,60 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,79 (1H, д, J=2,4 Гц).

(11b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил [(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбамата (520 мг, 0,934 ммоль), полученного в Примере 11a, трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (427 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,95 (4H, м), 2,18-2,33 (2H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,58-4,61 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,51 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,92 (1H, с), 7,39 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,2 (1H, шир. с).

(11c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 5c, с использованием 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (427 г, 0,934 ммоль), полученного в Примере 11b, и 2 M водного раствора гидроксида натрия (0,467 мл, 0,934 моль), с получением указанного в заголовке соединения (412 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,59-1,71 (2H, м), 1,78-1,84 (2H, м), 2,18-2,25 (2H, м), 3,42-3,46 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,84-4,87 (1H, м), 5,96-5,98 (1H, м), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц).

MS (ESI)m/z: 457[M+H]⁺.

[0174] (Пример 12) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

[0175] [Формула 30]

[0176] (12a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-этилпиразола (2,50 г, 26,0 ммоль), бутиллития (1,63 M раствор в гексане; 18,1 мл, 29,5 ммоль), циклогексеноксида (2,97 г, 30,3 ммоль) и ТГФ (60 мл), с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г, 57%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,47 (4H, м), 1,43 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,66 (1H, шир. с), 1,76-1,79 (1H, м), 1,87-1,90 (2H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,56-2,62 (1H, м), 3,61-3,66 (1H, м), 4,10-4,26 (2H, м), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=1,6 Гц).

(12b) Трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовая кислота

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (WO 210079443; 222 мг, 0,540 ммоль), (1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,515 ммоль), полученного в Примере 12a, гидрида натрия (63%; 39,2 мг, 1,03 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 41%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35 (9H, с), 1,44 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,44-1,70 (4H, м), 1,87-1,90 (1H, м), 1,96-1,98 (1H, м), 2,05-2,09 (1H, м), 2,24-2,27 (1H, м), 3,04-3,10 (1H, м), 4,12-4,34 (3H, м), 6,04 (1H, с), 6,59 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,38 (1H, с), 7,50 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,79 (1H, с).

(12c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (125 мг, 0,213 ммоль), полученной в Примере 12b, трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (70,0 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,46-1,67 (4H, м), 1,84-1,87 (1H, м), 1,91-1,94 (1H, м), 2,03-2,06 (1H, м), 2,19-2,22 (1H, м), 3,00-3,06 (1H, м), 4,10-4,21 (2H, м), 4,28-4,37 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,88 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 11,40 (1Н, шир. с).

MS (ESI)m/z: 485 [М+Н]⁺.

[0177] (Пример 13) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1H-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

[0178] [Формула 31]

[0179] (13а) Трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовая кислота

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1а, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2,4-дифторфенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (WO 2010079443; 390 мг, 0,949 ммоль), (1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексанола (Heterocycles, 31(3), 537-48, 1990; 160 мг, 0,963 ммоль), гидрида натрия (63%; 75,0 мг, 1,97 ммоль) и DMF (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36 (9Н, с), 1,50-1,65 (3Н, м), 1,87-2,00 (3Н, м), 2,30-2,35 (2Н, м), 4,21-4,28 (2Н, м), 6,46 (1Н, д, J=11,0 Гц), 7,01 (2Н, д, J=1,2 Гц), 7,49 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,78 (1Н, д, J=2,4 Гц).

(13b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил[(5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}фенил)сульфонил](1,3-тиазол-4-ил)карбаминовой кислоты (340 мг, 0,610 ммоль), полученной в Примере 13а, трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (292 мг, 67%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,48-1,60 (4Н, м), 1,90-1,95 (1Н, м), 2,03-2,05 (1Н, м), 2,25-2,37 (2Н, м), 4,30-4,37 (1Н, м), 4,65-4,72 (1Н, м), 6,70 (1Н, д, J=11,0 Гц), 6,93 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,25-7,28 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,71 (1Н, д, J=2,4 Гц), 9,25 (1Н, шир. с).

MS (ESI)m/z: 457 [М+Н]⁺.

[0180] (Пример 14) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0181] [Формула 32]

[0182] (14а) N-(2,4-Диметоксибензил)пиримидин-4-амин

Раствор 4-аминопиримидина (20,0 г, 210 ммоль), 2,4-диметоксибензальдегида (69,9 г, 421 ммоль) и пиперидина (2,08

мл, 21,0 ммоль) в толуоле (1 л) перемешивали в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником и растворитель подвергали азеотропной перегонке с водой. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор разбавляли этанолом (500 мл). К реакционному раствору добавляли борогидрид натрия (7,96 г, 210 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду (500 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,80 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,44 (2H, шир. с), 5,33 (1H, шир. с), 6,34 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,48 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,55 (1H, с).

(14b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (0,76 г, 3,10 ммоль), полученного в Примере 14a, и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,70 г, 6,20 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 2,4,5-трифторбензолсульфонилхлорид (1,43 г, 6,20 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 67:33) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 53%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,23 (2H, с), 6,42-6,43 (2H, м), 6,99-7,04 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,91-7,96 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

(14c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,76 г, 1,73 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,29 г, 1,73 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 100 мг, 2,59 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,89 г, 88%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,97 (4H, м), 2,20-2,33 (2H, м), 3,45-3,49 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,60-4,64 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(14d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,54 г, 1,24 ммоль), полученного в Примере 14c, триэтилсилана (1,98 мл, 12,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,96 мл, 12,4 ммоль) и дихлорметана (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,66-1,83 (4H, м), 2,19-2,27 (2H, м), 3,47-3,51 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,92-4,95 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,97 (1H, шир. с), 7,20-7,24 (1H, м), 7,30 (1H, с), 7,68-7,71 (1H, м), 8,25 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0183] (Пример 15) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0184] [Формула 33]

[0185] (15a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,3-тиазол)-2-амина (WO 210/035166; 1,00 г, 4,00 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M в ТГФ, 4,8 мл, 4,8 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 5 минут. Затем добавляли 2,4,5-трифторбензолсульфонилхлорид (1,05 г, 4,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 54%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,73 (3H, с), 3,77 (3H, с), 5,19 (2H, с), 6,36-6,39 (2H, м), 7,01-7,07 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,70-7,76 (1H, м).

(15b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (184 мг, 0,414 ммоль), полученного в Примере 15a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (68,7 мг, 0,414 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 31,6 мг, 0,830 моль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 73%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,83 (1H, м), 1,88-1,98 (3H, м), 2,19-2,25 (1H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,73 (3H, с), 3,75 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,61-4,64 (1H, м), 5,18 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36-6,38 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 6,98 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,38-7,41 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц).

(15c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида (180 мг, 0,305 ммоль), полученного в Примере 15b, триэтилсилана (0,1 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,96 (4H, м), 2,19-2,23 (1H, м), 2,27-2,32 (1H, м), 3,44-3,48 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,59-4,62 (1H, м), 6,05 (1H, с), 6,54-6,57 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,71 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц).

MS (ESI)m/z: 441[M+H]⁺.

[0186] (Пример 16) 3-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0187] [Формула 34]

[0188] (16a) N-(2,4-Диметоксибензил)-3,4-дифторбензолсульфонамид

К раствору 2,4-диметоксибензиламина (3,35 мл, 22,3 ммоль) и пиридина (9,02 мл, 111,5 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли 3,4-дифторбензолсульфонилхлорид (3,04 мл, 22,3 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 2 M раствор хлористоводородной кислоты (100 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,66 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,72 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,14 (2H, д, J=6,3 Гц), 5,13 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,33 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13-7,19 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м).

(16b) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3,4-дифторбензолсульфонамида (1,00 г, 2,91 ммоль), полученного в Примере 16a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,73 г, 4,37 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,55 г, 14,6 ммоль) и DMF (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (920 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,99 (4H, м), 2,16-2,34 (2H, м), 3,43-3,49 (1H, м), 3,69 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,08 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,64-4,68 (1H, м), 5,24 (1H, т, J=6,3 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,30 (1H, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 6,73 (1H, т, J=8,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,40-7,43 (3H, м).

MS (ESI)m/z: 490[M+H]⁺.

(16c) 3-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,92 г, 1,88 ммоль), полученного в Примере 16b, триэтилсилана (1,5 мл), трифторуксусной кислоты (15 мл) и дихлорметана (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 94%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,97 (4H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,70-4,74 (1H, м), 6,07 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,86 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,60-7,64 (2H, м).

(16d) 3-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Раствор 3-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,07 г, 0,21 ммоль), полученного в Примере 16c, 2-бромтиазола (0,07 г, 0,41 ммоль), йодида меди (0,01 г, 0,04 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,01 г, 0,09 ммоль) и карбоната цезия (0,20 г, 0,62 ммоль) в DMF (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 20 часов в атмосфере азота. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,98 (4H, м), 2,20-2,36 (2H, м), 3,42-3,49 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,66-4,69 (1H, м), 6,11 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=6,7 Гц), 6,83 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,14 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,48 (1H, с), 7,58-7,63 (2H, м).

MS (ESI)m/z: 423[M+H]⁺.

[0189] (Пример 17) 3-Фтор-N-(6-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

[0190] [Формула 35]

[0191] Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 16d, с использованием 3-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,07 г, 0,21 ммоль), полученного в Примере 16c, 4,6-дифторпиримидина (0,07 г, 0,62 ммоль), карбоната калия (0,11 г, 0,83 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,98 (4H, м), 2,23-2,36 (2H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,69-4,72 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,85 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=8,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,61-7,67 (2H, м), 8,63 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0192] (Пример 18) 3-Фтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

[0193] [Формула 36]

[0194] Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 16d, с использованием 3-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,10 г, 0,29 ммоль), полученного в Примере 16c, 2,4-дифторпиримидина (0,10 г, 0,88 ммоль), карбоната калия (0,16 г, 1,18 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,96 (4H, м), 2,21-2,32 (2H, м), 3,42-3,47 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,68-4,71 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,84 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,05 (1H, т, J=3,5 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64-7,68 (2H, м), 8,34 (1H, д, J=7,0 Гц).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0195] (Пример 19) 2-Хлор-5-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0196] [Формула 37]

[0197] (19a) 2-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (150 мг, 0,611 ммоль), полученного в Примере 14a, 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонилхлорида (302 мг, 1,22 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (137 мг, 1,22 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (58,8 мг, 21%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,29 (2H, с), 6,43-6,46 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,26-7,31 (2H, м), 8,23 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,69 (1H, с).

(19b) 2-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (58,8 мг, 0,129 ммоль), полученного в Примере 19a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (25,7 мг, 0,155 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 5,9 мг, 0,155 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50,6 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,64-1,99 (4H, м), 2,17-2,34 (2H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,83 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,64-4,67 (1H, м), 5,27 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,32 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,05 (1H, с), 6,41-6,45 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,01 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=10,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,70 (1H, с).

(19c) 2-Хлор-5-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 2-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (50,6 мг, 0,0840 ммоль), полученного в Примере 19b, триэтилсилана (0,05 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, 39%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,99 (4H, м), 2,23-2,32 (2H, м), 3,42-3,48 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,64-4,67 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,39 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=10,7 Гц), 8,34 (1H, J=5,9 Гц), 8,65 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺.

[0198] (Пример 20) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0199] [Формула 38]

[0200] (20a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (150 мг, 0,611 ммоль), полученного в Примере 14, 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (302 мг, 1,22 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (137 мг, 1,22 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (71,7 мг, 26%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,23 (2H, с), 6,41-6,43 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,16 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,13 (1H, т, J=7,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(20b) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (71,7 мг, 0,157 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (31,1 мг, 0,187 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 7,1 мг, 0,186 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (79,1 мг, 84%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,73-1,98 (4H, м), 2,17-2,35 (2H, м), 3,48-3,52 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,60-4,63 (1H, м), 5,22 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,26 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,06 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,18-7,21 (2H, м), 7,40 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(20c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (79,1 мг, 0,131 ммоль), полученного в Примере 20b, триэтилсилана (0,05 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг, 51%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,79-1,96 (4H, м), 2,20-2,33 (2H, м), 3,48-3,52 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,60-4,63 (1H, м), 6,05 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,26-7,27 (1H, м), 7,39 (1H, с), 8,02 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,39 (1H, J=4,9 Гц), 8,81 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺.

[0201] (Пример 21) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

[0202] [Формула 39]

[0203] (21a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (150 мг, 0,611 ммоль), полученного в Примере 14a, 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (321 мг, 1,22 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (137 мг, 1,22 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (94,7 мг, 33%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,65 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,16 (2H, с), 6,36 (1H, с), 6,40 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,12-7,14 (2H, м), 7,27-7,30 (1H, м), 8,14-8,16 (2H, м), 8,53 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,55 (1H, с).

(21b) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (94,7 мг, 0,201 ммоль), полученного в Примере 21a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (40,1 мг, 0,241 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 9,2 мг, 0,241 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,62-1,94 (4H, м), 2,10-2,35 (2H, м), 3,44-3,47 (1H, м), 3,70 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,80-4,82 (1H, м), 5,17 (2H, с), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,39 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,16 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,99 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,82 (1H, с).

(21c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (123 мг, 0,199 ммоль), полученного в Примере 21b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,97 (4H, м), 2,15-2,36 (2H, м), 3,43-3,47 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,80-4,82 (1H, м), 6,07 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,42 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,16 (1H, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,82 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0204] (Пример 22) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0205] [Формула 40]

[0206] (22a) (1S^*,2R^*)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 8a, с использованием 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (5,50 г, 36,1 ммоль), н-бутиллития (1,63 M раствор в гексане; 24 мл, 39,1 ммоль), циклогексеноксида (3,80 г, 38,7 ммоль) и ТГФ (100 мл), с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 3,0%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(22b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (360 мг, 0,819 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклогексанола (202 мг, 0,807 ммоль), полученного в Примере 22a, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,32 ммоль) и DMF (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (366 мг, 68%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(22c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (366 мг, 0,547 ммоль), полученного в Примере 22b, и триэтилсилана (0,40 мл) в дихлорметане (4,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли метанол (4,0 мл) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,32-1,77 (6H, м), 1,90-1,92 (1H, м), 2,10-2,23 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 4,64-4,68 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,96 (1H, шир. с), 7,22-7,26 (1H, м), 7,38 (1H, с), 7,57-7,60 (1H, м), 8,25 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0207] (Пример 23) 3-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0208] [Формула 41]

[0209] (23a) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (150 мг, 0,611 ммоль), полученного в Примере 14a, 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (280 мг, 1,22 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (137 мг, 1,22 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,68 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,18 (2H, с), 6,39 (1H, с), 6,41 (1H, д, J=10,3 Гц), 7,13-7,27 (3H, м), 7,80-7,83 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,86 (1H, с).

(23b) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (127 мг, 0,290 ммоль), полученного в Примере 23a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (50,6 мг, 0,304 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 16,6 мг, 0,435 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 73%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,99 (4H, м), 2,20-2,34 (2H, м), 3,47-3,51 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,68-4,71 (1H, м), 5,19 (2H, с), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=2,0, 5,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,83 (1H, с).

(23c) 3-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (123 мг, 0,211 ммоль), полученного в Примере 23b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (85,0 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,79-1,97 (4H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,70-4,72 (1H, м), 6,07 (1H, с), 6,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,79 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,97 (1H, J=2,4 Гц), 8,41 (1H, шир. с), 8,77 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 434[M+H]⁺.

[0210] (Пример 24) 2,5-Дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

[0211] [Формула 42]

[0212] (24a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фторпиримидин-4-амин

Раствор 2,4-дифторпиримидина (600 мг, 5,17 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламина (860 мг, 5,17 ммоль) в ТГФ (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (594 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 3,74 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,36 (2H, д, J=5,5 Гц), 6,47-6,50 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,89-7,91 (1H, м), 8,19 (1H, шир. с).

(24b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 15a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фторпиримидин-4-амина (0,20 г, 0,76 ммоль), полученного в Примере 24a, LiHMDS (1,0 M в ТГФ, 0,91 мл, 0,91 ммоль), 2,4,5-трифторбензолсульфонилхлорида (0,19 г, 0,84 ммоль) и ТГФ (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,79 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,23 (2H, с), 6,43-6,45 (2H, м), 7,01-7,06 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,97 (1H, кв., J=8,3 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,0, 5,9 Гц).

(24c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,10 г, 0,23 ммоль), полученного в Примере 24b, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,04 г, 0,23 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,01 г, 0,28 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (648 мг, 46%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-1,98 (4H, м), 2,21-2,36 (2H, м), 3,45-3,50 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,61-4,65 (1H, м), 5,22 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,42-6,44 (2H, м), 6,54 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 7,09 (1H, дд, J=3,5, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, дд, J=6,7, 10,2 Гц), 8,31 (1H, дд, J=2,0, 5,5 Гц).

(24d) 2,5-Дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (648 мг, 0,13 ммоль), полученного в Примере 24c, триэтилсилана (0,11 мл), трифторуксусной кислоты (0,13 г) и дихлорметана (1,3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,75-1,98 (4H, м), 2,26-2,35 (2H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,83-4,88 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,87 (1H, дд, J=3,9, 5,9 Гц), 6,94 (1H, дд, J=6,7, 11,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, дд, J=6,7, 10,6 Гц), 8,24 (1H, дд, J=2,4, 5,9 Гц).

MS (ESI)m/z: 454[M+H]⁺.

[0213] (Пример 25) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0214] [Формула 43]

[0215] (25a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (244 мг, 0,555 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,555 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 31,7 мг, 0,793 ммоль) и DMF (3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (268 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,68 (4H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,04-2,07 (1H, м), 2,22-2,25 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,08-4,14 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,23 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,40 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,67 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(25b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (268 мг, 0,447 ммоль), полученного в Примере 25a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,68 (4H, м), 1,86-1,89 (1H, м), 1,93-1,95 (1H, м), 2,05-2,07 (1H, м), 2,22-2,25 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,07-4,12 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,50 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,80 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0216] (Пример 26) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0217] [Формула 44]

[0218] (26a) 3-Циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (600 мг, 2,44 ммоль), полученного в Примере 14a, 3-циано-4-фторбензолсульфонилхлорида (1,07 г, 4,87 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (549 мг, 4,89 ммоль) и ацетонитрила (12 мл), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 19%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,60 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,11 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, дд, J=2,0, 5,4 Гц), 8,20-8,23 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,87 (1H, с).

(26b) 3-Циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,47 ммоль), полученного в Примере 26a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (81,5 мг, 0,49 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 26,7 мг, 0,70 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (91,0 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,79-2,01 (4H, м), 2,24-2,36 (2H, м), 3,50-3,54 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,75-4,78 (1H, м), 5,15 (2H, с), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,42 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,11-7,13 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,97 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,03 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,50 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,84 (1H, с).

(26c) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (91,0 мг, 0,16 ммоль), полученного в Примере 26b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (53,3 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,80-1,99 (4H, м), 2,25-2,36 (2H, м), 3,50-3,54 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,76-4,79 (1H, м), 6,08 (1H, с), 6,89 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,42 (1H, с), 8,09 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,39 (1H, с), 8,75 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 425[M+H]⁺.

[0219] (Пример 27) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0220] [Формула 45]

[0221] (27a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (600 мг, 2,44 ммоль), полученного в Примере 14a, 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (1,50 г, 6,51 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (549 мг, 4,89 ммоль) и ацетонитрила (12 мл), с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 18%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,73 (3H, с), 5,26 (2H, с), 6,42-6,46 (2H, м), 6,78 (2H, т, J=8,3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

(27b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (192 мг, 0,44 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (76,3 мг, 0,46 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 25,0 мг, 0,66 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 75%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,95 (4H, м), 2,17-2,32 (2H, м), 3,35-3,39 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,82 (6H, с), 4,62-4,65 (1H, м), 5,27 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,44 (4H, м), 7,16 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(27c) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (192 мг, 0,33 ммоль), полученного в Примере 27b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,95 (4H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 3,35-3,39 (1H, м), 3,82 (3H, с), 4,61-4,64 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,41 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,40-7,42 (2H, м), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,87 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0222] (Пример 28) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0223] [Формула 46]

[0224] (28a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (270 мг, 0,615 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (120 мг, 0,618 ммоль), полученного в Примере 12a, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,66 (4H, м), 1,43 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,85-1,88 (1H, м), 1,94-1,96 (1H, м), 2,03-2,06 (1H, м), 2,22-2,25 (1H, м), 2,97-3,03 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,12-4,32 (3H, м), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(28b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (220 мг, 0,359 ммоль), полученного в Примере 28a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 96%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,73 (4H, м), 1,81-1,83 (1H, м), 1,89-1,91 (1H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 2,23-2,25 (1H, м), 3,06-3,11 (1H, м), 4,11-4,18 (1H, м), 4,26-4,33 (1H, м), 4,46-4,50 (1H, м), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (1H, дд, J=6,8, 11,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,54 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0225] (Пример 29) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0226] [Формула 47]

[0227] (29a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (0,40 г, 1,63 ммоль), полученного в Примере 14a, 2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (0,69 г, 3,26 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,37 г, 3,26 ммоль) и ацетонитрила (11 мл), с получением указанного в заголовке соединения (403,8 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,26 (2H, с), 6,41-6,44 (2H, м), 6,87-6,92 (1H, м), 7,01-7,06 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=1,6, 5,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,12 (1H, дт, J=5,9, 8,6 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, д, J=1,2 Гц).

(29b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,16 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,14 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (268,5 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,59-1,99 (4H, м), 2,17-2,33 (2H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,65-4,69 (1H, м), 5,26 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,43 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 12,1 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,17-7,23 (2H, м), 7,37-7,41 (1H, м), 7,94 (1H, т, J=8,6 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,75 (1H, д, J=0,8 Гц).

(29c) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,27 г, 0,47 ммоль), полученного в Примере 29b, триэтилсилана (0,38 мл, 2,36 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,47 г, 0,44 ммоль) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 22%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,76-1,95 (4H, м), 2,26-2,33 (2H, м), 3,45-3,49 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,86-4,91 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,77-6,86 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, т, J=8,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,68 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 418[M+H]⁺.

[0228] (Пример 30) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0229] [Формула 48]

[0230] (30a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (400 мг, 1,63 ммоль), полученного в Примере 14a, 2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида (752 мг, 3,26 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (366 мг, 3,26 ммоль) и ацетонитрила (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (221 мг, 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,80 (3H, с), 5,24 (2H, с), 6,42-6,44 (2H, м), 7,11-7,16 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,84-7,89 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(30b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (190 мг, 0,43 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (75,5 мг, 0,45 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 24,7 мг, 0,65 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 75%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,97 (4H, м), 2,22-2,34 (2H, м), 3,44-3,48 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,72-4,75 (1H, м), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,28 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,64 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,19-7,21 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(30c) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (190 мг, 0,32 ммоль), полученного в Примере 30b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (58,5 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,96 (4H, м), 2,20-2,34 (2H, м), 3,44-3,48 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,71-4,74 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,66 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,24-7,25 (1H, м), 7,41 (1H, с), 7,70 (1H, т, J=9,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,81 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0231] (Пример 31) 2,5-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0232] [Формула 49]

[0233] (31a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид, полученный в Примере 14с, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(31b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (411 мг, 0,70 ммоль), полученного в Примере 31а, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=58,9 (с 1,02, DMSO).

[0234] (Пример 32) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0235] [Формула 50]

[0236] (32а) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1а, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (260 мг, 0,592 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексанола (Tetrahedron, 2007, 63, 469-473; 100 мг, 0,602 ммоль), гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,63 (3Н, м), 1,82-1,97 (3Н, м), 2,26-2,31 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,14-4,17 (2Н, м), 5,19 (1Н, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1Н, д, J=17,1 Гц), 6,35 (1Н, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 6,39-6,41 (2Н, м), 6,96 (2Н, с), 7,16-7,19 (2Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,68 (1Н, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1Н, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1Н, с).

(32b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2S^*)-2-(1Н-имидазол-1-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (315 мг, 0,538 ммоль), полученного в Примере 32а, триэтилсилана (0,40 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,55-1,62 (3Н, м), 1,91-1,96 (2Н, м), 2,05-2,13 (1Н, м), 2,26-2,28 (1Н, м), 2,36-2,38 (1Н,м), 4,60-4,71 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,06 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,48 (1H, с), 7,69 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 7,76 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,52 (1H, с), 9,03 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0237] (Пример 33) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0238] [Формула 51]

[0239] (33a) 4-Циклогекс-1-ен-1-ил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Раствор 4-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591; 2,00 г, 7,19 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,50 г, 7,21 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (300 мг, 0,41 ммоль) и карбоната калия (3,00 г, 21,7 ммоль) в DMF (13 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 часов в условиях микроволнового облучения. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 38%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,58-1,76 (8H, м), 2,03-2,05 (2H, м), 2,08-2,16 (2H, м), 2,25-2,28 (2H, м), 3,69 (1H, дт, J=2,4, 11,2 Гц), 4,04-4,07 (1H, м), 5,34 (1H, дд, J=2,4, 9,8 Гц), 6,00-6,02 (1H, м), 6,96 (1H, шир. с), 7,52 (1H, с), 7,61 (1H, с).

(33b) (1S^*,2R^*)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

К раствору 4-циклогекс-1-ен-1-ил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (775 мг, 3,34 ммоль), полученного в Примере 33a, в ТГФ (4 мл) добавляли комплекс боран-ТГФ (0,95 M; 3,4 мл, 3,23 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду. К реакционному раствору снова добавляли комплекс боран-ТГФ (0,95 M; 3,4 мл, 3,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. К реакционному раствору добавляли воду (5 мл) и затем добавляли перборат натрия тетрагидрат (1,00 г, 6,50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли тиосульфат натрия (2,0 г) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (590 мг, 71%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,24-1,94 (10H, м), 2,05-2,14 (4H, м), 2,37-2,43 (1H, м), 3,38-3,44 (1H, м), 3,67-3,73 (1H, м), 4,07 (1H, дд, J=3,9, 11,7 Гц), 5,34 (1H, дд, J=2,7, 9,8 Гц), 7,49 (1H, с), 7,50 (1H, с).

(33c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (340 мг, 0,774 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (198 мг, 0,791 ммоль), полученного в Примере 33b, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (302 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,67 (8H, м), 1,82-2,17 (6H, м), 2,85-2,90 (1H, м), 3,63-3,67 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,97-4,01 (2H, м), 5,22 (2H, с), 5,25-5,29 (1H, м), 6,39-6,41 (2H, м), 6,46-6,50 (1H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,43-7,46 (2H, м), 7,69 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(33d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-(N-пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (302 мг, 0,451 ммоль), полученного в Примере 33c, триэтилсилана (0,40 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл), дихлорметана (4,0 мл) и метанола (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 55%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,37-1,57 (3H, м), 1,65-1,72 (1H, м), 1,78-1,81 (1H, м), 1,85-1,87 (1H, м), 2,03-2,05 (1H, м), 2,15-2,19 (1H, м), 2,82-2,88 (1H, м), 4,26-4,31 (1H, м), 6,94 (1H, дд, J=6,8, 12,2 Гц), 7,02 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,45 (2H, с), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,54 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0240] (Пример 34) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0241] [Формула 52]

[0242] (34a) 4-Циклогекс-1-ен-1-ил-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33a, с использованием 4-бром-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (WO 2010/079443; 1,20 г, 4,35 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,20 г, 5,77 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (250 мг, 0,342 ммоль), карбоната калия (2,00 г, 14,5 ммоль) и DMF (13 мл), с получением указанного в заголовке соединения (950 мг, 79%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,64-1,76 (8H, м), 1,99-2,06 (2H, м), 2,14-2,18 (2H, м), 2,21-2,24 (2H, м), 3,69-3,74 (1H, м), 4,05-4,08 (1H, м), 5,40 (1H, дд, J=2,9, 9,3 Гц), 5,84-5,86 (1H, м), 7,52 (1H, с).

(34b) (1S^*,2R^*)-2-[3-Нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-циклогекс-1-ен-1-ил-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (950 мг, 3,43 ммоль), полученного в Примере 34a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 8,0 мл, 7,60 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (1,10 г, 7,15 ммоль), ТГФ (5,0 мл) и воды (7,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 32%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31-1,86 (8H, м), 2,01-2,17 (6H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,68-3,73 (1H, м), 4,04-4,09 (1H, м), 5,38-5,42 (1H, м), 7,62 (1H, с).

(34c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (240 мг, 0,546 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (160 мг, 0,542 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45-1,69 (8H, м), 1,81-2,23 (6H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 3,61-3,70 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,95-4,01 (1H, м), 4,28-4,33 (1H, м), 5,22 (2H, с), 5,30-5,36 (1H, м), 6,40-6,41 (2H, м), 6,56-6,51 (1H, м), 7,18-7,20 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,64-7,69 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(34d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (310 мг, 0,434 ммоль), полученного в Примере 34c, железного порошка (300 мг, 5,37 моль) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (5,0 мл) в этаноле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор фильтровали через Целит и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного амина. К раствору неочищенного амина и триэтилсилана (0,30 мл) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли метанол (3,0 мл) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (41,1 мг, 21%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,41-1,56 (3H, м), 1,64-1,73 (1H, м), 1,81-1,84 (1H, м), 1,87-1,89 (1H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 2,21-2,23 (1H, м), 2,80-2,85 (1H, м), 4,34-4,39 (1H, м), 7,00-7,03 (2H, м), 7,58 (1H, шир. с), 7,69 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 451[M+H]⁺.

[0243] (Пример 35) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0244] [Формула 53]

[0245] (35a) 4-Циклогекс-1-ен-1-илпиридин-2-амин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33a, с использованием 2-амино-4-хлорпиридина (927 мг, 7,21 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,50 г, 7,21 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (416 мг, 0,360 ммоль), карбоната калия (3,98 г, 14,5 ммоль) и DMF (13 мл), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 14%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,68 (2H, м), 1,74-1,79 (2H, м), 2,17-2,22 (2H, м), 2,31-2,34 (2H, м), 4,39 (2H, шир. с), 6,27-6,29 (1H, м), 6,46 (1H, с), 6,68 (1H, дд, J=1,5, 5,4 Гц), 7,98 (1H, д, J=5,9 Гц).

(35b) (1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-циклогекс-1-ен-1-илпиридин-2-амина (180 мг, 1,03 ммоль), полученного в Примере 35a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 5,17 мл, 4,91 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (159 мг, 1,03 ммоль), ТГФ (5,0 мл) и воды (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (27,0 мг, 14%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,84 (4H, м), 1,95-2,21 (4H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 3,62-3,69 (1H, м), 4,62 (2H, шир. с), 6,40 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,92 (1H, шир. с).

(35c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (64,8 мг, 0,147 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(2-аминопиридин-4-ил)циклогексанола (27,0 мг, 0,140 ммоль), полученного в Примере 35b, гидрида натрия (63%; 8,0 мг, 0,210 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (42,7 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37-1,69 (4H, м), 1,82-1,85 (1H, м), 1,92-1,98 (2H, м), 2,23 (1H, д, J=12,3 Гц), 2,73-2,79 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,25 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 4,36 (2H, шир. с), 5,21 (2H, с), 6,36-6,40 (3H, м), 6,52-6,54 (2H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,64 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 7,93 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(35d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-аминопиридин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (42,7 мг, 0,0698 ммоль), полученного в Примере 35c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, 58%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,42-1,70 (4H, м), 1,82-1,94 (3H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 2,90-2,96 (1H, м), 4,64 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,84-6,86 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,09 (1H, дд, J=6,8, 11,2 Гц), 7,64 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 7,72 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,18 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,49 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 462[M+H]⁺.

[0246] (Пример 36) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0247] [Формула 54]

[0248] (36a) 4-Циклопент-1-ен-1-илпиридин-2-амин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33a, с использованием 2-амино-4-хлорпиридина (1,07 г, 8,32 ммоль), 2-циклопент-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,61 г, 8,29 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (303 мг, 0,414 ммоль), карбоната калия (4,59 г, 33,2 ммоль) и DMF (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (552 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,00-2,04 (2H, м), 2,51-2,55 (2H, м), 2,62-2,66 (2H, м), 4,39 (2H, шир. с), 6,34 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,46 (1H, с), 6,74 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=5,4 Гц).

(36b) (1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-циклопент-1-ен-1-илпиридин-2-амина (552 мг, 3,44 ммоль), полученного в Примере 36a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 18,1 мл, 17,2 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (531 мг, 3,44 ммоль), ТГФ (18 мл) и воды (18 мл), с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 18%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,50-1,59 (2H, м), 1,75-1,82 (2H, м), 2,00-2,05 (2H, м), 2,83-2,90 (1H, м), 3,66-3,68 (1H, м), 4,47 (2H, шир. с), 6,37 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,4 Гц).

(36c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (285 мг, 0,649 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S*,2R*)-2-(2-аминопиридин-4-ил)циклопентанола (110 мг, 0,617 ммоль), полученного в Примере 36b, гидрида натрия (63%; 35,3 мг, 0,927 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,79 (2H, м), 1,91-1,97 (2H, м), 2,11-2,19 (1H, м), 2,24-2,30 (1H, м), 3,23 (1H, дт, J=4,9, 8,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,45 (2H, шир. с), 4,61-4,64 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,35 (1H, с), 6,40-6,41 (2H, м), 6,49-6,52 (2H, м), 7,18-7,20 (2H, м), 7,74 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(36d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-4-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-аминопиридин-4-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (185 мг, 0,310 ммоль), полученного в Примере 36c, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,77-1,97 (4H, м), 2,25-2,37 (2H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 4,89-4,92 (1H, м), 6,84-6,86 (2H, м), 6,96-7,00 (2H, м), 7,74 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 7,77 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,23 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 448[M+H]⁺.

[0249] (Пример 37) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0250] [Формула 55]

[0251] (37a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-этилпиразола (97%, 2,53 г, 25,5 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (3,83 мл, 25,5 ммоль), бутиллития (1,63 M раствор в гексане; 18,3 мл, 29,8 ммоль), циклопентеноксида (2,66 г, 31,6 ммоль) и ТГФ (60 мл), с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 16%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,63-1,91 (4H, м), 2,04-2,23 (2H, м), 3,02 (1H, кв., J=8,3 Гц), 4,01-4,23 (3H, м), 6,01 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,41 (1H, с).

(37b) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,455 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (78,0 мг, 0,432 ммоль), полученного в Примере 37a, гидрида натрия (63%; 24,7 мг, 0,648 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 81%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,97 (4H, м), 2,19-2,34 (2H, м), 3,47 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,11-4,23 (2H, м), 4,63-4,66 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(37c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (210 мг, 0,350 ммоль), полученного в Примере 37b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 72%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,83 (1H, м), 1,88-1,98 (3H, м), 2,19-2,34 (2H, м), 3,44-3,48 (1H, м), 4,10-4,24 (2H, м), 4,63-4,66 (1H, м), 6,04 (1H, с), 6,58 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,25-7,27 (1H, м), 7,43 (1H, м), 7,74 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,82 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0252] (Пример 38) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0253] [Формула 56]

[0254] (38a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (76,8 мг, 0,175 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (30,0 мг, 0,166 ммоль), полученного в Примере 37a, гидрида натрия (63%; 9,5 мг, 0,249 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,74-1,83 (2H, м), 1,92-1,98 (2H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 3,46 (1H, дт, J=4,9, 8,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,12-4,21 (2H, м), 4,74-4,76 (1H, м), 5,23 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,28 (1H, д, J=16,6, Гц), 6,05 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,64 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,19-7,20 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,70 (1H, дт, J=1,5, 7,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(38b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (80,0 мг, 0,133 ммоль), полученного в Примере 38a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (30,0 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,75-1,83 (1H, м), 1,93-1,96 (3H, м), 2,22-2,34 (2H, м), 3,46 (1H, дт, J=4,6, 8,3 Гц), 4,10-4,22 (2H, м), 4,73-4,76 (1H, м), 6,05 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,65 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,68-7,72 (1H, м), 8,35 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,73 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0255] (Пример 39) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0256] [Формула 57]

[0257] (39a) 3-Циклогекс-1-ен-1-илпиридин

Раствор 3-бромпиридина (0,38 г, 2,40 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,50 г, 2,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,14 г, 0,12 ммоль) и карбоната цезия (1,72 г, 5,29 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) и воде (4,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл) и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (347,3 мг, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,65-1,83 (4H, м), 2,20-2,25 (2H, м), 2,37-2,42 (2H, м), 6,16-6,18 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=4,7, 7,8 Гц), 7,64 (1H, дт, J=2,0, 9,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=1,2, 6,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц).

(39b) (1S^*,2R^*)-2-(Пиридин-3-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 3-циклогекс-1-ен-1-илпиридина (0,34 г, 2,14 ммоль), полученного в Примере 39a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 5,62 мл, 5,34 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,85 г, 5,55 ммоль), ТГФ (2,1 мл) и воды (3,2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 32%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32-1,56 (4H, м), 1,75-1,88 (3H, м), 2,12-2,16 (1H, м), 2,43-2,49 (1H, м), 3,64-3,71 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=4,7, 7,8 Гц), 7,56 (1H, дт, J=2,0, 5,9 Гц), 8,37 (1H, дд, J=1,6, 4,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,4 Гц).

(39c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,27 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-пиридин-3-илциклогексанола (0,05 г, 0,27 ммоль), полученного в Примере 39b, гидрида натрия (63%; 0,02 г, 0,41 ммоль) и DMF (1,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (112,8 мг, 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,42-1,74 (4H, м), 1,86-1,87 (1H, м), 1,96-2,01 (2H, м), 2,25-2,28 (1H, м), 2,89-2,95 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,26 (1H, дт, J=4,3, 10,6 Гц), 5,18 (1H, д, J=17,6 Гц), 5,22 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=6,3, 11,3 Гц), 7,15-7,18 (3H, м), 7,53 (1H, дт, J=2,0, 9,4 Гц), 7,62 (1H, дд, J=6,7, 9,8 Гц), 8,41 (1H, дд, J=1,2, 4,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(39d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-пиридин-3-илциклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,11 г, 0,19 ммоль), полученного в Примере 39c, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (0,19 г) и дихлорметана (1,9 мл), с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,47-1,65 (3H, м), 1,77-1,94 (3H, м), 2,00-2,04 (1H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 3,10-3,16 (1H, м), 4,64 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 6,99 (1H, дд, J=0,8, 6,3 Гц), 7,05 (1H, дд, J=6,7, 11,7 Гц), 7,62 (1H, дд, J=6,7, 10,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=5,5, 8,2 Гц), 8,24 (1H, дд, J=0,8, 6,7 Гц), 8,33 (1H, дт, J=1,6, 8,2 Гц), 6,53-8,54 (2H, м), 8,77 (1H, д, J=1,6 Гц).

MS (ESI)m/z: 447[M+H]⁺.

[0258] (Пример 40) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0259] [Формула 58]

[0260] (40a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,91 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,16 г, 0,91 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,050 г, 1,37 ммоль) и DMF (4,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (373 мг, 68%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34-1,71 (4H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 2,04-2,08 (1H, м), 2,25-2,28 (1H, м), 2,98-3,04 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,19-4,25 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=16,8 Гц), 5,25 (1H, д, J=17,2 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,41 (2H, м), 6,59 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,62-7,66 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(40b) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,050 г, 0,09 ммоль), полученного в Примере 40a, триэтилсилана (0,07 мл), трифторуксусной кислоты (0,09 мл) и дихлорметана (0,9 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,040 г, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,45-1,61 (3H, м), 1,67-1,78 (1H, м), 1,83-1,86 (1H, м), 1,91-1,93 (1H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 3,09-3,15 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,44-4,50 (1H, м), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,91-6,96 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,62-7,67 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0261] (Пример 41) 4-{[(1S^*,2R*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0262] [Формула 59]

[0263] (41a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,050 г, 0,11 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,020 г, 0,11 ммоль), полученного в Примере 12a, гидрида натрия (63%; 0,010 г, 0,17 ммоль) и DMF (0,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (55,4 мг, 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35-1,68 (4H, м), 1,42 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,86-1,89 (1H, м), 1,94-1,96 (1H, м), 2,03-2,07 (1H, м), 2,25-2,28 (1H, м), 2,98-3,04 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,09-4,31 (3H, м), 5,19 (1H, д, J=16,8 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,58-6,62 (1H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,62-7,66 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,2 Гц).

(41b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,060 г, 0,09 ммоль), полученного в Примере 41a, триэтилсилана (0,07 мл), трифторуксусной кислоты (0,09 мл) и дихлорметана (0,9 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34,9 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,45-1,75 (4H, м), 1,82-1,85 (1H, м), 1,90-1,93 (1H, м), 1,97-2,02 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 3,07-3,14 (1H, м), 4,11-4,19 (1H, м), 4,25-4,34 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,94-6,98 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63-7,68 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 462[M-H]^-.

[0264] (Пример 42) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0265] [Формула 60]

[0266] (42a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,228 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (30 мг, 0,154 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 53%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57-1,99 (10H, м), 3,23 (1H, дт, J=3,4, 9,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,34-4,38 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (3H, м), 7,17-7,19 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(42b) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (50 мг, 0,0815 ммоль), полученного в Примере 42a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,61-1,98 (10H, м), 3,22 (1H, дт, J=2,9, 9,3 Гц), 3,89 (3H, с), 4,32-4,36 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,45 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,21 (1H, шир. с), 7,32 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 9,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0267] (Пример 43) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0268] [Формула 61]

[0269] (43a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (1,0 г, 4,08 ммоль), полученного в Примере 14a, 2,4-дифтор-5-метилбензолсульфонилхлорида (WO 210079443; 1,85 г, 8,15 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,91 г, 8,15 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г, 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,31 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,40-6,42 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=9,3 Гц), 7,20-7,23 (2H, м), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(43b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,69 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,12 г, 0,72 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,05 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,74-1,95 (4H, м), 2,16-2,34 (2H, м), 2,20 (3H, с), 3,41 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,62-4,65 (1H, м), 5,26 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,42 (3H, м), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,28 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(43c) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,34 ммоль), полученного в Примере 43b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,73-1,93 (4H, м), 2,18-2,34 (2H, м), 2,21 (3H, с), 3,41 (1H, дт, J=4,4, 7,8 Гц), 3,84 (3H, с), 4,62-4,65 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,44 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,24-7,25 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,86 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0270] (Пример 44) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0271] [Формула 62]

[0272] (44a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,17 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,14 ммоль) и DMF (4,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (489 мг, 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,63 (4H, м), 1,86-1,88 (1H, м), 1,93-1,95 (1H, м), 2,03-2,06 (1H, м), 2,24-2,26 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,13-4,18 (1H, м), 5,23 (2H, с), 5,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,44 (3H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,20 (2H, дд, J=8,3, 11,2 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,86 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, с).

(44b) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,49 г, 0,84 ммоль), полученного в Примере 44a, триэтилсилана (0,67 мл), трифторуксусной кислоты (0,84 мл) и дихлорметана (8,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (318 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,25-1,74 (4H, м), 1,81-1,90 (2H, м), 1,97-2,02 (1H, м), 2,21-2,24 (1H, м), 3,02-3,08 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,42 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 6,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,69 (1H, дд, J=2,4, 12,5 Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,7, 9,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=1,2, 6,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,84 (1H, т, J=8,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,0 Гц).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0273] (Пример 45) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0274] [Формула 63]

[0275] (45a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,18 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 12a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,14 ммоль) и DMF (4,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (506,4 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,50 (3H, м), 1,44 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,57-1,62 (1H, м), 1,85-1,88 (1H, м), 1,93-1,94 (1H, м), 2,02-2,05 (1H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,10-4,28 (3H, м), 5,23 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,44 (3H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,21 (2H, дд, J=8,3, 13,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,86 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, с).

(45b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,51 г, 0,85 ммоль), полученного в Примере 45a, триэтилсилана (0,68 мл), трифторуксусной кислоты (0,85 мл) и дихлорметана (8,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (333,4 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,29-1,73 (4H, м), 1,37 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,90 (2H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 2,22-2,26 (1H, м), 3,00-3,07 (1H, м), 4,07-4,18 (1H, м), 4,23-4,31 (1H, м), 4,46 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 6,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 12,5 Гц), 6,73 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,04 (1H, дд, J=1,2, 6,3 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,84 (1H, т, J=8,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 446[M+H]⁺.

[0276] (Пример 46) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0277] [Формула 64]

[0278] (46a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,19 г, 0,43 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,080 г, 0,45 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,030 г, 0,79 ммоль) и DMF (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 48%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,67 (4H, м), 1,86-1,88 (1H, м), 1,94-1,95 (1H, м), 2,03-2,06 (1H, м), 2,22-2,24 (1H, м), 2,90-2,95 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,10-4,15 (1H, м), 5,24 (2H, с), 5,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,29 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,40-6,44 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(46b) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,21 ммоль), полученного в Примере 46a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 30%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,65 (4H, м), 1,85-1,88 (1H, м), 1,93-1,95 (1H, м), 2,03-2,08 (1H, м), 2,22-2,24 (1H, м), 2,89-2,96 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,09-4,15 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,32 (2H, д, J=10,6 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,80 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0279] (Пример 47) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0280] [Формула 65]

[0281] (47a) 5-(4,4-Дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 5-йод-1-метил-1H-пиразола (1,90 г, 9,14 ммоль), 2-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,00 г, 4,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (240 мг, 0,208 ммоль), карбоната цезия (2,70 г, 8,29 ммоль), 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (767 мг, 94%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,13-2,22 (2H, м), 2,56-2,60 (2H, м), 2,73 (2H, т, J=14,2 Гц), 3,86 (3H, с), 5,73 (1H, шир. с), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц).

(47b) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 5-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (767 мг, 3,87 ммоль), полученного в Примере 47a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 12,2 мл, 11,6 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (1,20 г, 7,80 ммоль), ТГФ (4,0 мл) и воды (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 18%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,68-1,95 (4H, м), 2,16-2,21 (1H, м), 2,51-2,57 (1H, м), 2,61-2,66 (1H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,89 (1H, шир. с), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,5 Гц).

(47c) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (160 мг, 0,364 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (76 мг, 0,351 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,92-2,12 (4H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,32 (1H, дт, J=4,9, 10,7 Гц), 5,19 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,44 (3H, м), 7,15-7,19 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(47d) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (212 мг, 0,334 ммоль), полученного в Примере 47c, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,36-1,77 (1H, м), 1,96-2,28 (4H, м), 2,64-2,71 (1H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,71 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,19 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,94 (1H, шир. с), 7,12-7,16 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,61-7,64 (1H, м), 8,24 (1H, шир. с), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0282] (Пример 48) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0283] [Формула 66]

[0284] (48a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,234 г, 0,513 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,116 г, 0,644 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,023 г, 0,600 ммоль) и DMF (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,273 г, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,68 (4H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 3,02-3,09 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,09-4,17 (1H, м), 5,21 (2H, с), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,45 (3H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,2 Гц).

(48b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,27 г, 0,438 ммоль), полученного в Примере 48a, триэтилсилана (0,168 мл, 1,05 ммоль), трифторуксусной кислоты (3,4 мл) и дихлорметана (3,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,148 г, 72%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,70 (4H, м), 1,85-1,96 (2H, м), 2,03-2,11 (1H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 3,01-3,09 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,09-4,17 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,23-7,27 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,81 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 466[M+H]⁺.

[0285] (Пример 49) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0286] [Формула 67]

[0287] (49a) 2-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием (6-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)борной кислоты (J. Org. Chem. 2011, 76, 3946-3959; 790 мг, 5,65 ммоль), 5-бром-1-метил-1H-имидазола (910 мг, 5,65 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (326 мг, 0,282 ммоль), карбоната цезия (4,00 г, 12,3 ммоль), 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 8%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,10-2,17 (2H, м), 2,54-2,60 (4H, м), 3,46 (3H, с), 6,92 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,10 (1H, т, J=4,4 Гц), 7,44 (1H, с).

(49b) 2-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексанол

К раствору 2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-она (80 мг, 0,454 ммоль), полученного в Примере 49a, в метаноле (2,0 мл) добавляли борогидрид натрия (50 мг, 1,32 ммоль) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) с последующим экстрагированием дихлорметаном (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 61%) в форме транс/цис (2:1) смеси в виде бесцветного масла.

(49c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (120 мг, 0,273 ммоль), полученного в Примере 14b, 2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексанола (50 мг, 0,277 ммоль), полученного в Примере 49b, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 28%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,53 (3H, м), 1,68-1,77 (1H, м), 1,88-1,95 (2H, м), 2,06-2,24 (2H, м), 2,85-2,90 (1H, м), 3,66 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,03-4,08 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 6,85 (1H, с), 7,16-7,20 (2H, м), 7,29 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(49d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (46 мг, 0,0767 ммоль), полученного в Примере 49c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 96%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,34-1,83 (6H, м), 1,95-1,99 (1H, м), 2,19-2,22 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,49 (1H, дт, J=3,5, 10,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,32 (1H, дд, J=3,1, 11,7 Гц), 7,45 (1H, с), 7,65 (1H, дд, J=6,7, 10,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,56 (1H, с), 8,71 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 448[M-H]^-.

[0288] (Пример 50) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0289] [Формула 68]

[0290] (50a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (311 мг, 0,703 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (127 мг, 0,703 ммоль), полученного в Примере 37a, гидрида натрия (63%; 35,1 мг, 0,921 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (231 мг, 55%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,73-1,95 (4H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 3,36 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,09-4,15 (2H, м), 4,62-4,65 (1H, м), 5,26 (2H, с), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,44 (4H, м), 7,16 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(50b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (231 мг, 0,385 ммоль), полученного в Примере 50a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,71-1,77 (1H, м), 1,84-1,95 (3H, м), 2,17-2,32 (2H, м), 3,37 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 4,09-4,18 (2H, м), 4,61-4,64 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,41 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,86 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺.

[0291] (Пример 51) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0292] [Формула 69]

[0293] (51a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (201 мг, 0,457 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (84,5 мг, 0,585 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 24,9 мг, 0,654 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 72%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-2,00 (10H, м), 3,23 (1H, дт, J=2,9, 9,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,45-4,49 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,41 (2H, м), 6,53 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,66 (1H, т, J=9,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(51b) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (190 мг, 0,310 ммоль), полученного в Примере 51a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,59-2,00 (10H, м), 3,23 (1H, дт, J=2,9, 9,3 Гц), 3,88 (3H, с), 4,44-4,48 (1H, м), 6,03 (1H, с), 6,55 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,27 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,34 (1H, шир. с), 7,65 (1H, т, J=7,3 Гц), 8,35 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,83 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0294] (Пример 52) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0295] [Формула 70]

[0296] (52a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (590 мг, 2,40 ммоль), полученного в Примере 14a, 4-фтор-3-метилбензолсульфонилхлорида (WO 210079443; 1000 мг, 4,79 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (537 мг, 4,79 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (598 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,28 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,22 (2H, с), 6,39-6,41 (2H, м), 7,08 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,26-7,29 (1H, м), 7,64 (1H, дд, J=2,0, 6,8 Гц), 7,70-7,73 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,83 (1H, с).

(52b) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (500 мг, 1,20 ммоль), полученного в Примере 52a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (209 мг, 1,26 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (60%; 71,9 мг, 1,80 ммоль) и DMF (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (356 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,62-1,96 (4H, м), 2,18-2,32 (2H, м), 2,18 (3H, с), 3,40 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,75 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,71-4,74 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39 (1H, дд, J=2,4, 10,7 Гц), 6,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,37-7,39 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=1,0, 2,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

(52c) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (356 мг, 0,632 ммоль), полученного в Примере 52b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (202 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,93 (4H, м), 2,17-2,32 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,40 (1H, дт, J=4,0, 7,8 Гц), 3,81 (3H, с), 4,71-4,74 (1H, м), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,69 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,81 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 413[M+H]⁺.

[0297] (Пример 53) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0298] [Формула 71]

[0299] (53a) 4-Циклогекс-1-ен-1-илпиридазин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 4-бромпиридазингидробромида (0,50 г, 2,09 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,43 г, 2,09 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,12 г, 0,10 ммоль), карбоната цезия (1,50 г, 4,59 ммоль), 1,4-диоксана (7,0 мл) и воды (3,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (301 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,67-1,85 (4H, м), 2,27-2,30 (2H, м), 2,36-2,40 (2H, м), 6,54-6,56 (1H, м), 7,35 (1H, дд, J=2,4, 5,5 Гц), 9,07 (1H, дд, J=1,2, 5,5 Гц), 9,25 (1H, дд, J=1,2, 2,7 Гц).

(53b) (1S^*,2R^*)-2-Пиридазин-4-илциклогексанол

К раствору 4-(циклогекс-1-ен-1-ил)пиридазина (0,15 г, 0,94 ммоль), полученного в Примере 53a, в дихлорметане (9,4 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (0,76 г, 3,09 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Высокополярное соединение удаляли через слой силикагеля (дихлорметан) с получением неочищенного эпоксида. Раствор неочищенного эпоксида и никеля Ренея в этаноле (3,0 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и остаток затем очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31-1,55 (4H, м), 1,80-1,90 (3H, м), 2,15-2,17 (1H, м), 2,46-2,52 (1H, м), 3,71 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 8,96 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,01 (1H, с).

(53c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,04 г, 0,08 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S*,2R*)-2-пиридазин-4-илциклогексанола (0,01 г, 0,08 ммоль), полученного в Примере 53b, гидрида натрия (63%; 5 мг, 0,12 ммоль) и DMF (0,40 мл), с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46-1,70 (4H, м), 1,90-1,92 (1H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,28-2,31 (1H, м), 2,91-2,97 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,28 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,18 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,22 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,38-6,42 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,18 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J=2,0, 5,4 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с), 9,08 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,15 (1H, с).

(53d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(пиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,04 г, 0,07 ммоль), полученного в Примере 53c, триэтилсилана (0,06 мл), трифторуксусной кислоты (0,07 мл) и дихлорметана (0,74 мл), с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,36-1,63 (4H, м), 1,74-1,88 (3H, м), 2,20-2,23 (1H, м), 2,94-2,98 (1H, м), 4,86 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,84-7,03 (1H, м), 7,33 (1H, шир. с), 7,56 (1H, шир. с), 7,61 (1H, дд, J=2,4, 5,4 Гц), 8,23 (1H, шир. с), 8,55 (1H, с), 9,06 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,21 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 448[M+H]⁺.

[0300] (Пример 54) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0301] [Формула 72]

[0302] (54a) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,60 ммоль), полученного в Примере 52a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,11 г, 0,63 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 0,90 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 23%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(54b) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (79 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере 54a, триэтилсилана (0,1 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 84%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,65 (4H, м), 1,85-1,93 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,05-2,07 (1H, м), 2,24-2,29 (1H, м), 3,00 (1H, дт, J=3,4, 9,8 Гц), 3,88 (3H, с), 4,21-4,26 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, шир. с), 7,33 (1H, с), 7,62 (1H, шир. с), 7,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,84 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 427[M+H]⁺.

[0303] (Пример 55) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0304] [Формула 73]

[0305] (55a) 3-Циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (198 мг, 0,46 ммоль), полученного в Примере 26a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (94,1 мг, 0,48 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (60%; 27,7 мг, 0,69 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,58-1,72 (3H, м), 1,75-1,95 (5H, м), 1,97-2,02 (1H, м), 1,99 (1H, д, J=4,7 Гц), 3,30 (1H, дт, J=2,4, 9,0 Гц), 3,62 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,94 (3H, с), 4,58 (1H, дд, J=5,5, 9,4 Гц), 5,11 (1H, д, J=16,8 Гц), 5,16 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,12 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,11 (1H, д, J=4,3 Гц), 7,32 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,00 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,50 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,85 (1H, с).

(55b) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (195 мг, 0,32 ммоль), полученного в Примере 55a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,55-1,74 (3H, м), 1,76-1,95 (5H, м), 1,96-2,14 (2H, м), 3,30 (1H, дт, J=2,7, 9,2 Гц), 3,94 (3H, с), 4,58 (1H, дд, J=6,4, 13,2 Гц), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,81 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,16 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,98 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,07 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺.

[0306] (Пример 56) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0307] [Формула 74]

[0308] (56a) 3-Циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,466 ммоль), полученного в Примере 26a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,084 г, 0,466 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,027 г, 0,699 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,090 г, 34%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,68 (4H, м), 1,87-1,90 (1H, м), 1,97-1,99 (1H, м), 2,05-2,10 (1H, м), 2,20-2,24 (1H, м), 3,04-3,11 (1H, м), 3,63 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,34 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 5,10 (1H, д, J=16,8 Гц), 5,15 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,04 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,36 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09-7,13 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,50 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,84 (1H, д, J=0,8 Гц).

(56b) 3-Циано-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,090 г, 0,15 ммоль), полученного в Примере 56a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,38-1,63 (4H, м), 1,72-1,74 (1H, м), 1,80-1,82 (1H, м), 1,90-1,93 (1H, м), 2,16-2,18 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,67 (1H, т, J=3,9, 9,8 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, шир. с), 7,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,38 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,00 (1H, дд, J=2,0, 9,3 Гц), 8,10 (1H, с), 8,25 (1H, шир. с), 8,60 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 439[M+H]⁺.

[0309] (Пример 57) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0310] [Формула 75]

[0311] (57a) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (258 мг, 0,62 ммоль), полученного в Примере 52a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (120 мг, 0,62 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 35,3 мг, 2,33 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 50%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,61-1,99 (10H, м), 2,01 (3H, с), 3,21 (1H, дт, J=3,5, 9,0 Гц), 3,73 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,47-4,51 (1H, м), 5,22 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,40 (2H, м), 6,61 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,32-7,34 (2H, м), 7,45 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=2,0, 9,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, с).

(57b) 3-Метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (182 мг, 0,31 ммоль), полученного в Примере 57a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,58-2,04 (10H, м), 2,04 (3H, с), 3,19-3,23 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,47-4,51 (1H, м), 5,98 (1H, с), 6,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,61 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,49 (1H, шир. с), 8,97 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 442[M+H]⁺.

[0312] (Пример 58) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0313] [Формула 76]

[0314] (58a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,71 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (0,14 г, 0,71 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,07 ммоль) и DMF (3,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (260,2 мг, 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,38 (4H, м), 1,60-1,98 (6H, м), 3,16 (1H, дт, J=2,9, 8,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,39-4,43 (1H, м), 5,24 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (3H, м), 6,55 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,88 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(58b) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,26 г, 0,44 ммоль), полученного в Примере 58a, триэтилсилана (0,35 мл), трифторуксусной кислоты (0,44 мл) и дихлорметана (4,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 77%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,51-1,92 (10H, м), 3,20-3,23 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,69-4,73 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,77 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,99 (1H, шир. с), 7,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,76 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,31 (1H, шир. с), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 446[M+H]⁺.

[0315] (Пример 59) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0316] [Формула 77]

[0317] (59a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,45 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,088 г, 0,45 ммоль), полученного в Примере 12a, гидрида натрия (63%; 0,027 г, 0,67 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 55%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,64 (4H, м), 1,44 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,86-1,88 (1H, м), 1,94-1,95 (1H, м), 2,02-2,05 (1H, м), 2,23-2,26 (1H, м), 2,90-2,95 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,01-4,25 (3H, м), 5,24 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,29 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,4, 10,7 Гц), 6,43-6,44 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(59b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,080 г, 0,13 ммоль), полученного в Примере 59a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 42%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,24-1,56 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,69-1,79 (2H, м), 1,86-1,89 (1H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,97-3,04 (1H, м), 4,03-4,16 (2H, м), 4,57 (1H, дт, J=3,5, 9,8 Гц), 6,06 (1H, с), 6,73 (2H, д, J=11,7 Гц), 6,92 (1H, шир. с), 7,22 (1H, с), 8,29 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0318] (Пример 60) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0319] [Формула 78]

[0320] (60a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (300 мг, 0,66 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (134 мг, 0,69 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (60%; 39,5 мг, 0,99 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (202 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,55-1,71 (1H, м), 1,61 (3H, дд, J=4,4, 8,8 Гц), 1,77-1,86 (2H, м), 1,87-1,98 (4H, м), 3,27 (1H, т, J=9,3 Гц), 3,76 (6H, с), 3,91 (3H, с), 4,40 (1H, дд, J=6,1, 12,9 Гц), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,01 (1H, с), 6,37-6,42 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,34 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, с).

(60b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (202 мг, 0,32 ммоль), полученного в Примере 60a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,56-2,00 (10H, м), 3,26 (1H, дт, J=2,9, 9,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,34-4,45 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,18 (1H, шир. с), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,74 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 479[M+H]⁺.

[0321] (Пример 61) 5-Этил-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0322] [Формула 79]

[0323] (61a) 5-Бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (0,50 г, 2,06 ммоль), полученного в Примере 14a, 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (0,90 г, 3,08 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,46 г, 4,11 ммоль) и ТГФ (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,23 (2H, с), 6,41-6,43 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=7,8, 9,3 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,27 (1H, т, J=7,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, с).

(61b) 5-Бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,0 г, 2,00 ммоль), полученного в Примере 61a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,35 г, 2,10 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,12 г, 3,00 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (771 мг, 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,77-1,98 (4H, м), 2,18-2,38 (2H, м), 3,51 (1H, дт, J=5,1, 8,6 Гц), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,60-4,64 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=11,3 Гц), 7,19-7,21 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,19 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(61c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-5-винилбензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,31 ммоль), полученного в Примере 61b, 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,11 мл, 0,62 ммоль), смеси [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)-дихлорметан (0,04 г, 0,03 ммоль), карбоната натрия (0,07 г, 0,62 ммоль), DMF (8,0 мл) и воды (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,74-1,82 (1H, м), 1,91-1,96 (3H, м), 2,16-2,36 (2H, м), 3,42 (1H, дт, J=4,4, 8,3 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,65-4,68 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,38 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,80 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39-6,43 (3H, м), 6,88 (1H, д, J=11,2, 18,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,26 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(61d) 5-Этил-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)-5-винилбензолсульфонамида (29 мг, 0,05 ммоль), полученного в Примере 61c, и триэтилсилана (0,10 мл) в дихлорметане (4,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением смеси указанного в заголовке соединения и винилового производного.

К раствору этой смеси в метаноле (0,5 мл) и этилацетате (0,5 мл) добавляли палладий на углероде (10%; 5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, 38%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3H, т, J=7,8 Гц), 1,72-1,81 (1H, м), 1,86-1,95 (3H, м), 2,15-2,34 (2H, м), 2,58-2,66 (2H, м), 3,38-3,42 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,64-4,67 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,45 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,22 (1H, шир. с), 7,39 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,84 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 446[M+H]⁺.

[0324] (Пример 62) 5-Циано-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0325] [Формула 80]

[0326] (62a) Метил 5-{[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-2,4-дифторбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (378 мг, 1,54 ммоль), полученного в Примере 14a, метил 5-(хлорсульфонил)-2,4-дифторбензоата (500 мг, 1,85 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (208 мг, 1,85 ммоль) и ТГФ (15,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (332 мг, 45%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,98 (3H, с), 5,30 (2H, с), 6,40-6,44 (2H, м), 6,96 (1H, т, J=9,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,78 (1H, с).

(62b) Метил 5-{[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-4-фтор-2-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием метил 5-{[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-2,4-дифторбензоата (332 мг, 0,692 ммоль), полученного в Примере 62a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (115 мг, 0,692 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 32,1 мг, 0,830 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (83,3 мг, 19%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,99 (4H, м), 2,15-2,39 (2H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,63-4,68 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,05 (1H, с), 6,37-6,43 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 7,40 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,77 (1H, с).

(62c) 5-{[(2,4-Диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-4-фтор-2-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензамид

К раствору метил 5-{[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-4-фтор-2-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензоата (83,3 мг, 0,133 ммоль), полученного в Примере 62b, в ТГФ (2,0 мл) добавляли 5 M водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) при охлаждении на льду, с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и к полученному остатку добавляли ТГФ (2,0 мл). К реакционному раствору добавляли 4-метилморфолин (20,0 мкл, 0,183 ммоль) и изобутилхлорформиат (23,0 мкл, 0,183 ммоль), в указанном порядке, при охлаждении на льду и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду. Затем к смеси добавляли 28% водный раствор аммиака (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор, с последующим экстрагированием этилацетатом. Полученный таким образом органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (64,2 мг, 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,62-2,08 (4H, м), 2,16-2,42 (2H, м), 3,37-3,44 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,87-4,91 (1H, м), 5,30 (2H, с), 6,06 (1H, с), 6,38-6,43 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,17-7,23 (3H, м), 7,29 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,43 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с), 8,87 (1H, д, J=8,8 Гц).

(62d) 5-Циано-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору 5-{[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)амино]сульфонил}-4-фтор-2-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензамида (64,3 мг, 0,107 ммоль), полученного в Примере 62c, в дихлорметане (2,0 мл) добавляли триэтиламин (41,0 мкл, 0,300 ммоль) и трифторуксусную кислоту (21,0 мкл, 0,150 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли триэтиламин (41,0 мкл, 0,300 ммоль) и трифторуксусную кислоту (21,0 мкл, 0,150 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (32,3 мг, 53%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,76-2,04 (4H, м), 2,21-2,41 (2H, м), 3,50-3,58 (1H, м), 3,77 (6H, с), 3,90 (3H, с), 4,64-4,72 (1H, м), 5,21 (2H, с), 6,06 (1H, с), 6,38-6,44 (2H, м), 6,52 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,12 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(62e) 5-Циано-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-(N-пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (32,3 мг, 0,0545 ммоль), полученного в Примере 62d, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (21,5 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,65-1,77 (2H, м), 1,79-1,89 (2H, м), 2,19-2,34 (2H, м), 3,48-3,57 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,96-5,07 (1H, м), 6,17 (1H, с), 6,90-7,05 (1H, м), 7,25-7,36 (2H, м), 8,07-7,31 (2H, м), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 443[M+H]⁺.

[0327] (Пример 63) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0328] [Формула 81]

[0329] (63a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,455 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептанола (0,08 г, 0,409 ммоль), полученного в Примере 9a, гидрида натрия (63%; 0,027 г, 0,682 ммоль) и DMF (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-1,98 (10H, м), 3,15 (1H, дт, J=2,9, 9,3 Гц), 3,77 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,36-4,40 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,27 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(63b) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,14 г, 0,23 ммоль), полученного в Примере 63a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 40%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,52-1,92 (10H, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,73-4,77 (1H, м), 6,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,72 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,94 (1H, шир. с), 7,19 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,29 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0330] (Пример 64) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0331] [Формула 82]

[0332] (64a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,69 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,21 г, 1,15 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,070 г, 1,65 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 42%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,64 (4H, м), 1,86-1,88 (1H, м), 1,92-1,93 (1H, м), 2,02-2,06 (1H, м), 2,02 (3H, с), 2,23-2,26 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,01-4,14 (1H, м), 5,24 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36-6,40 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,0 Гц).

(64b) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,17 г, 0,29 ммоль), полученного в Примере 64a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,60 (4H, м), 1,85-1,87 (1H, м), 1,91-1,92 (1H, м), 2,04-2,06 (1H, м), 2,05 (3H, с), 2,23-2,25 (1H, м), 2,96-3,02 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,10-4,14 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,23 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,86 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 446[M+H]⁺.

[0333] (Пример 65) 2-Фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0334] [Формула 83]

[0335] (65a) 2,4-Дифтор-3-метилбензолсульфонилхлорид

К 1,3-дифтор-2-метилбензолу (5,00 г, 39,0 ммоль) добавляли хлорсерную кислоту (10,5 мл, 158 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл) при охлаждении на льду, с последующим экстрагированием дихлорметаном (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (8,65 г, 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,32 (3H, с), 7,05 (1H, дт, д=1,5, 8,8 Гц), 7,82-7,87 (1H, м).

(65b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (1,00 г, 4,08 ммоль), полученного в Примере 14a, 2,4-дифтор-3-метилбензолсульфонилхлорида (1,85 г, 8,15 ммоль), полученного в Примере 65a, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,91 г, 8,15 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г, 99%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,05 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,28 (2H, с), 6,41-6,44 (2H, м), 6,99 (1H, дт, J=1,5, 9,3 Гц), 7,20 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,92-7,96 (1H, м), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, д, J=1,0 Гц).

(65c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,69 ммоль), полученного в Примере 65b, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,12 г, 0,72 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,040 г, 1,05 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(65d) 2-Фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,18 г, 0,31 ммоль), полученного в Примере 65c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,74-1,95 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,21-2,33 (2H, м), 3,40 (1H, дт, J=4,4, 8,3 Гц), 3,82 (3H, с), 4,74-4,77 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24-7,25 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,88 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0336] (Пример 66) 2-Фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0337] [Формула 84]

[0338] (66a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,70 ммоль), полученного в Примере 65b, (1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,10 г, 0,70 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,070 г, 1,65 ммоль) и DMF (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (175,6 мг, 40%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,64 (4H, м), 1,86-1,94 (2H, м), 1,89 (3H, с), 2,03-2,07 (1H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,27 (1H, дт, J=3,9, 9,8 Гц), 5,26 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,55 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (1H, дд, J=1,5, 6,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,77 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,75 (1H, с).

(66b) 2-Фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (175,6 мг, 0,29 ммоль), полученного в Примере 66a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 93%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,65 (4H, м), 1,86-1,93 (2H, м), 2,05-2,10 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,26-2,28 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,26 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,54 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,20 (1H, шир. с), 7,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,74 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,86 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 446[M+H]⁺.

[0339] (Пример 67) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0340] [Формула 85]

[0341] (67a) 6-Йод-8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен

Раствор 2-йод-4,4-диметилциклогекс-2-ен-1-она (Synlett, 2005, 1263-1266; 5,46 г, 21,8 ммоль), этиленгликоля (3,00 г, 48,3 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг) в бензоле (100 мл) перемешивали в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником и растворитель подвергали азеотропной перегонке с водой. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (5,78 г, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,03 (6H, с), 1,65-1,68 (2H, м), 1,95-1,98 (2H, м), 3,96-3,99 (2H, м), 4,19-4,22 (2H, м), 6,39 (1H, с).

(67b) 5-(8,8-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33a, с использованием 6-йод-8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ена (1,5 г, 5,10 ммоль), полученного в Примере 67a, 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1H-пиразола (1,00 г, 4,81 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (240 мг, 0,208 ммоль), карбоната цезия (3,40 г, 10,4 ммоль), диоксана (7,0 мл) и воды (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 49%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,11 (6H, с), 1,71-1,74 (2H, м), 1,91-1,93 (2H, м), 3,51-3,54 (2H, м), 3,78 (3H, с), 3,79-3,82 (2H, м), 5,65 (1H, с), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц).

(67c) 4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-он

Раствор 5-(8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразола (580 мг, 2,34 ммоль), полученного в Примере 67b, и 2 M хлористоводородной кислоты (2,0 мл) в ТГФ (5,0 мл) перемешивали в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (432 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,27 (6H, с), 1,99 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,63 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,68 (3H, с), 6,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,78 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц).

(67d) 4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

К раствору 4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-она (432 мг, 2,12 ммоль), полученного в Примере 67c, в метаноле (6,0 мл) добавляли борогидрид натрия (200 мг, 5,29 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) с последующим экстрагированием дихлорметаном (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением смеси указанного в заголовке соединения и производного аллилового спирта.

Раствор этой смеси и гидроксид палладия на углероде (10%; 300 мг) в этаноле (6,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (347 мг, 79%) в форме транс/цис (3:1) смеси.

(67e) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (337 мг, 0,767 ммоль), полученного в Примере 14b, 4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (160 мг, 0,768 ммоль), полученного в Примере 67d, гидрида натрия (63%; 80 мг, 2,10 ммоль) и DMF (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (293 мг, 61%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,04 (3H, с), 1,12 (3H, с), 1,41-1,47 (1H, м), 1,57-1,62 (2H, м), 1,68-1,81 (2H, м), 2,04-2,08 (1H, м), 3,21-3,26 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,08 (1H, дт, J=4,4, 11,2 Гц), 5,19 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,45 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,18 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(67f) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (293 мг, 0,467 ммоль), полученного в Примере 67e, триэтилсилана (0,40 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 0,97 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,44-1,69 (5H, м), 1,98-2,02 (1H, м), 3,26 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 3,79 (3H, с), 4,52 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,94 (1H, шир. с), 7,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26 (1H, шир. с), 7,61 (1H, шир. с), 8,24 (1H, шир. с), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 478[M+H]⁺.

[0342] (Пример 68) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0343] [Формула 86]

[0344] (68a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (243 мг, 0,559 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (165 мг, 0,559 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 64,4 мг, 0,671 ммоль) и DMF (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45-1,68 (8H, м), 1,79-2,26 (6H, м), 2,05 (3H, с), 3,62-3,69 (2H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,89-4,01 (1H, м), 4,10-4,18 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,30-5,34 (1H, м), 6,38-6,47 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (1H, дт, J=1,5, 6,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=22,9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=3,4, 8,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(68b) 2-Фтор-5-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (291 мг, 0,409 ммоль), полученного в Примере 68a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,52 (3H, м), 1,70-1,72 (1H, м), 1,84-1,97 (2H, м), 1,97 (3H, с), 2,09-2,21 (2H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,15-4,17 (1H, м), 6,37 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,49 (1H, шир. с), 7,59 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,98 (1H, с).

(68c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор 2-фтор-5-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (40 мг, 0,0840 ммоль), полученного в Примере 68b, и палладия на углероде (10%; 30 мг) в метаноле (1,0 мл) и этилацетате (1,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (10,8 мг, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,61 (4H, м), 1,79-1,91 (2H, м), 2,05-2,17 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,67-2,72 (1H, м), 4,00 (1H, дт, J=3,9, 9,8 Гц), 6,40 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,16 (1H, с), 7,29 (1H, шир. с), 7,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 447[M+H]⁺.

[0345] (Пример 69) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-3-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0346] [Формула 87]

[0347] (69a) 3-Циклогекс-1-ен-1-илпиридин-2-амин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 3-бромпиридин-2-амина (0,42 г, 2,40 ммоль), 2-циклогекс-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,50 г, 2,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,14 г, 0,12 ммоль), карбоната цезия (1,72 г, 5,29 ммоль), 1,4-диоксана (8,0 мл) и воды (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (403,3 мг, 96%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,67-1,71 (2H, м), 1,74-1,79 (2H, м), 2,15-2,19 (2H, м), 2,20-2,24 (2H, м), 4,55 (2H, шир. с), 5,82-5,84 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=4,9, 6,8 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,0, 7,3 Гц), 7,95 (1H, дд, J=1,0, 6,4 Гц).

(69b) (1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-3-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 3-циклогекс-1-ен-1-илпиридин-2-амина (0,40 г, 2,31 ммоль), полученного в Примере 69a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 7,30 мл, 6,94 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,93 г, 6,01 ммоль), ТГФ (2,3 мл) и воды (3,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45,4 мг, 10%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,27-1,51 (4H, м), 1,77-1,86 (3H, м), 2,08-2,10 (1H, м), 2,47 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,55-3,59 (1H, м), 6,62-6,65 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,73 (1H, д, J=3,9 Гц).

(69c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,11 г, 0,25 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексанола (0,05 г, 0,25 ммоль), полученного в Примере 69b, гидрида натрия (63%; 0,01 г, 0,38 ммоль) и DMF (1,3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 22%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41-1,76 (4H, м), 1,88-1,97 (3H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,76 (6H, с), 4,19 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 4,72 (2H, шир. с), 5,19 (2H, с), 6,38-6,41 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 6,66 (1H, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=1,5, 7,3 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 7,92 (1H, дд, J=2,0, 4,9 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,5 Гц).

(69d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-Аминопиридин-3-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-аминопиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,06 г, 0,09 ммоль), полученного в Примере 69c, триэтилсилана (0,07 мл), трифторуксусной кислоты (0,09 мл) и дихлорметана (0,90 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34,2 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,47-1,69 (4H, м), 1,82-1,92 (3H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 4,58 (1H, дт, J=4,4, 9,8 Гц), 6,66 (1H, дд, J=6,8, 7,8 Гц), 6,88 (1H, дд, J=1,0, 6,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,60 (1H, дд, J=6,8, 10,7 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,14 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,44 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 462[M+H]⁺.

[0348] (Пример 70) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-метилпиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0349] [Формула 88]

[0350] (70a) 3-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-2-метилпиридин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 3-бром-2-метилпиридина (0,41 г, 2,40 ммоль), 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,50 г, 2,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,14 г, 0,12 ммоль), карбоната цезия (1,72 г, 5,29 ммоль), 1,4-диоксана (8,0 мл) и воды (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (353,2 мг, 85%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,67-1,78 (4H, м), 2,17-2,19 (4H, м), 2,51 (3H, с), 5,59-5,61 (1H, м), 7,06 (1H, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 8,37 (1H, дд, J=2,0, 4,9 Гц).

(70b) (1S^*,2R^*)-2-(2-Метилпиридин-3-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 3-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-метилпиридина (0,35 г, 2,03 ммоль), полученного в Примере 70a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 6,40 мл, 6,08 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,81 г, 5,27 ммоль), ТГФ (2,0 мл) и воды (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (106,3 мг, 27%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,24-1,47 (4H, м), 1,76-1,87 (3H, м), 2,13-2,15 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,71-2,76 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 8,24 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц).

(70c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-метилпиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,25 г, 0,57 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S*,2R*)-2-(2-метилпиридин-3-ил)циклогексанола (0,11 г, 0,57 ммоль), полученного в Примере 70b, гидрида натрия (63%; 0,03 г, 0,85 ммоль) и DMF (2,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45,7 мг, 13%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,60 (4H, м), 1,88-1,98 (3H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 2,67 (3H, с), 3,15-3,20 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,29 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,20 (2H, с), 6,38-6,43 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,03 (1H, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 7,61 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,29 (1H, дд, J=1,5, 3,4 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(70d) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-метилпиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(2-метилпиридин-3-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,05 г, 0,08 ммоль), полученного в Примере 70c, триэтилсилана (0,06 мл), трифторуксусной кислоты (0,08 мл) и дихлорметана (0,75 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,45-1,75 (4H, м), 1,84-1,94 (3H, м), 2,29-2,31 (1H, м), 2,65 (3H, с), 3,18-3,24 (1H, м), 4,61 (1H, дт, J=3,9, 9,8 Гц), 6,95 (1H, дд, J=1,0, 6,4 Гц), 6,99 (1H, дд, J=6,8, 11,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=4,9, 7,8 Гц), 7,57 (1H, дд, J=6,8, 10,7 Гц), 7,82 (1H, дд, J=2,0, 7,8 Гц), 8,14 (1H, дд, J=1,5, 4,9 Гц), 8,21 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,49 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 461[M+H]⁺.

[0351] (Пример 71) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0352] [Формула 89]

[0353] (71a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (196 мг, 0,430 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S*,2R*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (127 мг, 0,430 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 49,5 мг, 0,516 ммоль) и DMF (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (264 мг, 84%) в виде бледно-желтого аморфного.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45-1,69 (8H, м), 1,81-2,24 (6H, м), 3,61-3,70 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,92-4,00 (1H, м), 4,27-4,32 (1H, м), 5,22 (2H, с), 5,32-5,36 (1H, м), 6,38-6,41 (2H, м), 6,56 (1H, т, J=12,2 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,20-7,23 (1H, м), 7,47 (1H, д, J=29,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=5,4, 7,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(71b) 5-Хлор-2-фтор-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (264 мг, 0,362 ммоль), полученного в Примере 71a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,31-1,57 (4H, м), 1,71-1,80 (2H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 2,17-2,19 (1H, м), 3,48-3,53 (1H, м), 4,56-4,61 (1H, м), 7,24-7,31 (2H, м), 7,73-7,76 (2H, м), 7,90-7,91 (1H, м), 8,56 (1H, с).

(71c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор 5-хлор-2-фтор-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,05 г, 0,101 ммоль), полученного в Примере 71b, железного порошка (56 мг, 1,01 моль) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (2,0 мл) в этаноле (2,0 мл) перемешивали в течение 15 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор фильтровали через Целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (29,9 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,38-1,54 (3H, м), 1,66-1,75 (1H, м), 1,80-1,88 (2H, м), 1,97-2,01 (2H, м), 2,72-2,77 (1H, м), 4,38 (1H, дт, J=3,9, 5,9 Гц), 6,95-6,99 (3H, м), 7,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 467[M+H]⁺.

[0354] (Пример 72) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0355] [Формула 90]

[0356] (72a) 6-Йод-9,9-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67a, с использованием 2-йод-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-она (J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396; 6,10 г, 24,4 ммоль), этиленгликоля (3,00 г, 48,3 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (230 мг, 1,22 ммоль) и бензола (70 мл), с получением указанного в заголовке соединения (3,33 г, 46%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,01 (6H, с), 1,84 (2H, с), 1,96 (2H, д, J=3,9 Гц), 3,95-3,98 (2H, м), 4,18-4,21 (2H, м), 6,59 (1H, т, J=4,4 Гц).

(72b) 5-(9,9-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 6-йод-9,9-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ена (1,4 г, 4,76 ммоль), полученного в Примере 72a, 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1H-пиразола (1,00 г, 4,81 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (240 мг, 0,208 ммоль), карбоната цезия (3,40 г, 10,4 ммоль), 1,4-диоксана (10 мл) и воды (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (758 мг, 64%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,09 (6H, с), 1,80 (2H, с), 2,07 (2H, д, J=3,9 Гц), 3,44-3,47 (2H, м), 3,77-3,79 (2H, м), 3,80 (3H, с), 5,88 (1H, т, J=3,9 Гц), 6,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц).

(72c) 5,5-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67c, с использованием 5-(9,9-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразола (758 мг, 3,05 ммоль), полученного в Примере 72b, 2 M раствора хлористоводородной кислоты (2,0 мл) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (581 мг, 93%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,14 (6H, с), 1,58 (2H, с), 2,46 (2H, д, J=2,9 Гц), 3,70 (3H, с), 6,14 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,98 (1H, т, J=3,9 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,5 Гц).

(72d) (1S^*,2R^*)-5,5-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

К раствору 5,5-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-она (581 мг, 2,84 ммоль), полученного в Примере 72c, в метаноле (6,0 мл) добавляли борогидрид натрия (200 мг, 5,29 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 6,8%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,01 (3H, с), 1,02 (3H, с), 1,29-1,34 (2H, м), 1,44-1,48 (1H, м), 1,55-1,64 (1H, м), 1,72-1,83 (2H, м), 2,47-2,52 (1H, м), 3,81 (1H, дт, J=4,4, 11,2 Гц), 3,84 (3H, с), 6,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц).

(72e) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (85 мг, 0,193 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-5,5-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (40 мг, 0,192 ммоль), полученного в Примере 72d, гидрида натрия (63%; 30 мг, 0,788 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 83%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,06 (3H, с), 1,10 (3H, с), 1,39-1,48 (2H, м), 1,55-1,62 (1H, м), 1,81-1,96 (3H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,30 (1H, дт, J=3,9, 11,2 Гц), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,42 (3H, м), 7,18-7,20 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,67 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(72f) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,159 ммоль), полученного в Примере 72e, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 0,98 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,36-1,43 (3H, м), 1,68-1,90 (3H, м), 3,01 (1H, дт, J=4,4, 11,7 Гц), 3,77 (3H, с), 4,68 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,98 (1H, шир. с), 7,08 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,60-7,63 (1H, м), 8,24 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 478[M+H]⁺.

[0357] (Пример 73) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0358] [Формула 91]

[0359] (73a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (155 мг, 0,356 ммоль), полученного в Примере 65b, (1S*,2R*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (105 мг, 0,356 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 41,0 мг, 0,427 ммоль) и DMF (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,48-1,65 (8H, м), 1,82-2,28 (6H, м), 2,05 (3H, с), 3,58-3,68 (2H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,87-4,00 (1H, м), 4,29-4,35 (1H, м), 5,27 (2H, с), 5,30-5,33 (1H, м), 6,39-6,43 (2H, м), 6,65 (1H, дд, J=8,8, 15,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22-7,24 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=24,4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,8, 17,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,74 (1H, с).

(73b) 2-Фтор-3-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (209 мг, 0,294 ммоль), полученного в Примере 73a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (139 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,46-1,71 (4H, м), 1,82-1,93 (2H, м), 1,83 (3H, с), 2,06-2,09 (1H, м), 2,26-2,29 (1H, м), 3,57-3,63 (1H, м), 4,55 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,69 (1H, с), 7,77 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,62 (1H, с).

(73c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 68c, с использованием 2-фтор-3-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (139 мг, 0,292 ммоль), полученного в Примере 73b, палладия на углероде (10%; 18 мг), метанола (1,0 мл) и этилацетата (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,42-1,66 (3H, м), 1,78-1,82 (1H, м), 1,85-1,89 (1H, м), 1,98-2,02 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,19-2,23 (1H, м), 2,73-2,78 (1H, м), 4,40 (1H, дт, J=3,9, 9,8 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,17 (1H, с), 7,74 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,30 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 447[M+H]⁺.

[0360] (Пример 74) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0361] [Формула 92]

[0362] Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 5c, с использованием 2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (114 мг, 0,252 ммоль), полученного в Примере 1b, 1 M раствора гидроксида натрия (0,252 мл, 0,252 моль) и метанола (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,31-1,61 (4H, м), 1,70-1,83 (3H, м), 2,14-2,17 (1H, м), 2,76-2,83 (1H, м), 4,74 (1H, дт, J=3,9, 10,1 Гц), 7,07-7,34 (7H, м), 7,87 (1H, с).

[0363] (Пример 75) 2,5-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

[0364] [Формула 93]

[0365] (75a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (WO 210079443; 126 мг, 0,283 ммоль), (1R,2S)-2-фенилциклогексанола (50,0 мг, 0,284 ммоль), гидрида натрия (63%; 21,6 мг, 0,567 моль) и DMSO (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (53,6 мг, 31%) в виде бесцветного масла.

(75b) 2,5-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (53,6 мг, 0,0891 ммоль), полученного в Примере 75a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40,2 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=56,9 (c 0,232, DMSO).

[0366] (Пример 76) 2,5-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0367] [Формула 94]

[0368] Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 5c, с использованием 2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-фенилциклогексил]окси}-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (386 мг, 0,855 ммоль), полученного в Примере 2b, 1 M раствора гидроксида натрия (0,855 мл, 0,855 моль), с получением указанного в заголовке соединения (386 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-44,1 (c 1,06, DMSO).

[0369] (Пример 77) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0370] [Формула 95]

[0371] Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 5c, с использованием 2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (15,3 мг, 0,035 ммоль), полученного в Примере 14d, 1 M раствора гидроксида натрия (0,035 мл, 0,035 моль), с получением указанного в заголовке соединения (11,0 мг, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,75-1,99 (4H, м), 2,24-2,32 (2H, м), 3,48-3,52 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,78-4,82 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,71 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,65 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,31 (1H, с).

[0372] (Пример 78) 2,5-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0373] [Формула 96]

[0374] (78a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид, полученный в Примере 14c, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(78b) 2,5-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (436 мг, 0,74 ммоль), полученного в Примере 78a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-72,7 (c 1,04, DMSO).

[0375] (Пример 79) 3-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0376] [Формула 97]

[0377] (79a) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (1,00 г, 4,07 ммоль), полученного в Примере 14a, 3-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (1,51 г, 6,11 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,69 г, 6,11 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,983 г, 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,78 (3H, с), 3,81 (3H, с), 5,25 (2H, с), 6,41-6,43 (2H, м), 7,11-7,15 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01-8,05 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, д, J=1,0 Гц).

(79b) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,30 г, 0,69 ммоль), полученного в Примере 79a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,12 г, 0,66 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,050 г, 1,31 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41-1,63 (4H, м), 1,88-1,97 (2H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,23-2,26 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,29 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,21 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,26 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,60 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,19 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,81 (1H, дд, J=7,8, 8,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(79c) 3-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (314 мг, 0,51 ммоль), полученного в Примере 79b, триэтилсилана (0,50 мл), трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 77%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-1,70 (4H, м), 1,87-1,95 (2H, м), 2,06-2,10 (1H, м), 2,22-2,25 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,28 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=1,0, 9,3 Гц), 7,20-7,21 (1H, м), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,81 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 466[M+H]⁺.

[0378] (Пример 80) 3-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0379] [Формула 98]

[0380] (80a) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (463 мг, 1,02 ммоль), полученного в Примере 79a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (169 мг, 1,02 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (347 мг, 57%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,80-1,98 (4H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 3,50 (1H, дт, J=4,9, 8,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,73-4,76 (1H, м), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,29 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,63 (1H, дд, J=1,0, 8,8 Гц), 7,18 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 8,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,0 Гц).

(80b) 3-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (344 мг, 0,31 ммоль), полученного в Примере 80a, триэтилсилана (0,50 мл), трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-1,98 (4H, м), 2,22-2,35 (2H, м), 3,49 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,86 (3H, с), 4,72-4,75 (1H, м), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,25 (1H, м), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,86 (1H, дд, J=7,8, 8,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,84 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺.

[0381] (Пример 81) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0382] [Формула 99]

[0383] (81a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,459 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (114 мг, 0,459 ммоль), полученного в Примере 33b, гидрида натрия (63%; 27 мг, 0,680 ммоль) и DMF (7,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 56%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41-1,69 (8H, м), 1,80-2,18 (6H, м), 2,15 (3H, с), 2,85-2,90 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,98-4,02 (2H, м), 5,25 (2H, с), 5,26-5,28 (1H, м), 6,37-6,42 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (1H, дт, J=1,5, 5,9 Гц), 7,38 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,41 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(81b) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (150 мг, 0,22 ммоль), полученного в Примере 81a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (1,5 мл), дихлорметана (1,5 мл) и метанола (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 72%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,30-1,37 (2H, м), 1,45-1,75 (4H, м), 1,92-1,94 (1H, м), 2,06 (3H, с), 2,06-2,10 (1H, м), 2,75-2,80 (1H, м), 4,35 (1H, дт, J=3,9, 9,8 Гц), 6,97 (1H, д, J=12,7 Гц), 6,99 (1H, шир. с), 7,41 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,31 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0384] (Пример 82) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Аминопиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0385] [Формула 100]

[0386] (82a) 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен

К раствору 6-йод-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ена (Synlett, 2008, 1086-1090; 2,70 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли бутиллитий (1,65 M раствор в гексане; 6,7 мл, 11,1 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(пропан-2-илокси)-1,3,2-диоксаборолан (4,0 мл, 19,8 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 56%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26 (12H, с), 1,72-1,80 (4H, м), 2,07-2,10 (2H, м), 3,93-3,95 (2H, м), 4,16-4,18 (2H, м), 6,71 (1H, т, J=3,4 Гц).

(82b) 6-Хлор-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)пиридазин-3-амин

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ена (0,64 г, 2,40 ммоль), полученного в Примере 82a, 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (0,50 г, 2,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,14 г, 0,12 ммоль), карбоната цезия (1,72 г, 5,29 ммоль), диоксана (8,0 мл) и воды (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (275,7 мг, 43%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,85-1,89 (4H, м), 2,20-2,23 (2H, м), 3,70-3,73 (2H, м), 3,89-3,92 (2H, м), 5,72 (2H, шир. с), 6,03 (1H, т, J=3,9 Гц), 7,05 (1H, с).

(82c) 4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)пиридазин-3-амин

Раствор 6-хлор-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)пиридазин-3-амина (0,10 г, 0,37 ммоль), полученного в Примере 82b, формиата аммония (0,14 г, 2,24 ммоль) и палладия на углероде (10%; 0,10 г) в этаноле (3,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме.

(82d) 2-(3-Аминопиридазин-4-ил)циклогекс-2-ен-1-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67c, с использованием неочищенного 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)пиридазин-3-амина, полученного в Примере 82c, 2 M раствора хлористоводородной кислоты (0,37 мл) и ТГФ (0,92 мл), с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 99%, 2 стадии) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,13-2,18 (2H, м), 2,58-2,64 (4H, м), 4,97 (2H, шир. с), 6,99 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,19 (1H, т, J=4,4 Гц), 8,61 (1H, д, J=4,4 Гц).

(82e) (1S^*,2R^*)-2-(3-Аминопиридазин-4-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 72d, с использованием 2-(3-аминопиридазин-4-ил)циклогекс-2-ен-1-она (40 мг, 0,20 ммоль), полученного в Примере 82d, борогидрида натрия (20 мг, 0,59 ммоль) и метанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23-1,95 (7H, м), 2,10-2,14 (1H, м), 2,52-2,57 (1H, м), 3,58-3,63 (1H, м), 5,43 (2H, шир. с), 7,07 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,33 (1H, д, J=4,9 Гц).

(82f) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Аминопиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (90 мг, 0,20 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(3-аминопиридазин-4-ил)циклогексанола (40 мг, 0,20 ммоль), полученного в Примере 82e, гидрида натрия (63%; 10 мг, 0,31 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45,6 мг, 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,59 (3H, м), 1,68-1,76 (1H, м), 1,91-1,98 (3H, м), 2,30-2,33 (1H, м), 2,91-2,97 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,76 (3H, с), 4,16-4,23 (1H, м), 5,03 (2H, шир. с), 5,18 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,22 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,38-6,43 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,15-7,20 (2H, м), 7,71 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,59 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(82g) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Аминопиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-аминопиридазин-4-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (45 мг, 0,073 ммоль), полученного в Примере 82f, триэтилсилана (0,06 мл), трифторуксусной кислоты (0,08 мл) и дихлорметана (0,76 мл), с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 74%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,48-1,60 (4H, м), 1,82-1,98 (3H, м), 2,29-2,31 (1H, м), 3,06-3,11 (1H, м), 4,66-4,71 (1H, м), 6,96 (1H, дд, J=1,0, 6,4 Гц), 7,10 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,36 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,28 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,49 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 463[M+H]⁺.

[0387] (Пример 83) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0388] [Формула 101]

[0389] (83a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,45 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (110 мг, 0,45 ммоль), полученного в Примере 33b, гидрида натрия (63%; 27 мг, 0,680 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 26%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,66 (8H, м), 1,81-2,24 (6H, м), 2,85-2,90 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,98-4,01 (1H, м), 4,06-4,11 (1H, м), 5,24 (2H, с), 5,24-5,28 (1H, м), 6,39-6,41 (2H, м), 6,60-6,64 (1H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,43-7,46 (2H, м), 7,63 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(83b) 2,3-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (70 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере 83a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), дихлорметана (1,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 33%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,33-1,79 (6H, м), 1,94-1,96 (1H, м), 2,11-2,13 (1H, м), 2,77-2,82 (1H, м), 4,42 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,96 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,10 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,42 (2H, с), 7,56 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,55 (1H, с), 12,8 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0390] (Пример 84) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0391] [Формула 102]

[0392] (84a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (60 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере 65b, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (30 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 20 мг, 0,21 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-2,17 (4H, м), 1,90 (3H, с), 2,30-2,31 (1H, м), 2,73-2,80 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,51 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,26 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,25 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,80 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,0 Гц).

(84b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (51 мг, 0,081 ммоль), полученного в Примере 84a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-2,12 (4H, м), 1,93 (3H, с), 2,31-2,35 (1H, м), 2,73-2,78 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,50 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,55 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, шир. с), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,42 (1H, шир. с), 8,78 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0393] (Пример 85) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0394] [Формула 103]

[0395] (85a) 4-(Циклопент-1-ен-1-ил)-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33a, с использованием 4-бром-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (WO 210079443; 1,20 г, 4,35 ммоль), 2-циклопент-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,20 г, 6,18 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (250 мг, 0,342 ммоль), карбоната калия (2,00 г, 14,5 ммоль) и DMF (13 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 89%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,73 (3H, м), 1,96-2,05 (4H, м), 2,13-2,18 (1H, м), 2,51-2,55 (2H, м), 2,60-2,65 (2H, м), 3,69-3,74 (1H, м), 4,05-4,08 (1H, м), 5,41 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 6,31-6,33 (1H, м), 7,60 (1H, с).

(85b) (1S^*,2R^*)-2-[3-Нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-(циклопент-1-ен-1-ил)-3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (1,02 г, 3,87 ммоль), полученного в Примере 85a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M раствор в ТГФ; 10 мл, 9,50 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (1,20 г, 7,80 ммоль), ТГФ (4,0 мл) и воды (4,0 мл), с получением смеси указанного в заголовке соединения и побочного продукта.

(85c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,19 г, 0,43 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентанола (0,12 г, 0,43 ммоль), полученного в Примере 85b, гидрида натрия (63%; 61 мг, 0,64 ммоль) и DMF (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,66-2,05 (10H, м), 2,16 (3H, с), 2,16-2,23 (1H, м), 2,34-2,35 (1H, м), 3,68-3,71 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,85-3,86 (1H, м), 4,04-4,06 (1H, м), 4,66-4,67 (1H, м), 5,26 (2H, с), 5,38-5,40 (1H, м), 6,39-6,47 (3H, м), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,55 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(85d) 2-Фтор-5-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (101 мг, 0,185 ммоль), полученного в Примере 85c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,70-1,99 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,23-2,35 (3H, м), 3,83-3,86 (1H, м), 6,75 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,80 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,62 (1H, с).

(85e) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 71c, с использованием 2-фтор-5-метил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (65 мг, 0,141 ммоль), полученного в Примере 85d, железного порошка (78,5 мг, 1,41 моль), насыщенного водного раствора хлорида аммония (1,0 мл) и этанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (30,6 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,44-1,88 (5H, м), 1,98 (3H, с), 2,20-2,22 (1H, м), 2,74-2,78 (1H, м), 4,38-4,42 (1H, м), 6,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,75 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0396] (Пример 86) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0397] [Формула 104]

[0398] (86a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (WO 210079443; 5,00 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 M раствор в ТГФ; 24,0 мл, 24,0 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем к смеси добавляли раствор 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (5,41 г, 21,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем к реакционному раствору добавляли воду (100 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,31 г, 58%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,70 (3H, с), 3,76 (3H, с), 5,33 (2H, с), 6,26 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,35 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,96 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,25-7,26 (1H, м), 7,81 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,84 (1H, с).

(86b) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,80 г, 1,73 ммоль), полученного в Примере 86a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,311 г, 1,73 ммоль), полученного в Примере 4a, гидрида натрия (63%; 0,078 г, 2,05 ммоль) и DMF (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,466 г, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,40-1,67 (4H, м), 1,87-1,98 (2H, м), 2,05-2,08 (1H, м), 2,17-2,20 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,10-4,15 (1H, м), 5,25 (1H, д, J=15,1 Гц), 5,31 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,33 (1H, дд, J=2,4, 5,9 Гц), 6,41 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,79 (1H, с).

(86c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,466 г, 0,749 ммоль), полученного в Примере 86b, триэтилсилана (0,50 мл), трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,191 г, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,43-1,64 (3H, м), 1,68-1,76 (1H, м), 1,82-1,85 (1H, м), 1,90-1,92 (1H, м), 1,99-2,02 (1H, м), 2,22-2,24 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,49 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,54 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0399] (Пример 87) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0400] [Формула 105]

[0401] (87a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,870 г, 1,88 ммоль), полученного в Примере 86a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,313 мг, 1,88 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,085 г, 2,23 ммоль) и DMF (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,377 г, 33%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,80-1,98 (4H, м), 2,17-2,34 (2H, м), 3,51 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 3,72 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,59-4,62 (1H, м), 5,30 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,34 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,47 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,80 (1H, с).

(87b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (0,377 г, 0,620 ммоль), полученного в Примере 87a, триэтилсилана (0,50 мл), трифторуксусной кислоты (5,0 мл) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,212 г, 75%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,79-1,98 (4H, м), 2,29-2,36 (2H, м), 3,54 (1H, дт, J=5,9, 7,8 Гц), 3,84 (3H, с), 4,85-4,90 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,94 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 458[M+H]⁺.

[0402] (Пример 88) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0403] [Формула 106]

[0404] (88a) [(4,4-Дифторциклогекс-1-ен-1-ил)окси](триметил)силан

К раствору N,N-диизопропиламина (3,30 г, 32,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,65 M раствор в гексане; 18,0 мл, 29,7 ммоль) при охлаждении на льду. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли 4,4-дифторциклогексанон (3,60 г, 26,8 ммоль) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли хлортриметилсилан (4,4 мл, 34,8 ммоль) и триэтиламин (8,0 мл, 57,4 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 56%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,20 (9H, с), 2,04-2,12 (2H, м), 2,25-2,28 (2H, м), 2,50-2,56 (2H, м), 4,68-4,71 (1H, м).

(88b) 4,4-Дифторциклогекс-2-ен-1-он

К раствору [(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)окси](триметил)силана (3,1 г, 15,0 ммоль), полученного в Примере 88a, в ацетонитриле (25 мл) добавляли ацетат палладия (4,0 г, 17,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 50%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,47-2,56 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,19 (1H, д, J=10,6 Гц), 6,76-6,82 (1H, м).

(88c) 4,4-Дифтор-2-йодциклогекс-2-ен-1-он

К раствору 4,4-дифторциклогекс-2-ен-1-она (1,0 г, 7,57 ммоль), полученного в Примере 88b, в смешанном растворителе ТГФ-вода (1:1; 20 мл) добавляли карбонат калия (1,30 г, 9,41 ммоль), йод (2,9 г, 11,4 ммоль) и DMAP (0,56 г, 4,58 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, 75%) в виде светло-коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,51-2,59 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,56-7,58 (1H, м).

(88d) 8,8-Дифтор-6-йод-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67a, с использованием 4,4-дифтор-2-йодциклогекс-2-ен-1-она (1,46 г, 5,66 ммоль), полученного в Примере 88c, этиленгликоля (750 мг, 12,1 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (60 мг, 0,31 ммоль) и бензола (30 мл), с получением смеси указанного в заголовке соединения и побочного продукта.

(88e) 5-(8,8-Дифтор-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 8,8-дифтор-6-йод-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ена (1,34 г, 4,44 ммоль), полученного в Примере 88d, 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1H-пиразола (1,40 г, 6,73 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (250 мг, 0,216 ммоль), карбоната цезия (3,40 г, 10,4 ммоль), диоксана (10 мл) и воды (5,0 мл), с получением смеси указанного в заголовке соединения и побочного продукта.

(88f) 4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67c, с использованием 5-(8,8-дифтор-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразола (758 мг, 2,96 ммоль), полученного в Примере 88e, 5 M раствора хлористоводородной кислоты (10 мл) и ТГФ (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 14%, 3 стадии) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,59-2,57 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,74 (3H, с), 6,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,84 (1H, т, J=5,9 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,0 Гц).

(88g) (1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67d, с использованием 4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогекс-2-ен-1-она (170 мг, 0,80 ммоль), полученного в Примере 88f, борогидрида натрия (60 мг, 1,59 ммоль), метанола (3,0 мл), гидроксида палладия на углероде (10%; 150 мг) и этанола (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,80-2,00 (3H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,24-2,31 (2H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,73 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 3,86 (3H, с), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц).

(88h) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (110 мг, 0,250 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (50 мг, 0,231 ммоль), полученного в Примере 88g, гидрида натрия (63%; 20 мг, 0,525 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме в виде бесцветного твердого вещества.

(88i) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием неочищенного 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (150 мг, 0,236 ммоль), полученного в Примере 88h, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 80%, 2 стадии) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,83-1,90 (1H, м), 2,19-2,38 (5H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,62 (1H, дт, J=3,9, 6,4 Гц), 6,22 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97-7,01 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, дд, J=6,8, 10,7 Гц), 8,25 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,54 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0405] (Пример 89) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-3-этил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0406] [Формула 107]

[0407] (89a) 3-Этил-4-фторбензолсульфонилхлорид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 65a, с использованием 1-этил-2-фторбензола (2,30 г, 19,0 ммоль) и хлорсерной кислоты (4,9 мл, 74,0 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме.

(89b) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-этил-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (0,80 г, 3,30 ммоль), полученного в Примере 14a, неочищенного 3-этил-4-фторбензолсульфонилхлорида (1,50 г, 6,50 ммоль), полученного в Примере 89a, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (0,73 г, 6,50 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 96%) в виде бесцветного масла.

(89c) N-(2,4-Диметоксибензил)-3-этил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-этил-4-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,50 г, 3,50 ммоль), полученного в Примере 89b, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (1,00 г, 3,50 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 0,50 г, 5,20 ммоль) и DMF (30 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 59%) в форме диастереомерной смеси в виде бледно-желтого твердого вещества.

(89d) 3-Этил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-3-этил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (70 мг, 0,0990 ммоль), полученного в Примере 89c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,67 (4H, м), 1,81-1,91 (2H, м), 2,05-2,09 (1H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 2,39 (2H, кв., J=7,3 Гц), 3,58-3,63 (1H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,68-7,69 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=2,9, 8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,74 (1H, с).

(89e) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-3-этил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 71c, с использованием 3-этил-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (67 мг, 0,142 ммоль), полученного в Примере 89d, железного порошка (79 мг, 1,42 моль), насыщенного водного раствора хлорида аммония (1,0 мл) и этанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 15%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,8 Гц), 1,41-1,63 (4H, м), 1,77-1,86 (2H, м), 1,99-2,01 (1H, м), 2,20-2,23 (1H, м), 2,52-2,56 (2H, м), 2,74-2,77 (1H, м), 4,37-4,41 (1H, м), 6,98 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 7,07-7,09 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,69 (1H, с), 7,73-7,75 (1H, м), 8,32 (1H, дд, J=2,9, 6,4 Гц), 8,60 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 443[M+H]⁺.

[0408] (Пример 90) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0409] [Формула 108]

[0410] (90a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (180 мг, 0,413 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (89 мг, 0,413 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 60 мг, 0,620 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,89-2,30 (5H, м), 2,05 (3H, с), 2,67-2,74 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дт, J=4,9, 10,7 Гц), 5,23 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,35-6,41 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25 (1H, дд, J=1,0, 6,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(90b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (172 мг, 0,272 ммоль), полученного в Примере 90a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,91-2,33 (5H, м), 2,05 (3H, с), 2,70-2,74 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,38 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,42 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,15 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,36 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,36 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,70 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0411] (Пример 91) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-3-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0412] [Формула 109]

[0413] (91a) 3-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (239 мг, 0,525 ммоль), полученного в Примере 79a, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (155 мг, 0,525 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 60,5 мг, 0,630 ммоль) и DMF (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (249 мг, 65%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(91b) 3-Хлор-2-фтор-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием 3-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (198 мг, 0,341 ммоль), полученного в Примере 91a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 9,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46-1,63 (4H, м), 1,79-2,09 (3H, м), 2,31-2,35 (1H, м), 3,72-3,76 (1H, м), 4,23-4,30 (1H, м), 6,69 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,48-7,52 (1H, м), 7,73-7,76 (2H, м), 8,43 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,92 (1H, с).

(91c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-3-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 71c, с использованием 3-хлор-2-фтор-4-{(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (16 мг, 0,0322 ммоль), полученного в Примере 91b, железного порошка (18,0 мг, 0,322 моль), насыщенного водного раствора хлорида аммония (1,0 мл) и этанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (9,7 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,42-1,56 (3H, м), 1,68-1,89 (3H, м), 1,98-2,01 (1H, м), 2,15-2,20 (1H, м), 2,75-2,79 (1H, м), 4,44-4,49 (1H, м), 6,97-6,99 (2H, м), 7,30 (1H, шир. с), 7,82 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,23 (1H, шир. с), 8,52 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 467[M+H]⁺.

[0414] (Пример 92) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0415] [Формула 110]

[0416] (92a) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 8a, с использованием 1-метил-1H-1,2,3-триазола (2,00 г, 24,1 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 9,0 мл, 24,2 ммоль), циклогексеноксида (2,40 г, 24,5 ммоль) и ТГФ (70 мл), с получением указанного в заголовке соединения (197 мг, 4,5%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,25-1,53 (4H, м), 1,78-1,89 (3H, м), 2,11-2,12 (1H, м), 2,55-2,60 (1H, м), 3,55-3,60 (2H, м), 4,01 (3H, с), 7,29 (1H, с).

(92b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (240 мг, 0,546 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,552 ммоль), полученного в Примере 92a, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 82%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41-1,54 (3H, м), 1,69-1,77 (1H, м), 1,91-1,99 (2H, м), 2,09-2,12 (1H, м), 2,28-2,30 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,06-4,12 (1H, м), 4,12 (3H, с), 5,18 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,50 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,50 (1H, с), 7,71 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(92c) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (270 мг, 0,450 ммоль), полученного в Примере 92b, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (168 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,46-1,64 (3H, м), 1,73-1,92 (3H, м), 2,02-2,05 (1H, м), 2,26-2,28 (1H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 4,09 (3H, с), 4,44 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,98-7,02 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 451[M+H]⁺.

[0417] (Пример 93) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0418] [Формула 111]

[0419] (93a) 6-Йод-8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67a, с использованием 2-йод-4,4-диметилциклопент-2-ен-1-она (US6222048; 3,77 г, 16,0 ммоль), этиленгликоля (2,0 мл, 32,2 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0,526 ммоль) и бензола (60 мл), с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г, 74%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,13 (6H, с), 1,95 (2H, с), 3,95-3,98 (2H, м), 4,18-4,20 (2H, м), 6,23 (1H, с).

(93b) 5-(8,8-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 6-йод-8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ена (1,30 г, 4,64 ммоль), полученного в Примере 93a, 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1H-пиразола (1,30 г, 6,25 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (200 мг, 0,245 ммоль), карбоната цезия (3,30 г, 10,1 ммоль), диоксана (10 мл) и воды (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 98%) в виде оранжевого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23 (6H, с), 2,03 (2H, с), 3,77-3,79 (2H, м), 3,85-3,90 (2H, м), 3,86 (3H, с), 5,95 (1H, с), 6,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц).

(93c) 4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопент-2-ен-1-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 67c, с использованием 5-(8,8-диметил-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-6-ил)-1-метил-1H-пиразола (1,07 г, 4,56 ммоль), полученного в Примере 93b, 2 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33 (6H, с), 2,46 (2H, с), 3,90 (3H, с), 6,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,50 (1H, с).

(93d) 4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанон

Раствор 4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопент-2-ен-1-она (780 мг, 4,10 ммоль), полученного в Примере 93c, и палладия на углероде (5%; 700 мг) в этаноле (8,0 мл) перемешивали в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 95%) в неочищенной форме в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3H, с), 1,28 (3H, с), 2,02 (1H, т, J=12,2 Гц), 2,20-2,32 (3H, м), 3,68 (1H, дд, J=9,3, 12,2 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц).

(93e) (1S^*,2R^*)-4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

К раствору 4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанона (750 мг, 3,90 ммоль), полученного в Примере 93d, в метаноле (8,0 мл) добавляли борогидрид натрия (150 мг, 3,97 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 52%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,10 (3H, с), 1,18 (3H, с), 1,54 (1H, дд, J=11,2, 13,2 Гц), 1,59 (1H, дд, J=7,8, 12,7 Гц), 1,93 (1H, дд, J=7,8, 12,7 Гц), 1,99 (1H, дд, J=7,8, 13,2 Гц), 3,11-3,16 (2H, м), 3,78 (3H, с), 4,21-4,27 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,0 Гц).

(93f) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (290 мг, 0,660 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (130 мг, 0,669 ммоль), полученного в Примере 93e, гидрида натрия (63%; 60 мг, 1,58 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (309 мг, 76%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,19 (3H, с), 1,24 (3H, с), 1,71-1,77 (2H, м), 2,07 (1H, ддд, J=1,5, 7,8, 13,2 Гц), 2,14 (1H, дд, J=7,8, 13,7 Гц), 3,69-3,75 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,58-4,62 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,25 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(93g) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (309 мг, 0,504 ммоль), полученного в Примере 93f, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,18 (3H, с), 1,23 (3H, с), 1,69 (1H, дд, J=4,9, 13,7 Гц), 1,74 (1H, т, J=12,2 Гц), 2,07 (1H, дд, J=8,3, 13,2 Гц), 2,24 (1H, дд, J=7,8, 13,7 Гц), 3,73-3,78 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,83-4,91 (1H, м), 6,23 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=6,8, 11,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,56 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 464[M+H]⁺.

[0420] (Пример 94) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0421] [Формула 112]

[0422] (94a) N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,45 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,10 г, 0,40 ммоль), полученного в Примере 33b, гидрида натрия (63%; 27 мг, 0,68 ммоль), DMF (6,0 мл) и воды (0,008 мл), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 33%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,67 (8H, м), 1,80-2,17 (6H, м), 2,77-2,82 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,97-4,02 (2H, м), 5,26 (2H, с), 5,25-5,28 (1H, м), 6,37 (2H, дд, J=2,0, 11,2 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (1H, дт, J=1,5, 6,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39 (2H, д, J=11,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

(94b) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (100 мг, 0,171 ммоль), полученного в Примере 94a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), дихлорметана (1,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,24-1,36 (2H, м), 1,44-1,59 (2H, м), 1,68-1,75 (2H, м), 1,92-1,95 (1H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 4,36 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,78 (2H, д, J=11,7 Гц), 6,95 (1H, шир. с), 7,42 (2H, с), 8,29 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0423] (Пример 95) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0424] [Формула 113]

[0425] (95a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фторпиримидин-4-амин

Раствор 2,4-дифторпиримидина (1,00 г, 8,62 ммоль) и 2,4-диметоксибензиламина (1,44 г, 8,62 ммоль) в ТГФ (28 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,27 г, 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,81 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,55 (2H, шир. с), 5,74 (1H, шир. с), 6,28 (1H, шир. с), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (1H, шир. с), 7,92 (1H, шир. с).

(95b) N-(2,4-Диметоксибензил)(2-²H)пиримидин-4-амин

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2-фторпиримидин-4-амина (0,700 г, 2,68 ммоль), полученного в Примере 95a, в ТГФ (9,0 мл) добавляли дейтерированный алюмогидрид лития (0,220 г, 5,35 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 40°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл), смесь фильтровали через Целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 11%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,45 (2H, шир. с), 5,56 (1H, шир. с), 6,36 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,46 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,50 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=5,4 Гц).

(95c) N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 14b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)(2-²H)пиримидин-4-амина (100 мг, 0,39 ммоль), полученного в Примере 95b, 2,3,4-трифторбензолсульфонилхлорида (180 мг, 0,77 ммоль), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (50 мг, 0,46 ммоль) и ТГФ (0,77 мл), с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,80 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,27 (2H, с), 6,44-6,46 (2H, м), 7,13-7,17 (2H, м), 7,24 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,87-7,91 (1H, м), 8,50 (1H, д, J=5,9 Гц).

(95d) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (68 мг, 0,15 ммоль), полученного в Примере 95c, (1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (30 мг, 0,17 ммоль), полученного в Примере 37a, гидрида натрия (63%; 10 мг, 0,25 ммоль), DMF (0,77 мл) и воды (0,003 мл), с получением указанного в заголовке соединения (59,2 мг, 64%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,77-1,84 (2H, м), 1,94-2,00 (2H, м), 2,20-2,37 (2H, м), 3,48 (1H, дт, J=4,9, 8,38 Гц), 3,78 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,12-4,25 (2H, м), 4,75-4,78 (1H, м), 5,25 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,30 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,41-6,44 (2H, м), 6,66 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,20-7,23 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,73 (1H, дт, J=2,0, 7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц).

(95e) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(2-²H)(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (59,2 мг, 0,098 ммоль), полученного в Примере 95d, триэтилсилана (0,080 мл), трифторуксусной кислоты (0,10 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (34,0 мг, 77%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,31 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,78-1,97 (4H, м), 2,27-2,37 (2H, м), 3,52 (1H, дт, J=5,9, 8,3 Гц), 4,12-4,21 (2H, м), 4,90-4,93 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,92 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,20 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68-7,72 (1H, м), 8,24 (1H, д, J=6,8 Гц).

MS (ESI)m/z: 451[M+H]⁺.

[0426] (Пример 96) N-(4-{(1R^*,2S^*)-2-[5-Фтор-2-метил-4-((пиримидин-4-ил)сульфамоил)фенокси]циклогексил}-1H-пиразол-3-ил)ацетамид

[0427] [Формула 114]

[0428] (96a) 4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-Амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (193 мг, 0,272 ммоль), полученного в Примере 68a, и бис(ацетилацетонато)меди(II) (21,3 мг, 0,0815 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из ТГФ (4,0 мл) и этанола (4,0 мл), добавляли борогидрид натрия (101 мг, 2,66 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и этилацетат (10 мл), смесь фильтровали через Целит и фильтрат экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 42%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-2,15 (14H, м), 2,15 (3H, с), 2,66-2,71 (1H, м), 3,59-3,62 (1H, м), 3,73 (2H, шир. с), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,00-4,03 (2H, м), 5,04 (1H, дт, J=2,0, 9,82 Гц), 5,25 (2H, с), 6,39-6,44 (3H, м), 7,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29 (1H, дт, J=1,5, 5,9 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(96b) N-{4-[(1R^*,2S^*)-2-{4-[(2,4-Диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)сульфамоил]-5-фтор-2-метилфенокси}циклогексил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил}ацетамид

К раствору 4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-амино-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (78 мг, 0,115 ммоль), полученного в Примере 96a, в пиридине (0,50 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,021 мл, 0,229 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл) и органический слой промывали водой (10 мл) и затем насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (37,2 мг, 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38-2,16 (14H, м), 2,10 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,73-2,93 (1H, м), 3,62 (2H, шир. с), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,93-4,01 (2H, м), 4,10-4,13 (1H, м), 5,17-5,20 (1H, м), 5,24 (2H, с), 6,35-6,48 (3H, м), 7,18-7,20 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,77 (1H, с).

(96c) N-(4-{(1R^*,2S^*)-2-[5-Фтор-2-метил-4-(пиримидин-4-илсульфамоил)фенокси]циклогексил}-1H-пиразол-3-ил)ацетамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-{4-[(1R^*,2S^*)-2-{4-[(2,4-диметоксибензил)(пиримидин-4-ил)сульфамоил]-5-фтор-2-метилфенокси}циклогексил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил}ацетамида (78 мг, 0,108 ммоль), полученного в Примере 96b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (33,1 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,38-1,62 (4H, м), 1,76-1,86 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,11-2,24 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,87-2,91 (1H, м), 4,38 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,78 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=1,0, 6,8 Гц), 7,42 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 489[M+H]⁺.

[0429] (Пример 97) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0430] [Формула 115]

[0431] (97a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (2,40 г, 29,2 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 10,9 мл, 29,3 ммоль), (1R^*,3S^*,5S^*)-3-бензилокси-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689; 5,38 г, 28,3 ммоль) и ТГФ (90 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,71 г, 22%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,81-1,87 (1H, м), 1,92-1,98 (1H, м), 2,23-2,28 (1H, м), 2,55-2,60 (1H, м), 2,99-3,04 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,17-4,22 (1H, м), 4,38-4,43 (1H, м), 4,50 (2H, с), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26-7,41 (6H, м).

(97b) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,228 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4R^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (60 мг, 0,220 ммоль), полученного в Примере 97a, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,97-2,03 (1H, м), 2,06-2,14 (1H, м), 2,38-2,43 (1H, м), 2,62-2,68 (1H, м), 3,46-3,51 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,26-4,31 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,57 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,69-4,73 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,16 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,42 (6H, м), 7,75 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(97c) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (88 мг, 0,127 ммоль), полученного в Примере 97b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 87%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,90-1,96 (1H, м), 2,08-2,15 (1H, м), 2,41-2,46 (1H, м), 2,64-2,70 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 3,79 (3H, с), 4,29-4,33 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,55 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,93 (1H, кв., J=6,8 Гц), 6,27 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=6,8, 11,2 Гц), 7,03 (1H, дд, J=1,0, 6,4 Гц), 7,25-7,36 (6H, м), 7,74 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 542[M+H]⁺.

[0432] (Пример 98) 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0433] [Формула 116]

[0434] (98a) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (3,40 г, 41,4 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 15,4 мл, 41,4 ммоль), (1R^*,3R^*,5S^*)-3-бензилокси-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689; 7,77 г, 40,8 ммоль) и ТГФ (120 мл), с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г, 23%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,83-1,89 (1H, м), 2,01-2,05 (1H, м), 2,14-2,19 (1H, м), 2,46-2,50 (1H, м), 2,73 (1H, д, J=8,3 Гц), 3,38-3,42 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,11-4,15 (1H, м), 4,19-4,21 (1H, м), 4,54 (2H, с), 5,94 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29-7,41 (6H, м).

(98b) 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,228 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4S^*)-4-бензилокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (60 мг, 0,220 ммоль), полученного в Примере 98a, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 94%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,92-1,99 (1H, м), 2,03-2,07 (1H, м), 2,41-2,46 (1H, м), 2,57-2,63 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,86-3,90 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,18-4,20 (1H, м), 4,52 (2H, с), 4,53-4,57 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,25 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 6,46 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,28-7,38 (5H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(98c) 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (143 мг, 0,207 ммоль), полученного в Примере 98b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,94-2,03 (2H, м), 2,37-2,41 (1H, м), 2,66-2,72 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,81-3,86 (1H, м), 4,20-4,22 (1H, м), 4,51 (2H, с), 4,79-4,83 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,90 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,23-7,36 (6H, м), 7,76 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 542[M+H]⁺.

[0435] (Пример 99) 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0436] [Формула 117]

[0437] (99a) 2,2-Диметил-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 8a, с использованием пиразола (3,70 г, 45,1 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 17 мл, 45,7 ммоль), 2,2-диметилциклопентанона (5,00 г, 44,6 ммоль) и ТГФ (100 мл), с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 7,3%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,77 (3H, с), 1,14 (3H, с), 1,57-1,61 (2H, м), 1,75-1,96 (4H, м), 2,53-2,59 (1H, м), 4,11 (3H, с), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц).

(99b) 5-(5,5-Диметилциклопент-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразол

Раствор 2,2-диметил-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (630 мг, 3,24 ммоль), полученного в Примере 99a, и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,00 г, 10,5 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение 8 часов при температуре кипения с обратным холодильником и растворитель подвергали азеотропной перегонке с водой. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (512 мг, 90%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,11 (6H, с), 1,86 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,47 (2H, дт, J=2,4, 7,3 Гц), 3,81 (3H, с), 5,73 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц).

(99c) (1S^*,2R^*)-3,3-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 5-(5,5-диметилциклопент-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (500 мг, 2,84 ммоль), полученного в Примере 99b, комплекса боран-ТГФ (0,95 M раствор в ТГФ; 12,0 мл, 11,4 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (2,00 г, 13,0 ммоль), ТГФ (2,0 мл) и воды (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,76 (3H, с), 1,05 (3H, с), 1,60-1,86 (3H, м), 2,18-2,25 (1H, м), 2,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 2,81 (1H, шир. с), 3,78 (3H, с), 4,44 (1H, дт, J=6,4, 8,8 Гц), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц).

(99d) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (270 мг, 0,615 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-3,3-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (120 мг, 0,618 ммоль), полученного в Примере 99c, гидрида натрия (63%; 40 мг, 1,05 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (263 мг, 70%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,89 (3H, с), 1,13 (3H, с), 1,76-1,94 (3H, м), 2,38-2,45 (1H, м), 3,24 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,79-4,83 (1H, м), 5,20 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,0 Гц).

(99e) 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-Диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-диметил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (263 мг, 0,429 ммоль), полученного в Примере 99d, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 0,88 (3H, с), 1,11 (3H, с), 1,73-1,82 (2H, м), 1,91-1,98 (1H, м), 2,48-2, 56 (1H, м), 3,30-3,33 (1H, м), 3,82 (3H, с), 5,10 (1H, дт, J=4,4, 7,8 Гц), 6,24 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,94 (1H, дд, J=6,8, 11,7 Гц), 7,02 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,54 (1H, с).

MS(FAB)m/z: 464[M+H]⁺.

[0438] (Пример 100) 4-{[(1S^*,2S^*,3R^*)-3-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0439] [Формула 118]

[0440] (100a) (1R^*,2R^*,6S^*)-7-Оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ол

К раствору циклогекс-2-ен-1-ола (14,9 г, 152 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (70%; 42,0 г, 170 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (100 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:3) с получением указанного в заголовке соединения (3,10 г, 18%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,23-1,32 (1Н, м), 1,43-1,59 (3Н, м), 1,76-1,91 (3Н, м), 3,32 (1Н, т, J=3,9 Гц), 3,35 (1Н, т, J=3,9 Гц), 3,99-4,04 (1Н, м).

(100b) (1S^*,2R^*,6S^*)-2-(Бензилокси)-7-оксабицикло [4.1.0]гептан

К раствору гидрида натрия (63%; 1,20 г, 31,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли раствор (1R^*,2R^*,6S^*)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-ола (3,10 г, 27,2 ммоль), полученного в Примере 100а, в ТГФ (20 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли бензилбромид (4,0 мл, 33,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г, 51%) в виде светло-коричневого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,18-1,25 (1Н, м), 1,52-1,67 (3Н, м), 1,80-1,84 (2Н, м), 3,26-3,27 (1Н, м), 3,31-3,32 (1Н, м), 3,79-3,81 (1Н, м), 4,68 (1Н, д, J=12,2 Гц), 4,71 (1Н, д, J=12,2 Гц), 7,26-7,41 (5Н, м).

(100с) (1S^*,2R^*,3R^*)-3-(Бензилокси)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4а, с использованием 1-метилпиразола (2,30 г, 28,0 ммоль), н-бутиллития (2,69 М раствор в гексане; 10,0 мл, 26,9 ммоль), (1S^*,2R^*,6S^*)-2-(бензилокси)-7-оксабицикло[4.1.0]гептана (5,60 г, 27,4 ммоль), полученного в Примере 100b, и ТГФ (80 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,71 г, 22%) в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,32-1,45 (2Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 2,08-2,21 (2Н, м), 2,75 (1Н, т, J=10,3 Гц), 3,25-3,29 (1Н, м), 3,73-3,78 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 4,12 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,37 (1Н, д, J=11,7 Гц), 6,10 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=1,5, 7,3 Гц), 7,22-7,26 (4Н, м), 7,51 (1Н, д, J=2,0 Гц).

Также получали побочный продукт (1R^*,2S^*,6R^*)-2-(бензилокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексанола (3,93 г, 50%) в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35-1,47 (2Н, м), 1,53-1,58 (1Н, м), 1,64-1,72 (1Н, м), 1,86-1,90 (1Н, м), 2,15-2,20 (1Н, м), 2,38 (1Н, д, J=8,8 Гц), 3,04-3,09 (1Н, м), 3,58-3,62 (1Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,89-3,91 (1Н, м), 4,53 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,73 (1Н, д, J=11,7 Гц), 6,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,30-7,41 (6Н, м).

(100d) 4-{[(1S^*,2S^*,3R^*)-3-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,455 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,3R^*)-3-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (130 мг, 0,454 ммоль), полученного в Примере 100c, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 58%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,57 (3H, м), 1,95-1,98 (1H, м), 2,20-2,29 (2H, м), 3,11 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,43-3,48 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,20 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,21-4,26 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,21 (2H, с), 5,95 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 6,96-6,97 (2H, м), 7,16-7,19 (2H, м), 7,23-7,26 (3H, м), 7,35 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(100e) 4-{[(1S^*,2S^*,3R^*)-3-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2S^*,3R^*)-3-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (185 мг, 0,262 ммоль), полученного в Примере 100d, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,37-1,56 (3H, м), 1,91-1,94 (1H, м), 2,23-2,33 (2H, м), 3,15 (1H, т, J=10,7 Гц), 3,57-3,62 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,18 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,49 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,58-4,63 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,94-6,96 (2H, м), 7,01-7,05 (2H, м), 7,19-7,22 (3H, м), 7,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 7,27 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,55 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 556[M+H]⁺.

[0441] (Пример 101) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0442] [Формула 119]

[0443] (101a) 4-(Циклопент-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 39a, с использованием 4-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (J. Org. Chem., 2007, 72 (9), 3589-3591; 1,51 г, 5,42 ммоль), 2-циклопент-1-ен-1-ил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,37 г, 7,05 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (317 мг, 0,434 ммоль), карбоната цезия (6,01 г, 18,4 ммоль), диоксана (27 мл) и воды (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 85%) в виде бесцветного масла.

(101b) (1S^*,2R^*)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-(циклопент-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (1,00 г, 4,60 ммоль), полученного в Примере 101a, комплекса боран-ТГФ (0,95 M раствор в ТГФ; 10,6 мл, 10,1 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (1,49 г, 9,67 ммоль), ТГФ (5,0 мл) и воды (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (421 мг, 38%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57-1,87 (6H, м), 2,03-2,15 (6H, м), 2,81 (1H, кв., J=7,3 Гц), 3,66-3,71 (1H, м), 4,01-4,07 (2H, м), 5,32 (1H, дд, J=2,0, 8,3 Гц), 7,44 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=2,9 Гц).

(101c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,28 г, 0,63 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентанола (0,15 г, 0,63 ммоль), полученного в Примере 101b, гидрида натрия (63%; 91 мг, 0,95 ммоль) и DMF (6,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (403 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57-1,92 (8H, м), 2,03-2,26 (4H, м), 2,20 (3H, с), 3,25-3,30 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,04-4,06 (1H, м), 4,46-4,50 (1H, м), 5,27 (2H, с), 5,30-5,34 (1H, м), 6,39-6,45 (3H, м), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=1,5, 6,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=2,9 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(101d) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,184 ммоль), полученного в Примере 101c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл), дихлорметана (1,0 мл) и метанола (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 59%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,70-1,91 (4H, м), 2,19-2,27 (2H, м), 2,20 (3H, с), 3,26-3,30 (1H, м), 4,64-4,68 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=12,5 Гц), 7,09 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,51 (2H, с), 7,76 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,32 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,59 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 418[M+H]⁺.

[0444] (Пример 102) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0445] [Формула 120]

[0446] (102a) (1S,2R)-4,4-Дифтор-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диол

К раствору метансульфонамида (480 мг, 5,05 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из трет-бутанола (10 мл) и воды (10 мл), добавляли AD-mixα (Sigma-Aldrich Corp.; 7,10 г) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли раствор 5-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (1,0 г, 5,05 ммоль), полученного в Примере 47a, в трет-бутаноле (5 мл) при охлаждении на льду и реакционный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор сульфита натрия (10 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме.

(102b) 5-[(1S,6S)-4,4-Дифтор-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-1-метил-1H-пиразол

Раствор неочищенного (1S,2R)-4,4-дифтор-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диола, полученного в Примере 102a, триметилортоацетата (1,60 мл, 12,6 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (48 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали в течение 45 часов. Реакционный раствор концентрировали и разбавляли ацетонитрилом (15 мл). К смеси добавляли бромид лития (220 мг, 2,53 ммоль) и ацетилбромид (0,93 мл, 12,6 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали в течение 6 часов при охлаждении на льду. Реакционный раствор концентрировали и затем разбавляли метанолом (20 мл). К реакционному раствору добавляли карбонат калия (1,75 г, 12,7 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (752 мг, 70%, 2 стадии) в виде бесцветного твердого вещества.

(102c) (1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Раствор 5-[(1S,6S)-4,4-дифтор-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-1-метил-1H-пиразола (50 мг, 0,233 ммоль), полученного в Примере 102b, и никеля Ренея (500 мг) в изопропаноле (20 мл) перемешивали в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток затем очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг, 42%) в виде бесцветного масла.

(102d) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (145 мг, 0,33 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (50 мг, 0,23 ммоль), полученного в Примере 102c, гидрида натрия (63%; 12 мг, 0,33 ммоль), DMF (1,6 мл) и воды (0,006 мл), с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 62%) в виде бесцветного масла.

(102e) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (130 мг, 0,20 ммоль), полученного в Примере 102d, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-7,62 (c 1,03, DMSO).

[0447] (Пример 103) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0448] [Формула 121]

[0449] (103a) 4,4-Дифтор-1-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 4-йод-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (J. Org. Chem., 2007, 72 (9), 3589-3591; 10,0 г, 35,9 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (5,38 мл, 35,9 ммоль), трет-бутиллития (1,60 M раствор в пентане; 26,2 мл, 43,2 ммоль), 4,4-дифторциклогексанона (4,82 г, 35,9 ммоль) и ТГФ (100 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 11%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,61-1,75 (4H, м), 1,95-2,29 (10H, м), 3,70 (1H, дт, J=2,9, 11,2 Гц), 4,06-4,09 (1H, м), 5,35 (1H, дд, J=3,4, 8,8 Гц), 7,54 (1H, с), 7,59 (1H, с).

(103b) 4-(4,4-Дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 99b, с использованием 4,4-дифтор-1-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (1,10 г, 3,84 ммоль), полученного в Примере 103a, п-толуолсульфоновой кислоты (0,33 г, 1,92 ммоль) и толуола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 70%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,61-1,72 (2H, м), 2,02-2,18 (6H, м), 2,56-2,57 (2H, м), 2,65 (2H, т, J=14,7 Гц), 3,70 (1H, дт, J=2,4, 11,2 Гц), 4,04-4,07 (1H, м), 5,35 (1H, дд, J=2,9, 9,3 Гц), 5,80-5,83 (1H, м), 7,57 (1H, с), 7,61 (1H, с).

(103c) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (0,54 г, 2,01 ммоль), полученного в Примере 103b, комплекса боран-ТГФ (0,95 M раствор в ТГФ; 4,70 мл, 4,42 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,61 г, 4,02 ммоль), ТГФ (20 мл) и воды (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 70%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57-2,20 (11H, м), 2,46-2,58 (2H, м), 3,64-3,73 (2H, м), 4,06-4,09 (1H, м), 5,35 (1H, дд, J=2,9, 9,3 Гц), 7,49 (1H, с), 7,53 (1H, с).

(103d) 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (184 мг, 0,42 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (100 мг, 0,35 ммоль), полученного в Примере 103c, гидрида натрия (63%; 21 мг, 0,52 ммоль), DMF (5,0 мл) и воды (0,0063 мл), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,57-1,67 (3H, м), 1,89-2,08 (6H, м), 2,15-2,17 (1H, м), 2,24-2,28 (1H, м), 2,63-2,68 (1H, м), 2,93-2,98 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,00 (1H, д, J=10,7 Гц), 4,16-4,22 (1H, м), 5,21 (2H, с), 5,25-5,30 (1H, м), 6,39-6,41 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,16-7,19 (2H, м), 7,46-7,48 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=2,4 Гц).

(103e) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (170 мг, 0,24 ммоль), полученного в Примере 103d, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 72%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,72-1,81 (1H, м), 1,97-2,20 (4H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 2,98-3,02 (1H, м), 4,63 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,96 (1H, шир. с), 7,14-7,18 (1H, м), 7,50 (2H, с), 7,62-7,65 (1H, м), 8,24 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0450] (Пример 104) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0451] [Формула 122]

[0452] (104a) 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (184 мг, 0,42 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (100 мг, 0,35 ммоль), полученного в Примере 103c, гидрида натрия (63%; 20 мг, 0,52 ммоль), DMF (6,0 мл) и воды (0,0060 мл), с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 49%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,59-1,67 (3H, м), 1,86-2,04 (6H, м), 2,14-2,17 (1H, м), 2,22-2,27 (1H, м), 2,64-2,65 (1H, м), 2,86-2,91 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,98-4,02 (1H, м), 4,20-4,25 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,25-5,29 (1H, м), 6,36-6,44 (4H, м), 7,14-7,16 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,41-7,42 (2H, м), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(104b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (120 мг, 0,24 ммоль), полученного в Примере 104a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (1,5 мл), дихлорметана (1,5 мл) и метанола (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,75-1,80 (1H, м), 1,97-2,13 (4H, м), 2,55-2,57 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 4,58 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,75 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,89-6,99 (1H, м), 7,44 (1H, шир. с), 7,51 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0453] (Пример 105) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0454] [Формула 123]

[0455] (105a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (145 мг, 0,33 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (50 мг, 0,23 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 12,6 мг, 0,33 ммоль), DMF (1,6 мл) и воды (0,0059 мл), с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 62%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,92-2,13 (4H, м), 2,30-2,35 (1H, м), 2,73-2,79 (1H, м), 3,08-3,13 (1H, м), 3,77 (6H, с), 3,91 (3H, с), 4,43 (1H, дт, J=4,9, 11,2 Гц), 5,20 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,25 (1H, дд, J=16,6 Гц), 6,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,40-6,41 (2H, м), 6,55-6,58 (1H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64-7,68 (1H, м), 8,45 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,77 (1H, с).

(105b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (130 мг, 0,20 ммоль), полученного в Примере 105a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,93-2,27 (5H, м), 2,72-2,76 (1H, м), 3,35-3,41 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,68 (1H, дт, J=4,9, 10,7 Гц), 6,23 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,92 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68-7,72 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,63 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0456] (Пример 106) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0457] [Формула 124]

[0458] (106a) 5-[(1R^*,2S^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(метоксиметокси)циклопентил]-1-метил-1H-пиразол

К раствору (1S^*,2R^*,4S^*)-4-бензилокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (350 мг, 1,29 ммоль), полученного в Примере 98a, и диизопропилэтиламина (1,3 мл, 7,64 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли хлорметилметиловый эфир (0,48 мл, 6,32 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение 5 часов. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 62%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,81-1,91 (2Н, м), 2,25-2,29 (1Н, м), 2,49-2,53 (1Н, м), 3,22 (3Н, с), 3,42-3,47 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 4,00-4,05 (1Н, м), 4,05-4,10 (1Н, м), 4,49-4,55 (3Н, м), 4,61 (1Н, д, J=6,8 Гц), 6,03 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,28-7,36 (5Н, м), 7,39 (1Н, д, J=1,5 Гц).

(106b) (1S^*,3S^*,4R^*)-3-(Метоксиметокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентанол

Раствор 5-[(1R^*,2S^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-(метоксиметокси)циклопентил]-1-метил-1Н-пиразола (250 мг, 0,790 ммоль), полученного в Примере 106а, и палладия на углероде (5%; 200 мг) в этаноле (3,0 мл) перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 96:4) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 84%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,84-1,88 (1Н, м), 1,93-1,99 (1Н, м), 2,21-2,26 (1Н, м), 2,32-2,38 (1Н, м), 2,48 (1Н, шир. с), 3,28 (3Н, с), 3,53-3,57 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,10-4,13 (1Н, м), 4,46 (1Н, шир. с), 4,59 (1Н, д, J=6,8 Гц), 4,65 (1Н, д, J=6,8 Гц), 5,99 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1Н, д, J=2,0 Гц).

(106с) 5-[(1R^*,2S^*,4R^*)-4-Фтор-2-(метоксиметокси)циклопентил]-1-метил-1Н-пиразол

К раствору (1S^*,3S^*,4R^*)-3-(метоксиметокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентанола (150 мг, 0,663 ммоль), полученного в Примере 106b, в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (0,26 мл, 1,33 ммоль) при охлаждении на льду и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:3) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 87%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,88-2,08 (2Н, м), 2,41-2,50 (1Н, м), 2,60-2,71 (1Н, м), 3,18-3,23 (1Н, м), 3,23 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,26-4,32 (1Н, м), 4,55 (1Н, д, J=6,8 Гц), 4,60 (1Н, д, J=6,8 Гц), 5,17-5,31 (1Н, м), 6,17 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,41 (1Н, д, J=2,0 Гц).

(106d) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-Фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентанол

Раствор 5-[(1R^*,2S^*,4R^*)-4-фтор-2-(метоксиметокси)циклопентил]-1-метил-1Н-пиразола (132 мг, 0,579 ммоль), полученного в Примере 106с, в 2 М растворе хлористоводородной кислоты-метанола (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии (30% метанол/вода) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 85%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-2,06 (2Н, м), 2,36-2,45 (1Н, м), 2,62-2,74 (1Н, м), 3,04 (1Н, кв., J=8,8 Гц), 3,37 (1Н, шир. с), 3,74 (3Н, с), 4,42-4,46 (1Н, м), 5,14-5,27 (1Н, м), 6,12 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,32 (1Н, д, J=2,0 Гц).

(106е) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1а, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (215 мг, 0,489 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4R^*)-4-фтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентанола (90 мг, 0,489 ммоль), полученного в Примере 106d, гидрида натрия (63%; 50 мг, 1,31 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,07-2,26 (2Н, м), 2,62-2,84 (2Н, м), 3,53-3,58 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,85

(3H, с), 4,83 (1H, кв., J=6,8 Гц), 5,20 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,24 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,27-5,40 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,0, 5,9 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,77 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(106f) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (235 мг, 0,389 ммоль), полученного в Примере 106e, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,90-2,18 (2H, м), 2,58-2,79 (2H, м), 3,62 (1H, кв., J=8,8 Гц), 3,75 (3H, с), 5,13 (1H, кв., J=6,9 Гц), 5,27-5,42 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,96 (1H, шир. с), 7,21-7,23 (1H, м), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68-7,72 (1H, м), 8,24 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 454[M+H]⁺.

[0459] (Пример 107) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0460] [Формула 125]

[0461] (107a) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоат

К раствору (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (234 мг, 0,859 ммоль), полученного в Примере 98a, и триэтиламина (0,40 мл, 2,87 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) добавляли бензоилхлорид (0,260 мл, 2,24 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 92%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,97-2,08 (2H, м), 2,41-2,46 (1H, м), 2,62-2,68 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,22-4,25 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,56 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,33 (1H, дт, J=4,9, 7,3 Гц), 6,06 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,28-7,44 (8H, м), 7,54-7,58 (1H, м), 8,02 (2H, д, J=8,3 Гц).

(107b) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106b, с использованием (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоата (297 мг, 0,789 ммоль), полученного в Примере 107a, палладия на углероде (5%; 300 мг) и этанола (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,88-1,92 (1H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 2,28-2,33 (1H, м), 2,66-2,71 (1H, м), 3,79-3,84 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,58-4,60 (1H, м), 5,31-5,35 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,43-7,46 (2H, м), 7,56-7,59 (1H, м), 8,01-8,03 (2H, м).

(107c) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)-4-оксоциклопентилбензоат

К раствору (1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоата (205 мг, 0,716 ммоль), полученного в Примере 107b, в дихлорметане (3,0 мл) добавляли реагент Dess-Martin (610 мг, 1,44 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и органический слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:3) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 69%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,47-2,59 (2H, м), 2,81-2,98 (2H, м), 3,88-3,89 (1H, м), 4,09 (3H, с), 5,57-5,59 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,43-7,49 (3H, м), 7,60-7,63 (1H, м), 8,02-8,04 (2H, м).

(107d) (1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106c, с использованием (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-оксоциклопентилбензоата (140 мг, 0,716 ммоль), полученного в Примере 107c, трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (0,80 мл, 4,10 ммоль) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 60%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,35-2,47 (2H, м), 2,76-2,93 (2H, м), 3,68-3,72 (1H, м), 3,97 (3H, с), 5,38-5,41 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,43-7,48 (3H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 8,01-8,03 (2H, м).

(107e) (1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

К раствору (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентилбензоата (90 мг, 0,294 ммоль), полученного в Примере 107d, в метаноле (3,0 мл) добавляли карбонат калия (60 мг, 0,434 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 96:4) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 81%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,14-2,38 (2H, м), 2,60-2,71 (2H, м), 3,24-3,30 (1H, м), 3,68 (1H, шир. с), 3,79 (3H, с), 4,26-4,31 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,5 Гц).

(107f) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (105 мг, 0,239 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (48 мг, 0,237 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 30 мг, 0,788 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 79%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,33-2,45 (2H, м), 2,74-2,92 (2H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,67 (1H, кв., J=6,8 Гц), 5,20 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,47 (3H, м), 7,15 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(107g) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (118 мг, 0,190 ммоль), полученного в Примере 107f, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 56%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 2,29-2,43 (2H, м), 2,73-2,80 (1H, м), 2,99-3,01 (1H, м), 3,79-3,84 (1H, м), 3,79 (3H, с), 5,04-5,08 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,98 (1H, шир. с), 7,20-7,23 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,71 (1H, шир. с), 8,21 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0462] (Пример 108) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0463] [Формула 126]

[0464] (108a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,303 г, 0,719 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,15 г, 0,599 ммоль), полученного в Примере 33b, гидрида натрия (63%; 35 мг, 0,898 ммоль), DMF (5,0 мл) и воды (0,010 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 35%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37-1,69 (8H, м), 1,80-2,20 (6H, м), 2,79-2,83 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,97-4,06 (2H, м), 5,25 (2H, с), 5,25-5,27 (1H, м), 6,39-6,43 (2H, м), 6,50 (1H, дт, J=2,4, 12,2 Гц), 6,64-6,67 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, дт, J=2,0, 5,9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,42 (1H, с), 7,88 (1H, дт, J=1,0, 8,3 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(108b) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,171 ммоль), полученного в Примере 108a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (1,5 мл), дихлорметана (1,5 мл) и метанола (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,24-1,38 (2H, м), 1,44-1,60 (2H, м), 1,69-1,76 (2H, м), 1,91-1,96 (1H, м), 2,09-2,12 (1H, м), 2,71-2,76 (1H, м), 4,34 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 6,94 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,99 (1H, шир. с), 7,42 (2H, с), 7,76 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,30 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 418[M+H]⁺.

[0465] (Пример 109) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0466] [Формула 127]

[0467] (109a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (243 мг, 0,55 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,46 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 27 мг, 0,69 ммоль), DMF (4,0 мл) и воды (0,008 мл), с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 48%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-2,11 (4H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,69-2,74 (1H, м), 3,00-3,05 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,36 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,24 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,30 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,40-6,44 (2H, м), 7,13 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(109b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (120 мг, 0,188 ммоль), полученного в Примере 109a, триэтилсилана (0,15 мл), трифторуксусной кислоты (1,5 мл) и дихлорметана (1,5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 49%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,24-1,29 (1H, м), 1,67-1,76 (1H, м), 1,91-2,22 (3H, м), 2,64-2,66 (1H, м), 3,27-3,33 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,70 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,70-6,73 (2H, м), 6,91 (1H, шир. с), 7,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,27 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0468] (Пример 110) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0469] [Формула 128]

[0470] (110a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,23 г, 0,55 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,10 г, 0,46 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 27 мг, 0,69 ммоль), DMF (4,0 мл) и воды (0,008 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 64%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-2,11 (4H, м), 2,26-2,32 (1H, м), 2,70-2,75 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,40 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,23 (2H, с), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,45 (3H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,89 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(110b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,18 г, 0,29 ммоль), полученного в Примере 110a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,68-1,77 (1H, м), 1,96-2,24 (4H, м), 2,62-2,67 (1H, м), 3,30-3,35 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,64 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,79 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,4, 12,2 Гц), 6,96 (1H, шир. с), 7,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,29 (1H, шир. с), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0471] (Пример 111) 2,6-Дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

[0472] [Формула 129]

[0473] (111a) трет-бутил (2,4-диметоксибензил)[(2,4,6-трифторфенил)сульфонил]карбамат

К раствору 2,4-диметоксибензиламина (0,45 мл, 2,99 ммоль) и пиридина (1,21 мл, 15,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорид (0,69 г, 2,99 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,94 г, 13,5 ммоль) и диметиламинопиридин (0,15 г, 1,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляли воду (50 мл) и органический слой экстрагировали. Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,783 г, 57%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (9H, с), 3,79 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,98 (2H, с), 6,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 6,80 (2H, т, J=8,2 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,2 Гц).

(111b) трет-Бутил [(2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](2,4-диметоксибензил)карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил (2,4-диметоксибензил)[(2,4,6-трифторфенил)сульфонил]карбамата (0,78 г, 1,70 ммоль), полученного в Примере 111a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,31 г, 1,70 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,08 г, 2,04 ммоль), DMF (8,5 мл) и воды (0,05 мл), с получением указанного в заголовке соединения (740,3 мг, 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (9H, с), 1,73-1,96 (4H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 3,37-3,41 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,66-4,69 (1H, м), 4,97 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,42-6,49 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц).

(111c) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил [(2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил](2,4-диметоксибензил)карбамата (0,74 г, 1,22 ммоль), полученного в Примере 111b, триэтилсилана (0,97 мл), трифторуксусной кислоты (1,2 мл) и дихлорметана (12 мл), с получением указанного в заголовке соединения (232,9 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,95 (4H, м), 2,19-2,33 (2H, м), 3,35-3,39 (1H, м), 3,82 (3H, с), 4,63-4,66 (1H, м), 5,76 (2H, шир. с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,41 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,5 Гц).

(111d) 2,6-Дифтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Раствор 2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,23 г, 0,65 ммоль), полученного в Примере 111c, 2,4-дифторпиримидина (0,23 г, 1,96 ммоль) и карбоната калия (0,36 г, 2,61 ммоль) в DMF (6,5 мл) перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 51%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,72-1,96 (4H, м), 2,20-2,36 (2H, м), 3,35-3,40 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,63-4,66 (1H, м), 6,05 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,44 (2H, д, J=13,3 Гц), 7,19 (1H, дд, J=3,5, 5,9 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,40 (1H, дд, J=2,0, 5,5 Гц).

MS (ESI)m/z: 454[M+H]⁺.

[0474] (Пример 112) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0475] [Формула 130]

[0476] (112a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (650 мг, 7,92 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 3,08 мл, 8,28 ммоль), (1R^*,3R^*,6S^*)-3-(бензилокси)-7-оксабицикло[4.1.0]гептана (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1459; 1,54 г, 7,54 ммоль) и ТГФ (45 мл), с получением указанного в заголовке соединения (790 мг, 37%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,50-1,56 (2H, м), 1,84-1,91 (2H, м), 2,09-2,15 (2H, м), 2,25 (1H, шир. с), 3,09-3,15 (1H, м), 3,61-3,67 (1H, м), 3,73-3,74 (1H, м), 3,81 (3H, с), 4,50 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,58 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,26-7,40 (6H, м).

Также получали побочный продукт (1S^*,2R^*,5S^*)-5-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол (106 мг, 4,9%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,33-1,58 (3H, м), 1,91-1,95 (1H, м), 2,15-2,19 (1H, м), 2,48-2,52 (1H, м), 2,60-2,65 (1H, м), 3,49-3,54 (1H, м), 3,60-3,65 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,60 (2H, с), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29-7,42 (6H, м).

(112b) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (135 мг, 0,307 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4R^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (80 мг, 0,279 ммоль), полученного в Примере 112a, гидрида натрия (63%; 16,0 мг, 0,420 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, 70%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,55-1,61 (1H, м), 1,73-1,79 (1H, м), 1,87-2,04 (2H, м), 2,17-2,21 (1H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 3,49-3,54 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,82-3,83 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,11-4,15 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,59 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,47 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,30-7,37 (6H, м), 7,67 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(112c) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (137 мг, 0,194 ммоль), полученного в Примере 112b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,54-1,60 (1H, м), 1,73-1,79 (1H, м), 2,00-2,05 (2H, м), 2,16-2,20 (1H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 3,49-3,54 (1H, м), 3,82-3,83 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,10-4,15 (1H, м), 4,52 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,59 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,58-4,63 (1H, м), 6,03 (1H, шир. с), 6,50 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,22-7,39 (6H, м), 7,66 (1H, дд, J=6,8, 9,8 Гц), 8,40 (1H, шир. с), 8,81 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 556[M+H]⁺.

[0477] (Пример 113) 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0478] [Формула 131]

[0479] (113a) 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (81,5 мг, 0,185 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,5S^*)-5-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (48,3 мг, 0,169 ммоль), полученного в качестве побочного продукта в Примере 112a, гидрида натрия (63%; 9,6 мг, 0,252 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (94,3 мг, 79%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45-1,68 (3H, м), 2,04-2,08 (1H, м), 2,27-2,30 (1H, м), 2,57-2,60 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,07-4,14 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,62 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,21 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,41 (3H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,29-7,37 (6H, м), 7,69 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(113b) 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (94,3 мг, 0,134 ммоль), полученного в Примере 113a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (56,0 мг, 75%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,45-1,68 (3H, м), 2,05-2,09 (1H, м), 2,28-2,30 (1H, м), 2,57-2,59 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,09-4,14 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,62 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,46 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,14 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,30-7,37 (6H, м), 7,68 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,34 (1H, шир. с), 8,62 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 556[M+H]⁺.

[0480] (Пример 114) 2-Фтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

[0481] [Формула 132]

[0482] (114a) трет-Бутил [(2,4-дифторфенил)сульфонил](2,4-диметоксибензил)карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 111a, с использованием 2,4-диметоксибензиламина (0,45 мл, 2,99 ммоль), пиридина (1,21 мл, 15,0 ммоль), дихлорметана (15 мл), 2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (0,41 мл, 2,99 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (2,94 г, 13,5 ммоль) и диметиламинопиридина (0,15 г, 1,20 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 39%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,31 (9H, с), 3,82 (3H, с), 3,84 (3H, с), 5,04 (2H, с), 6,47 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,96-7,07 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,03-8,08 (1H, м).

(114b) трет-бутил (2,4-диметоксибензил)[(2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил]карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил [(2,4-дифторфенил)сульфонил](2,4-диметоксибензил)карбамата (0,40 г, 0,90 ммоль), полученного в Примере 114a, (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,15 г, 0,90 ммоль), полученного в Примере 8a, гидрида натрия (63%; 0,04 г, 1,08 ммоль), DMF (4,5 мл) и воды (0,02 мл), с получением указанного в заголовке соединения (277,9 мг, 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,28 (9H, с), 1,75-1,96 (4H, м), 2,21-2,32 (2H, м), 3,37-3,41 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,69-4,72 (1H, м), 5,00 (2H, с), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,44 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 12,2 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3 Гц).

(114c) 2-Фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием трет-бутил (2,4-диметоксибензил)[(2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}фенил)сульфонил]карбамата (0,28 г, 0,47 ммоль), полученного в Примере 114b, триэтилсилана (0,38 мл), трифторуксусной кислоты (0,47 мл) и дихлорметана (4,7 мл), с получением указанного в заголовке соединения (159,4 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,98 (4H, м), 2,21-2,35 (2H, м), 3,38-3,42 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,69-4,72 (1H, м), 5,29 (2H, шир. с), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,63-6,66 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,77 (1H, т, J=8,8 Гц).

(114d) 2-Фтор-N-(2-фторпиримидин-4-ил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 111d, с использованием 2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}бензолсульфонамида (0,16 г, 0,47 ммоль), полученного в Примере 114c, 2,4-дифторпиримидина (0,16 г, 1,41 ммоль), карбоната калия (0,26 г, 1,88 ммоль) и DMF (4,7 мл), с получением указанного в заголовке соединения (143,6 мг, 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,97 (4H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 3,38-3,42 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,69-4,72 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,61 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,71 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,10 (1H, дд, J=3,9, 5,9 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,37 (1H, дд, J=2,0, 5,9 Гц).

MS (ESI)m/z: 436[M+H]⁺.

[0483] (Пример 115) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0484] [Формула 133]

[0485] (115a) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,40 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (0,17 г, 0,95 ммоль), полученного в Примере 37a, гидрида натрия (63%; 4 мг, 1,14 ммоль), DMF (4,8 мл) и воды (0,03 мл), с получением указанного в заголовке соединения (453 мг, 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,71-1,93 (4H, м), 2,16-2,30 (2H, м), 3,37 (1H, дт, J=4,4, 7,8 Гц), 3,74 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,10-4,15 (2H, м), 4,67-4,74 (1H, м), 5,27 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40 (1H, дд, J=2,0, 10,7 Гц), 6,43 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 12,2 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 7,19-7,23 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,74 (1H, с).

(115b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,45 г, 0,78 ммоль), полученного в Примере 115a, триэтилсилана (0,62 мл), трифторуксусной кислоты (0,78 мл) и дихлорметана (7,8 мл), с получением указанного в заголовке соединения (173 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,79 (1H, м), 1,86-1,95 (3H, м), 2,19-2,31 (2H, м), 3,37 (1H, дт, J=4,9, 8,3 Гц), 4,09-4,19 (2H, м), 4,66-4,69 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,56 (1H, дд, J=2,4, 12,2 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,4, 9,3 Гц), 7,23 (1H, шир. с), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1H, т, J=8,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,85 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 432[M+H]⁺.

[0486] (Пример 116) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

[0487] [Формула 134]

[0488] (116a) Трет-бутил 1,3-тиазол-4-ил[(2,4,6-трифторфенил)сульфонил]карбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 86a, с использованием трет-бутил 1,3-тиазол-4-илкарбамата (Synthesis, 2010, 3152-3162; 1,00 г, 4,99 ммоль), бис(триметилсилил)амида лития (1,0 M раствор в ТГФ; 5,99 мл, 5,99 ммоль), 2,4,6-трифторбензолсульфонилхлорида (1,38 г, 5,99 ммоль) и ТГФ (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 78%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39 (9H, с), 6,84 (2H, т, J=8,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,0 Гц).

(116b) Трет-бутил {[2,6-дифтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)фенил]сульфонил}1,3-тиазол-4-илкарбамат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием трет-бутил 1,3-тиазол-4-ил[(2,4,6-трифторфенил)сульфонил]карбамата (491 мг, 1,24 ммоль), полученного в Примере 116a, (1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (350 мг, 1,19 ммоль), полученного в Примере 34b, гидрида натрия (63%; 67,7 мг, 1,78 ммоль) и DMF (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (426 мг, 54%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37 (9H, с), 1,47-1,68 (6H, м), 1,83-2,27 (8H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 3,96-4,01 (1H, м), 4,18-4,23 (1H, м), 5,33-5,37 (1H, м), 6,41 (2H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,79 (1H, д, J=2,0 Гц).

(116c) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием трет-бутил {[2,6-дифтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[3-нитро-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)фенил]сульфонил}1,3-тиазол-4-илкарбамата (426 мг, 0,636 ммоль), полученного в Примере 116b, трифторуксусной кислоты (1,0 мл), дихлорметана (1,0 мл) и метанола (0,1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-1,68 (4H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,10-2,26 (2H, м), 3,57-3,62 (1H, м), 4,10-4,14 (1H, м), 6,25 (2H, д, J=10,7 Гц), 6,97 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,5 (1H, шир. с).

(116d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-Амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору 2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида (167 мг, 0,343 ммоль), полученного в Примере 116c, в этаноле (4,0 мл) и воде (2,0 мл) добавляли хлорид аммония (92,0 мг, 1,72 ммоль) и железный порошок (57,6 мг, 1,03 моль) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор фильтровали через Целит, затем фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 93:7) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 92%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,35-1,62 (4H, м), 1,81-2,18 (4H, м), 2,60-2,64 (1H, м), 3,93-3,96 (1H, м), 6,34 (2H, д, J=11,2 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,10 (1H, с), 8,64 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 456[M+H]⁺.

[0489] (Пример 117) 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0490] [Формула 135]

[0491] (117a) (1S^*,2S^*,3R^*)-3-(Бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107a, с использованием (1S^*,2R^*,3R^*)-3-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (1,56 г, 5,45 ммоль), полученного в Примере 100c, триэтиламина (2,00 мл, 14,4 ммоль), бензоилхлорида (1,50 мл, 12,9 ммоль) и дихлорметана (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г, 85%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,51 (3H, м), 1,93-1,95 (1H, м), 2,24-2,29 (2H, м), 3,11 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,49-3,45 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,13 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,39 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,16-5,22 (1H, м), 6,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (2H, дд, J=1,5, 7,3 Гц), 7,23-7,27 (4H, м), 7,34-7,37 (3H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=1,5, 8,3 Гц).

(117b) (1S^*,2S^*,3R^*)-3-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106b, с использованием (1S^*,2S^*,3R^*)-3-(бензилокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (1,81 г, 4,64 ммоль), полученного в Примере 117a, палладия на углероде (5%; 1,80 г) и этанола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 43%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,47-1,63 (2H, м), 1,94-1,98 (1H, м), 2,05-2,06 (1H, м), 2,14-2,17 (1H, м), 2,25-2,27 (1H, м), 3,00 (1H, т, J=10,3 Гц), 3,78-3,82 (1H, м), 3,91 (3H, с), 5,11 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,36-7,39 (3H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,80-7,82 (2H, м).

(117c) (1S^*,2R^*)-3,3-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

К раствору (1S^*,2S^*,3R^*)-3-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (550 мг, 1,83 ммоль), полученного в Примере 117b, в дихлорметане (6,0 мл) добавляли реагент Dess-Martin (2,30 г, 5,42 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (3,50 мл, 17,9 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и органический слой экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 35%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,56-1,99 (4H, м), 2,29-2,40 (2H, м), 3,45 (1H, ддд, J=2,9, 10,7, 24,4 Гц), 3,92 (3H, с), 5,39 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,30 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,35-7,40 (3H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,78 (2H, дд, J=1,5, 8,3 Гц).

(117d) (1S^*,2R^*)-3,3-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107e, с использованием (1S^*,2R^*)-3,3-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (206 мг, 0,643 ммоль), полученного в Примере 117c, карбоната калия (270 мг, 1,95 ммоль) и метанола (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,44-1,91 (4H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 2,71 (1H, д, J=3,4 Гц), 3,02 (1H, ддд, J=2,4, 10,3, 26,4 Гц), 3,82 (3H, с), 3,92-3,97 (1H, м), 6,29 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц).

(117e) 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (219 мг, 0,498 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*)-3,3-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (98,0 мг, 0,453 ммоль), полученного в Примере 117d, гидрида натрия (63%; 25,9 мг, 0,680 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-2,00 (4H, м), 2,33-2,36 (2H, м), 3,44 (1H, ддд, J=52,4, 10,7, 26,4 Гц), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,46 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,24 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,53 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,48 (1H, дд, J=6,4, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(117f) 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-3,3-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (260 мг, 0,398 ммоль), полученного в Примере 117e, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (221 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-2,01 (4H, м), 2,31-2,37 (2H, м), 3,43 (1H, ддд, J=2,4, 10,7, 26,4 Гц), 3,91 (3H, с), 4,46 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,25 (1H, т, J=2,0 Гц), 6,57 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,75 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0492] (Пример 118) 4-{[(1R,2S)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0493] [Формула 136]

[0494] (118a) (1R,2S)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол, полученный в Примере 37a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=-54,3 (c 1,03, MeOH).

(118b) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1R,2S)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (73,0 г, 166 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (29,9 г, 166 моль), полученного в Примере 118a, гидрида натрия (63%; 7,64 г, 200 ммоль) и DMF (600 мл), с получением указанного в заголовке соединения (77,2 г, 78%) в виде бесцветного масла.

(118c) 4-{[(1R,2S)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (77,2 г, 129 ммоль), полученного в Примере 118b, и триэтилсилана (23 мл) в дихлорметане (230 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (230 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Суспензию этого указанного в заголовке соединения в этилацетате (200 мл) далее подвергали облучению ультразвуком в течение 20 минут. Суспензию фильтровали и кристаллы, которые собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом и сушили при 40°C в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения (44,4 г, 77%) в виде бесцветных кристаллов.

MS(ESI)m/z: 450[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=-51,6 (c 1,00, DMSO).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллов представлена на Фиг. 1. Пики, имеющие относительную интенсивность 11 или больше, при максимальной интенсивности пиков 100 на Фиг. 1, представлены в Таблице 2.

[0495] [Таблица 2] Пик № 2θ d значение Относительная интенсивность 1 7,30 12,10 48 2 14,64 6,05 21 3 15,30 5,79 18 4 16,60 5,34 11 5 19,40 4,57 13

6 21,40 4,15 25 7 22,06 4,03 35 8 23,40 3,80 100 9 23,82 3,73 21 10 29,54 3,02 49 11 30,58 2,92 51

[0496] (Пример 119)

4-{[(1S,2R)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0497] [Формула 137]

[0498] (119a) (1S,2R)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол, полученный в Примере 37a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=56,1 (c 1,00, MeOH).

(119b) N-(2,4-Диметоксибензил)-4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (99,1 г, 226 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (40,7 г, 226 моль), полученного в Примере 119a, гидрида натрия (63%; 12,9 г, 339 ммоль) и DMF (1,2L), с получением указанного в заголовке соединения (100,3 г, 74%) в виде бесцветного масла.

(119c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-Этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К N-(2,4-диметоксибензил)-4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамиду (100,3 г, 167 ммоль), полученному в Примере 119b, и триэтилсилану (30 мл) в дихлорметане (300 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (300 мл) при охлаждении на льду, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Суспензию этого указанного в заголовке соединения в этилацетате (200 мл) далее подвергали облучению ультразвуком в течение 20 минут. Суспензию фильтровали и кристаллы, которые собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом и сушили при 40°C в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения (32,9 г, 44%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,64-1,91 (4H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 3,47-3,50 (1H, м), 4,09 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,92-4,96 (1H, м), 6,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,97 (1H, шир. с), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,60-7,64 (1H, м), 8,23 (1H, шир. с), 8,55 (1H, с), 13,2 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 450[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=50,4 (c 1,05, DMSO).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллов представлена на Фиг. 2. Пики, имеющие относительную интенсивность 11 или больше, при максимальной интенсивности пиков 100 на Фиг. 2, представлены в Таблице 3.

[0499] [Таблица 3] Пик № 2θ d значение Относительная интенсивность 1 7,30 12,10 66 2 14,64 6,05 36 3 15,30 5,79 22 4 16,56 5,35 11 5 19,40 4,57 12 6 21,40 4,15 24 7 22,04 4,03 58 8 23,38 3,80 100 9 23,82 3,73 18 10 29,54 3,02 73 11 30,58 2,92 52

[0500] (Пример 120) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0501] [Формула 138]

[0502] (120a) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (2,13 г, 25,9 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 10,3 мл, 27,7 ммоль), трет-бутил (диметил)[(1R^*,3R^*,5S^*)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси]силана (WO 212/21591; 5,56 г, 25,9 ммоль) и ТГФ (150 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 18%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,12 (6H, с), 0,92 (9H, с), 1,85-2,02 (3H, м), 2,29-2,34 (1H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,10-4,13 (1H, м), 4,52-4,54 (1H, м), 5,90 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,5 Гц).

(120b) 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,16 г, 2,64 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (710 мг, 2,39 ммоль), полученного в Примере 120a, гидрида натрия (63%; 137 мг, 3,60 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,05 (3H, с), 0,07 (3H, с), 0,89 (9H, с), 1,81-1,85 (1H, м), 1,90-1,98 (1H, м), 2,17-2,22 (1H, м), 2,52-2,58 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,88-3,93 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,45-4,47 (1H, м), 4,51-4,55 (1H, м), 5,22 (2H, с), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,46 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

(120c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,25 г, 1,75 ммоль), полученного в Примере 120b, и тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 5,24 мл, 5,25 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 99%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,92-2,03 (2H, м), 2,33-2,37 (1H, м), 2,59-2,65 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,90 (3H, с), 3,93-3,98 (1H, м), 4,56-4,59 (2H, м), 5,22 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,26 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,49 (1H, дд, J=6,4, 10,7 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(120d) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (114 мг, 0,185 ммоль), полученного в Примере 120c, диметилсульфата (17,9 мкл, 0,189 ммоль), гидрида натрия (63%; 10,5 мг, 0,276 ммоль) и ТГФ (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг, 51%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-1,98 (2H, м), 2,36-2,40 (1H, м), 2,55-2,60 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,79-3,82 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,97-3,98 (1H, м), 4,51-4,55 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=17,8 Гц), 5,25 (1H, д, J=18,1 Гц), 6,05 (1H, с), 6,39-6,42 (2H, м), 6,46 (1H, дд, J=6,4, 11,0 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,40 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=6,4, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, с).

(120e) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (60,0 мг, 0,0975 ммоль), полученного в Примере 120d, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,90-1,98 (2H, м), 2,37-2,41 (1H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 3,33 (3H, с), 3,77-3,81 (1H, м), 3,89 (3H, с), 3,99-4,00 (1H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 6,08 (1H, с), 6,56 (1H, дд, J=6,4, 11,0 Гц), 7,13 (1H, шир. с), 7,39 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=6,4, 10,0 Гц), 8,32 (1H, с), 8,61 (1H, с).

MS (FAB)m/z: 466[M+H]⁺.

[0503] (Пример 121) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0504] [Формула 139]

[0505] (121a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (1,13 г, 13,8 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане, 5,47 мл, 14,7 ммоль), трет-бутил(диметил)[(1R^*,3S^*,5S^*)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси]силана (WO 212/21591; 2,95 г, 13,8 ммоль) и ТГФ (90 мл), с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 17%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,06 (3H, с), 0,07 (3H, с), 0,89 (9H, с), 1,67-1,73 (1H, м), 1,89-1,93 (1H, м), 2,02-2,07 (1H, м), 2,46-2,52 (1H, м), 2,96-3,01 (2H, м), 3,78 (3H, с), 4,37-4,45 (2H, м), 6,11 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,34 (1H, с).

(121b) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,16 г, 2,64 ммоль), полученного в Примере 14b, (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (710 мг, 2,39 ммоль), полученного в Примере 121a, гидрида натрия (63%; 137 мг, 3,60 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, 89%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,09 (6H, с), 0,91 (9H, с), 1,84-1,90 (1H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,22-2,27 (1H, м), 2,53-2,58 (1H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,49-4,54 (1H, м), 4,69-4,73 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,25 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,48 (1H, дд, J=5,9, 10,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(121c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S*,2R*,4R*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1,39 г, 1,94 ммоль), полученного в Примере 121b, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 5,82 мл, 5,82 ммоль) и ТГФ (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г, 99%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,96-2,07 (2H, м), 2,48-2,53 (1H, м), 2,59-2,62 (1H, м), 3,43-3,46 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,57-4,58 (1H, м), 4,85-4,88 (1H, м), 5,22 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,42 (2H, м), 6,77-6,81 (1H, м), 7,13-7,18 (2H, м), 7,35-7,36 (1H, м), 7,69-7,72 (1H, м), 8,43-8,45 (1H, м), 8,77 (1H, с).

(121d) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (120 мг, 0,199 ммоль), полученного в Примере 121c, диметилсульфата (18,8 мкл, 0,199 ммоль), гидрида натрия (63%; 11,1 мг, 0,291 ммоль) и ТГФ (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, 53%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-1,95 (1H, м), 2,05-2,12 (1H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 2,60-2,68 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,46-3,53 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,05-4,14 (1H, м), 4,66-4,71 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=16,8 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,51 (1H, дд, J=6,3, 11,0 Гц), 7,16 (1H, дд, J=1,2, 7,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,3, 9,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,1 Гц).

(121e) 2,5-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (65,0 мг, 0,106 ммоль), полученного в Примере 121d, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-1,93 (1H, м), 2,05-2,11 (1H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,61-2,67 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,42-3,48 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,05-4,10 (1H, м), 4,68-4,72 (1H, м), 6,15 (1H, с), 6,58 (1H, дд, J=6,4, 11,2 Гц), 7,17 (1H, шир. с), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,74 (1H, дд, J=6,8, 10,3 Гц), 8,35 (1H, шир. с), 8,67 (1H, шир. с).

MS (FAB)m/z: 466[M+H]⁺.

[0506] (Пример 122) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0507] [Формула 140]

[0508] (122a) (1S,2R)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол, полученный в Примере 4a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IB (Daicel Corp.; гексан/этанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=33,3 (c 0,916, MeOH).

(122b) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,60 г, 1,32 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,19 г, 1,05 ммоль), полученного в Примере 122a, гидрида натрия (63%; 0,050 г, 1,32 ммоль), DMF (6,6 мл) и воды (0,020 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,371 г, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.

(122c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,371 г, 0,602 ммоль), полученного в Примере 122b и триэтилсилана (0,48 мл, 3,01 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,60 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=2,28 (c 1,05, DMSO).

Суспензию указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,644 ммоль) в этилацетате (3,0 мл) перемешивали в течение 2 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали и затем к реакционному раствору добавляли гексан (5,0 мл). Суспензию фильтровали и кристаллы, которые собирали путем фильтрования, промывали гексаном, с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 97%) в виде бесцветных кристаллов 1.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма бесцветных кристаллов 1 представлена на Фиг. 3. Пики, имеющие относительную интенсивность 12 или больше, при максимальной интенсивности пиков 100 на Фиг. 3, представлены в Таблице 4.

[0509] [Таблица 4] Пик № 2θ d значение Относительная интенсивность 1 9,98 8,86 19 2 14,24 6,21 100 3 17,98 4,93 17 4 19,60 4,53 12 5 20,06 4,42 52 6 20,76 4,28 13 7 21,16 4,20 19 8 21,46 4,14 39 9 24,34 3,65 21 10 25,64 3,47 16 11 27,10 3,29 17

[0510] Указанное в заголовке соединение (300 мг, 0,644 ммоль) далее растворяли в смешанном растворе дихлорметан/метанол (10:1, 4,0 мл) и этот раствор концентрировали. К остатку добавляли гексан (5,0 мл) и эту суспензию подвергали ультразвуковому облучению в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и кристаллы, которые собирали путем фильтрования, промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (295 мг, 98%) в виде бесцветных кристаллов 2.

Рентгеновская порошковая дифрактограмма бесцветных кристаллов 2 представлена на Фиг. 4. Пики, имеющие относительную интенсивность 30 или больше, при максимальной интенсивности пиков 100 на Фиг. 4, представлены в Таблице 5.

[0511] [Таблица 5] Пик № 2θ d значение Относительная интенсивность 1 9,02 9,80 55 2 14,82 5,97 100 3 15,22 5,82 30 4 17,76 4,99 34 5 19,30 4,60 66 6 20,00 4,44 32 7 20,52 4,32 64 8 22,26 3,99 36 9 23,32 3,81 98

[0512] (Пример 123) (1S,2R)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

[0513] [Формула 141]

[0514] (123a) 1-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

К раствору 1-метилпиразола (6,0 г, 73,1 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (10,96 мл, 73,1 ммоль) в ТГФ (125 мл) добавляли бутиллитий (2,69 M раствор в гексане; 31,8 мл, 85,5 ммоль) при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли циклогексанон (9,06 мл, 87,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду (500 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (250 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (11,32 г, 86%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,60-1,84 (8H, м), 1,99-2,01 (2H, м), 4,05 (3H, с), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=1,5 Гц).

(123b) 5-(Циклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 99b, с использованием 1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (11,32 г, 62,8 ммоль), полученного в Примере 123a, моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (17,9 г, 94,1 ммоль) и толуола (100 мл), с получением указанного в заголовке соединения (8,89 г, 87%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,66-1,78 (4H, м), 2,19-2,28 (4H, м), 3,85 (3H, с), 5,86-5,88 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц).

(123c) (1S,2S)-1-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 102a, с использованием 5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (2,66 г, 16,4 ммоль), полученного в Примере 123b, метансульфонамида (1,56 г, 16,4 ммоль), трет-бутанола (20 мл), воды (20 мл) и AD-mixα (Sigma-Aldrich Corp.; 23,0 г), с получением указанного в заголовке соединения (3,22 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,29-1,89 (6H, м), 2,09-2,09 (1H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 4,05-4,10 (1H, м), 4,07 (3H, с), 4,80 (1H, шир. с), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц).

(123d) 1-Метил-5-[(1S,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 102b, с использованием (1S,2S)-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диола (423 мг, 2,15 ммоль), полученного в Примере 123c, триметилортоацетата (0,688 мл, 5,38 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (20,5 мг, 0,11 ммоль), дихлорметана (6,0 мл), ацетонитрила (6,0 мл), бромида лития (466 мг, 5,38 ммоль), ацетилбромида (0,398 мл, 5,38 ммоль), метанола (6,0 мл) и карбоната калия (743 мг, 5,38 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 47%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,29-1,61 (4H, м), 1,96-2,24 (1H, м), 3,27-3,29 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,80 (1H, шир. с), 6,13 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,6 Гц).

(123e) (1S,2R)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 102c, с использованием 1-метил-5-[(1S,6S)-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-1H-пиразола (0,21 г, 1,17 ммоль), полученного в Примере 123d, никеля Ренея (2,0 г) и изопропанола (5,9 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г, 28%).

[0515] (Пример 124) 2-Фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0516] [Формула 142]

[0517] (124a) (1S,2R)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол, полученный в Примере 8a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IC (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=59,0 (c 0,30, MeOH).

(124b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (191 мг, 0,45 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (68 мг, 0,38 ммоль), полученного в Примере 124a, гидрида натрия (63%; 28,7 мг, 0,75 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 93%) в виде бесцветного масла.

(124c) 2-Фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (8,35 г, 14,7 ммоль), полученного в Примере 124b, и триэтилсилана (11,75 мл, 73,6 ммоль) в дихлорметане (147 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (14,7 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Суспензию этого указанного в заголовке соединения в смешанном растворителе гексан/дихлорметан далее подвергали облучению ультразвуком в течение 1 часа. Суспензию фильтровали и кристаллы, которые собирали путем фильтрования, промывали гексаном и сушили при 40°C в течение 24 часов с получением указанного в заголовке соединения (5,95 г, 97%) в виде бесцветных кристаллов.

[α]_D²⁵=59,7 (c 1,01, DMSO).

Рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллов представлена на Фиг. 5. Пики, имеющие относительную интенсивность 24 или больше, при максимальной интенсивности пиков 100 на Фиг. 5, представлены в Таблице 6.

[0518] [Таблица 6] Пик № 2θ d значение Относительная интенсивность 1 7,18 12,30 24 2 9,32 9,48 31 3 11,94 7,41 25 4 14,60 6,06 100 5 15,60 5,68 58 6 15,98 5,54 57 7 18,08 4,90 55 8 18,94 4,68 56 9 20,26 4,38 62 10 21,18 4,19 76 11 24,78 3,59 41

[0519] (Пример 125) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0520] [Формула 143]

[0521] (125a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 86a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (WO 210079443; 1,00 г, 3,98 ммоль), бис(триметилсилил)амида лития (1,0 M раствор в ТГФ; 4,78 мл, 4,78 ммоль), 2,4-дифтор-5-метилбензолсульфонилхлорида (WO 210079443; 0,989 г, 4,36 ммоль) и ТГФ (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,23 (3H, с), 3,71 (3H, с), 3,75 (3H, с), 5,30 (2H, с), 6,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,83 (1H, т, J=9,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,80 (1H, с).

(125b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (205 мг, 0,464 ммоль), полученного в Примере 125a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (100 мг, 0,462 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 26,1 мг, 0,696 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,013 мл), с получением указанного в заголовке соединения (78,8 мг, 27%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,89-2,11 (4H, м), 1,97 (3H, с), 2,29-2,36 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,68 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,36 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,24 (1H, д, J=15,6 Гц), 5,29 (1H, д, J=14,6 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,33-6,38 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,77 (1H, с).

(125c) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (78,8 мг, 0,124 ммоль), полученного в Примере 125b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (48,6 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,87-2,23 (5H, м), 2,02 (3H, с), 2,65-2,70 (1H, м), 3,33-3,37 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,60 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,64 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 488[M+H]⁺.

[0522] (Пример 126) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0523] [Формула 144]

[0524] (126a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (193 мг, 0,44 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (80,0 мг, 0,37 ммоль), полученного в Примере 88g, гидрида натрия (63%; 28,2 мг, 0,74 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-2,48 (6H, м), 2,04 (3H, с), 3,38-3,45 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,90 (3H, с), 4,23 (1H, дт, J=3,1, 10,6 Гц), 5,23 (2H, с), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,34 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,38-6,41 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,24-7,26 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,43 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,76 (1H, д, J=0,8 Гц).

(126b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (80,0 мг, 0,13 ммоль), полученного в Примере 126a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (61,0 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,83-2,45 (6H, м), 2,06 (3H, с), 3,38-3,45 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,24 (1H, дт, J=3,5, 9,4 Гц), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39 (1H, д, J=12,1 Гц), 7,19-7,21 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0525] (Пример 127) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0526] [Формула 145]

[0527] (127a) 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,22 г, 0,50 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,12 г, 0,42 ммоль), полученного в Примере 103c, гидрида натрия (63%; 25 мг, 0,63 ммоль), DMF (6,0 мл) и воды (0,0075 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,58-1,67 (3H, м), 1,88-2,03 (6H, м), 2,15 (3H, с), 2,15-2,17 (1H, м), 2,23-2,27 (1H, м), 2,63-2,68 (1H, м), 2,93-2,98 (1H, м), 3,62-3,67 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,97-4,00 (1H, м), 4,21-4,26 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,25-5,29 (1H, м), 6,38-6,41 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,27 (1H, м), 7,41-7,42 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, с).

(127b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 22c, с использованием 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,28 ммоль), полученного в Примере 127a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл), дихлорметана (2,0 мл) и метанола (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 85%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,74-1,83 (1H, м), 1,99-2,18 (4H, м), 2,07 (3H, с), 2,50-2,55 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 4,60 (1H, дт, J=4,4, 9,8 Гц), 6,90 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,00 (1H, шир. с), 7,51 (2H, с), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0528] (Пример 128) 2-Фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0529] [Формула 146]

[0530] (128a) (1R,2S)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанол, полученный в Примере 8a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IC (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=-53,3 (c 0,35, MeOH).

(128b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (421 мг, 1,00 ммоль), полученного в Примере 29a, (1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (150 мг, 0,83 ммоль), полученного в Примере 128a, гидрида натрия (63%; 63,4 мг, 1,66 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 32%) в виде бесцветного масла.

(128c) 2-Фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (150 мг, 0,26 ммоль), полученного в Примере 128b, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (98,0 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-53,0 (c 1,02, DMSO).

[0531] (Пример 129) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0532] [Формула 147]

[0533] (129a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (150 мг, 0,34 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (61,6 мг, 0,28 ммоль), полученного в Примере 88g, гидрида натрия (63%; 21,7 мг, 0,57 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (85,9 мг, 47%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,86-2,47 (6H, м), 3,33-3,38 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,24 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,23 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,30 (2H, д, J=10,3 Гц), 6,40-6,44 (2H, м), 7,12 (1H, дд, J=1,5, 6,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(129b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (85,9 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере 129a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (58,0 мг, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,88-2,45 (6H, м), 3,33-3,38 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,25 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,33 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,85 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 486[M+H]⁺.

[0534] (Пример 130) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0535] [Формула 148]

[0536] (130a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (167 мг, 0,40 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (71,5 мг, 0,33 ммоль), полученного в Примере 88g, гидрида натрия (63%; 25,2 мг, 0,66 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (79,7 мг, 39%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,85-2,46 (6H, м), 3,34-3,39 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,28 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,23 (2H, с), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,45 (3H, м), 6,59 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 7,17-7,20 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,89 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, с).

(130b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (79,7 мг, 0,13 ммоль), полученного в Примере 130a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,85-2,47 (6H, м), 3,33-3,39 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,29 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 11,7 Гц), 6,60 (1H, дд, J=2,4, 6,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,87 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,39 (1H, шир. с), 8,83 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0537] (Пример 131) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0538] [Формула 149]

[0539] (131a) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (167 мг, 0,37 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (65,9 мг, 0,30 ммоль), полученного в Примере 88g, гидрида натрия (63%; 23,2 мг, 0,61 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 52%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,94-2,47 (6H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,94 (3H, с), 4,25 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,19 (1H, д, J=17,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (3H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(131b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (104 мг, 0,16 ммоль), полученного в Примере 131a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (72,2 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,94-2,49 (6H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,26 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,09 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,26-7,27 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,79 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 502[M+H]⁺.

[0540] (Пример 132) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0541] [Формула 150]

[0542] (132a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (233 мг, 0,530 ммоль), полученного в Примере 30a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (101 мг, 0,500 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,750 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,780 мл), с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,35-2,46 (2H, м), 2,75-2,96 (2H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,89 (3H, с), 4,76 (1H, кв., J=7,3 Гц), 5,21 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,26 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,40-6,42 (2H, м), 6,57 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,15-7,21 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71-7,75 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,0 Гц).

(132b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (161 мг, 0,259 ммоль), полученного в Примере 132a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,35-2,47 (2H, м), 2,76-2,98 (2H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,75 (1H, кв., J=6,8 Гц), 6,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,58-6,62 (1H, м), 7,22-7,23 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70-7,73 (1H, м), 8,38 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,78 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0543] (Пример 133) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0544] [Формула 151]

[0545] (133a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (231 мг, 0,530 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (101 мг, 0,500 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,750 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,780 мл), с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 57%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,21 (3H, с), 2,29-2,43 (2H, м), 2,76-2,89 (2H, м), 3,69-3,81 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,70 (1H, кв., J=6,8 Гц), 5,24 (2H, с), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,30 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,39-6,42 (2H, м), 7,16-7,26 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,76 (1H, с).

(133b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (171 мг, 0,277 ммоль), полученного в Примере 133a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,22 (3H, с), 2,27-2,43 (2H, м), 2,75-2,89 (2H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,70 (1H, кв., J=6,4 Гц), 6,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,22 (1H, шир. с), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,81 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0546] (Пример 134) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

[0547] [Формула 152]

[0548] (134a) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (280 мг, 0,606 ммоль), полученного в Примере 86a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (120 мг, 0,555 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 22,1 мг, 0,589 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,011 мл), с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,91-2,14 (4H, м), 2,30-2,35 (1H, м), 2,66-2,71 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,66 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,34 (1H, дт, J=4,9, 10,7 Гц), 5,26 (1H, д, J=15,1 Гц), 5,32 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,22 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,34 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,37 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,80 (1H, с).

(134b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензолсульфонамида (291 мг, 0,442 ммоль), полученного в Примере 134a, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,92-2,12 (4H, м), 2,29-2,34 (1H, м), 2,65-2,72 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,35 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,11 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,23 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 508[M+H]⁺.

[0549] (Пример 135) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0550] [Формула 153]

[0551] (135a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (233 мг, 0,530 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (101 мг, 0,500 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,750 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,780 мл), с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,29-2,40 (2H, м), 2,71-2,91 (2H, м), 3,65-3,70 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,71 (1H, кв., J=6,8 Гц), 5,25 (2H, с), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,36-6,44 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(135b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (98 мг, 0,158 ммоль), полученного в Примере 135a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,29-2,41 (2H, м), 2,73-2,89 (2H, м), 3,65-3,70 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,68 (1H, кв., J=6,8 Гц), 6,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39 (2H, д, J=10,7 Гц), 7,30 (1H, шир. с), 7,43 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 472[M+H]⁺.

[0552] (Пример 136) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0553] [Формула 154]

[0554] (136a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (223 мг, 0,530 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (101 мг, 0,500 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,750 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,780 мл), с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,31-2,42 (2H, м), 2,74-2,91 (2H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 5,24 (2H, с), 6,14 (1H, с), 6,40-6,42 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,0, 11,2 Гц), 6,64 (1H, дд, J=2,0, 9,3 Гц), 7,19-7,21 (2H, м), 7,44 (1H, с), 7,97 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(136b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (105 мг, 0,174 ммоль), полученного в Примере 136a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 96%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 2,21-2,41 (2H, м), 2,71-2,79 (1H, м), 2,95-3,08 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 3,77 (3H, с), 5,04 (1H, кв., J=5,9 Гц), 6,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88-7,05 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,82 (1H, шир. с), 8,36 (1H, шир. с), 8,56 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 454[M+H]⁺.

[0555] (Пример 137) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0556] [Формула 155]

[0557] (137a) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (175 мг, 0,401 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (72,3 мг, 0,334 ммоль), полученного в Примере 102c, гидрида натрия (63%; 25,5 мг, 0,668 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 94%) в виде бесцветного масла.

(137b) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (198 мг, 0,313 ммоль), полученного в Примере 137a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 53%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-12,4 (c 1,01, DMSO).

[0558] (Пример 138) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0559] [Формула 156]

[0560] (138a) (1S^*,2R^*)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентанол

К раствору 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (3,04 г, 20,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (1,63 M раствор в гексане; 12,7 мл, 20,7 ммоль) при -78°C в течение 7 минут. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем к смеси добавляли трифторид бора-этиловый эфир (3,14 мл, 25,0 ммоль). Реакционный раствор продолжали перемешивать в течение 10 минут. Затем к реакционному раствору добавляли циклопентеноксид (2,08 мл, 24,0 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (15 мл) с последующим экстрагированием четыре раза этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 33%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(138b) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (218 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентанола (154 мг, 0,65 ммоль), полученного в Примере 138a, гидрида натрия (63%; 38 мг, 1,0 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (1,1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 51%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(138c) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (155 мг, 0,238 ммоль), полученного в Примере 138b, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,80-1,94 (4H, м), 2,20 (3H, с), 2,22-2,28 (2H, м), 3,38-3,42 (1H, м), 4,84-4,92 (1H, м), 6,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=12,7 Гц), 7,97 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,32 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,57 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 418[M+H]⁺.

[0561] (Пример 139) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0562] [Формула 157]

[0563] (139a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (220 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентанола (154 мг, 0,65 ммоль), полученного в Примере 138a, гидрида натрия (63%; 38 мг, 1,0 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (1,1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 37%) в форме диастереомерных смесей в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(139b) 2,6-Дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (121 мг, 0,185 ммоль), полученного в Примере 139a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,83-1,94 (4H, м), 2,17-2,29 (2H, м), 3,42-3,46 (1H, м), 4,82-4,85 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (2H, д, J=13,2 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,87 (1H, д, J=1,0 Гц), 10,06 (2H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 422[M+H]⁺.

[0564] (Пример 140)

5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0565] [Формула 158]

[0566] (140a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (228 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентанола (154 мг, 0,65 ммоль), полученного в Примере 138a, гидрида натрия (63%; 38 мг, 1,0 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (1,1 мл), с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 38%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(140b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (126 мг, 0,187 ммоль), полученного в Примере 140a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 77%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,89-2,01 (4H, м), 2,18-2,34 (2H, м), 3,49-3,52 (1H, м), 5,03-5,04 (1H, м), 6,23 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,72 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,81 (1H, д, J=1,0 Гц).

MS (ESI)m/z: 438[M+H]⁺.

[0567] (Пример 141) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0568] [Формула 159]

[0569] (141a) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (202 мг, 0,444 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (80,0 мг, 0,370 ммоль), полученного в Примере 47b, гидрида натрия (63%; 21,1 мг, 0,555 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 88%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,84-2,14 (4H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,66-2,71 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,35 (1H, дт, J=5,9, 10,7 Гц), 5,20 (2H, с), 6,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,39-6,43 (3H, м), 7,17-7,19 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(141b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (212 мг, 0,325 ммоль), полученного в Примере 141a, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,91-2,14 (4H, м), 2,29-2,34 (1H, м), 2,66-2,71 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,37 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 6,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,48 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,19 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,70 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 502[M+H]⁺.

[0570] (Пример 142) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0571] [Формула 160]

[0572] (142a) (1R,2S)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

(1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол, полученный в Примере 4a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IB (Daicel Corp.; гексан/этанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

[α]_D²⁵=-33,1 (c 1,09, MeOH).

(142b) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (23,1 г, 50,7 ммоль), полученного в Примере 20a, (1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (9,13 г, 50,7 ммоль), полученного в Примере 142a, гидрида натрия (63%; 2,21 г, 50,6 ммоль), DMF (500 мл) и воды (0,91 мл), с получением указанного в заголовке соединения (23,3 г, 75%) в виде бесцветного твердого вещества.

(142c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 122c, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (23,3 г, 37,8 ммоль), полученного в Примере 142b, триэтилсилана (28,3 мл, 177 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл), с получением указанного в заголовке соединения (15,4 г, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-3,21 (c 1,02, DMSO).

[0573] (Пример 143) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0574] [Формула 161]

[0575] (143a) 4,4-Дифтор-1-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 8a, с использованием 4-йод-1H-пиразола (5,82 г, 30,0 ммоль), бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 22,3 мл, 60,0 ммоль), 4,4-дифторциклогексанона (4,43 г, 33,0 ммоль) и ТГФ (120 мл), с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,95-2,05 (6H, м), 2,18-2,35 (2H, м), 2,55 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,55 (2H, с).

(143b) 4-(4,4-Дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 99b, с использованием 4,4-дифтор-1-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанола (0,25 г, 1,24 ммоль), полученного в Примере 143a, моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (120 мг, 0,62 ммоль) и толуола (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,11-2,19 (2H, м), 2,57-2,69 (4H, м), 5,82-5,84 (1H, м), 7,61 (2H, с).

(143c) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1H-пиразола (0,30 г, 1,63 ммоль), полученного в Примере 143b, комплекса боран-ТГФ (0,95 M раствор в ТГФ; 3,77 мл, 3,59 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,55 г, 3,59 ммоль), ТГФ (1,6 мл) и воды (2,4 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 94%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,74-1,99 (4H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 2,52-2,59 (2H, м), 3,69 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 7,52 (2H, с).

(143d) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Раствор (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанола (0,24 г, 1,17 ммоль), полученного в Примере 143c, карбоната калия (0,32 г, 2,34 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (0,16 мл, 1,17 ммоль) в ацетонитриле (5,9 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Раствору давали охладиться, затем к реакционному раствору добавляли воду (20 мл) и органический слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (92,9 мг, 25%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,63-1,98 (4H, м), 2,11-2,18 (1H, м), 2,41-2,54 (2H, м), 3,61 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 3,80 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1H, с), 7,39 (1H, с).

(143e) (1S,2R)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол, полученный в Примере 143d, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IA (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

(143f) 4-({(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,16 г, 0,37 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S,2R)-5,5-дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,09 г, 0,29 ммоль), полученного в Примере 143e, гидрида натрия (63%; 10 мг, 0,37 ммоль), DMF (1,8 мл) и воды (0,010 мл), с получением указанного в заголовке соединения (177,7 мг, 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,86-2,00 (3H, м), 2,07 (3H, с), 2,12-2,25 (2H, м), 2,64-2,66 (1H, м), 2,90-2,94 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,22 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,13 (2H, с), 5,26 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,30 (1H, д, J=17,1 Гц), 6,38-6,43 (3H, м), 6,85 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (1H, с), 7,19-7,22 (2H, м), 7,40 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(143g) 4-{[(1S,2R)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор 4-({(1S,2R)-5,5-дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,15 г, 0,20 ммоль), полученного в Примере 143f, триэтилсилана (0,16 мл) и трифторуксусной кислоты (0,20 мл) в дихлорметане (2,0 мл) перемешивали при 140°C в течение 1 часа в условиях микроволнового облучения. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 94%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0576] (Пример 144) 4-{[(1R,2S)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0577] [Формула 162]

[0578] (144a) (1R,2S)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол, полученный в Примере 143d, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK IA (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

(144b) 4-({(1R,2S)-5,5-Дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,15 г, 0,34 ммоль), полученного в Примере 43a, (1R,2S)-5,5-дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,09 г, 0,28 ммоль), полученного в Примере 144a, гидрида натрия (63%; 10 мг, 0,34 ммоль), DMF (1,8 мл) и воды (0,010 мл), с получением указанного в заголовке соединения (158,3 мг, 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(144c) 4-{[(1R,2S)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 143g, с использованием 4-({(1R,2S)-5,5-дифтор-2-[1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,15 г, 0,20 ммоль), полученного в Примере 144b, триэтилсилана (0,16 мл), трифторуксусной кислоты (0,20 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-23,1 (c 1,01, DMSO).

[0579] (Пример 145) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид, Na соль

[0580] [Формула 163]

[0581] К раствору 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,26 ммоль), полученного в Примере 122c, в метаноле (5,0 мл) добавляли 2 M раствор гидроксида натрия (0,13 мл, 0,262 моль). Реакционный раствор концентрировали и затем подвергали лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,42-2,01 (7H, м), 2,22-2,24 (1H, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,40-4,41 (1H, м), 6,14 (1H, с), 6,69 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,81 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,27 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,30 (1H, с).

[0582] (Пример 146) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0583] [Формула 164]

[0584] (146a) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (274 мг, 0,600 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентанола (101 мг, 0,500 ммоль), полученного в Примере 107e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,750 ммоль), DMF (2,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (316 мг, 99%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,29-2,46 (2H, м), 2,72-2,93 (2H, м), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,79-3,87 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,71 (1H, кв., J=6,8 Гц), 5,20 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,40 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=10,7 Гц), 7,17-7,18 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц).

(146b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (316 мг, 0,495 ммоль), полученного в Примере 146a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (3,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (237 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 2,28-2,51 (2H, м), 2,72-2,79 (1H, м), 2,95-3,06 (1H, м), 3,81-3,90 (1H, м), 3,87 (3H, с), 5,00 (1H, кв., J=6,8 Гц), 6,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,00 (1H, шир. с), 7,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,24 (1H, шир. с), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 488[M+H]⁺.

[0585] (Пример 147) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0586] [Формула 165]

[0587] (147a) 4,4-Дифтор-1-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

К раствору 4-йод-1-(метоксиметил)-1H-пиразола (Organic Letters, 2007, 9, 4947-4950; 1,40 г, 5,88 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли изопропилмагнийхлорид (2,0 M раствор в ТГФ; 3,8 мл, 7,64 ммоль) при охлаждении на льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду. Затем к смеси добавляли 4,4-дифторциклогексанон (2,30 г, 17,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 66%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,97-2,07 (6H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 3,34 (3H, с), 5,36 (2H, с), 7,54 (1H, с), 7,56 (1H, с).

(147b) 4-(4,4-Дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 99b, с использованием 4,4-дифтор-1-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,20 г, 0,81 ммоль), полученного в Примере 147a, п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,081 ммоль) и толуола (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 97%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,11-2,20 (2H, м), 2,57-2,70 (4H, м), 3,32 (3H, с), 5,36 (2H, с), 5,84-5,86 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,62 (1H, с).

(147c) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 33b, с использованием 4-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ил)-1-(метоксиметил)-1H-пиразола (0,25 г, 1,09 ммоль), полученного в Примере 147b, комплекса боран-ТГФ (0,95 M; 2,50 мл, 2,41 ммоль), пербората натрия тетрагидрата (0,33 г, 2,18 ммоль), ТГФ (10 мл) и воды (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 48%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,70-1,90 (4H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 2,48-2,59 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,66-3,71 (1H, м), 5,36 (2H, с), 7,49 (1H, с), 7,50 (1H, с).

(147d) 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (205 мг, 0,48 ммоль), полученного в Примере 29a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,10 г, 0,40 ммоль), полученного в Примере 147c, гидрида натрия (63%; 24 мг, 0,60 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,88-2,01 (3H, м), 2,14-2,19 (1H, м), 2,24-2,29 (1H, м), 2,65-2,71 (1H, м), 2,86-2,94 (1H, м), 3,21 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,25-4,31 (1H, м), 5,23 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,39-6,41 (2H, м), 6,52 (1H, дд, J=2,4, 11,7 Гц), 6,67 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=1,5, 7,3 Гц), 7,38 (1H, с), 7,44 (1H, с), 7,91 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,0 Гц).

(147e) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,12 г, 0,19 ммоль), полученного в Примере 147d, и триэтилсилана (0,15 мл) в дихлорметане (4,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, затем к остатку добавляли этанол (1,0 мл) и 2 M раствор хлористоводородной кислоты (4,0 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор нейтрализовали при помощи гидрокарбоната натрия и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Собранное путем фильтрования твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,73-1,81 (1H, м), 1,99-2,17 (4H, м), 2,52-2,64 (1H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 4,54 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,83 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,0, 12,2 Гц), 6,98 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,50 (2H, с), 7,78 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,29 (1H, шир. с), 8,56 (1H, с), 12,70 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 454[M+H]⁺.

[0588] (Пример 148) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0589] [Формула 166]

[0590] (148a) 5-[(1R^*,2S^*)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

К раствору (1S^*,2R^*)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентанола (975 мг, 4,13 ммоль), полученного в Примере 138a, в DMF (20 мл) добавляли гидрид натрия (63%; 236 мг, 6,19 ммоль) и бензилбромид (0,735 мл, 6,19 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 57%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(148b) 5-[(1R^*,2S^*)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1H-пиразол

К раствору 5-[(1R^*,2S^*)-2-(бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (1,15 г, 3,52 ммоль), полученного в Примере 148a в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (840 мг, 98%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,73-1,92 (4H, м), 2,02-2,10 (1H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,47 (1H, д, J=11,2 Гц), 4,57 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,08 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,26-7,34 (5H, м), 7,48 (1H, д, J=2,0 Гц).

(148c) 5-[(1R,2S)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1H-пиразол

5-[(1R^*,2S^*)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1H-пиразол, полученный в Примере 148b, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

(148d) 3-[(1R,2S)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Раствор 5-[(1R,2S)-2-(бензилокси)циклопентил]-1H-пиразола (322 мг, 1,33 ммоль), полученного в Примере 148c, 3,4-дигидро-2H-пирана (0,728 мл, 7,98 ммоль) и гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, 0,266 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (402 мг, 93%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(148e) (1S,2R)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106b, с использованием 3-[(1R,2S)-2-(бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (403 мг, 1,23 ммоль), полученного в Примере 148d, палладия на углероде (5%; 400 мг) и этанола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (265 мг, 91%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(148f) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (239 мг, 0,55 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанола (118 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 148e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,75 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 82%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(148g) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (265 мг, 0,407 ммоль), полученного в Примере 148f, триэтилсилана (0,60 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (168 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=60,5 (c 1,02, DMSO).

[0591] (Пример 149) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0592] [Формула 167]

[0593] (149a) 5-[(1S,2R)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1H-пиразол

5-[(1R^*,2S^*)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1H-пиразол, полученный в Примере 148b, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

(149b) 3-[(1S,2R)-2-(Бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 148d, с использованием 5-[(1S,2R)-2-(бензилокси)циклопентил]-1H-пиразола (320 мг, 1,32 ммоль), полученного в Примере 149a, 3,4-дигидро-2H-пирана (0,723 мл, 7,92 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, 0,266 ммоль) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (421 мг, 98%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(149c) (1R,2S)-2-[1-(Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106b, с использованием 3-[(1S,2R)-2-(бензилокси)циклопентил]-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (419 мг, 1,28 ммоль), полученного в Примере 149b, палладия на углероде (5%; 400 мг) и этанола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (269 мг, 89%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного масла.

(149d) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (239 мг, 0,55 ммоль), полученного в Примере 43a, (1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанола (118 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 149c, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,75 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, 70%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(149e) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (227 мг, 0,348 ммоль), полученного в Примере 149d, триэтилсилана (0,60 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 98%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-57,8 (c 1,02, DMSO).

[0594] (Пример 150) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0595] [Формула 168]

[0596] (150a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (251 мг, 0,55 ммоль), полученного в Примере 20, (1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанола (118 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 148e, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,75 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (281 мг, 84%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(150b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1S,2R)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (281 мг, 0,418 ммоль), полученного в Примере 150a, триэтилсилана (0,60 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=65,0 (c 1,05, DMSO).

[0597] (Пример 151) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0598] [Формула 169]

[0599] (151a) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (251 мг, 0,55 ммоль), полученного в Примере 20a, (1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентанола (118 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 149c, гидрида натрия (63%; 29 мг, 0,75 ммоль), DMF (3,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (287 мг, 85%) в форме диастереомерной смеси в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(151b) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)-4-({(1R,2S)-2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил]циклопентил}окси)бензолсульфонамида (287 мг, 0,427 ммоль), полученного в Примере 151a, триэтилсилана (0,60 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и дихлорметана (6,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-52,1 (c 1,04, DMSO).

[0600] (Пример 152) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0601] [Формула 170]

[0602] (152a) 5-Хлор-4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,22 г, 0,48 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (0,10 г, 0,40 ммоль), полученного в Примере 147c, гидрида натрия (63%; 24 мг, 0,60 ммоль) и DMF (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 87%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,88-2,10 (3H, м), 2,17-2,31 (2H, м), 2,65-2,69 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,21 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,21 (2H, с), 5,27 (1H, д, J=10,7 Гц), 5,29 (1H, д, J=10,7 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,47 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,47 (1H, с), 7,50 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(152b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 147e, с использованием 5-хлор-4-({(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (0,20 г, 0,29 ммоль), полученного в Примере 152a, триэтилсилана (0,20 мл), дихлорметана (2,0 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл), этанола (1,0 мл) и 2 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г, 42%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,76-1,84 (1H, м), 2,00-2,19 (4H, м), 2,55-2,59 (1H, м), 3,01-3,05 (1H, м), 4,67 (1H, дт, J=3,9, 9,3 Гц), 6,94 (1H, шир. с), 7,15 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,51 (2H, с), 7,81 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,23 (1H, шир. с), 8,56 (1H, с), 12,88 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 488[M+H]⁺.

[0603] (Пример 153) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0604] [Формула 171]

[0605] (153a) 2-(Бензилокси)-N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амин

К раствору N-(2,4-диметоксибензил)-2-фторпиримидин-4-амина (2,50 г, 9,50 ммоль), полученного в Примере 95a, и бензилового спирта (1,97 мл, 19,0 ммоль) в DMF (48 мл) добавляли гидрид натрия (0,90 г, 23,7 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония (200 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, 99%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,79 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,44 (2H, шир. с), 5,37 (2H, с), 6,01 (1H, шир. с), 6,42 (1H, дд, J=2,4, 8,3 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,35 (3H, м), 7,45-7,47 (2H, м), 7,95 (1H, шир. с).

(153b) N-[2-(Бензилокси)пиримидин-4-ил]-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифторбензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 86a, с использованием 2-(бензилокси)-N-(2,4-диметоксибензил)пиримидин-4-амина (0,50 г, 1,42 ммоль), полученного в Примере 153a, 5-хлор-2,4-дифторбензолсульфонилхлорида (0,36 г, 1,57 ммоль), бис(триметилсилил)амида лития (1,0 M раствор в ТГФ; 1,71 мл, 1,71 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (487,8 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,81 (3H, с), 3,82 (3H, с), 5,24 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,46-6,48 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,02 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,33-7,41 (5H, м), 8,21 (1H, т, J=7,3 Гц), 8,31 (1H, д, J=5,9 Гц).

(153c) N-[2-(Бензилокси)пиримидин-4-ил]-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифторбензолсульфонамида (0,49 г, 0,87 ммоль), полученного в Примере 153b, (1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (0,13 г, 0,69 ммоль), полученного в Примере 122a, гидрида натрия (63%; 0,030 г, 0,87 ммоль), DMF (4,3 мл) и воды (0,030 мл), с получением указанного в заголовке соединения (479,7 мг, 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,36-1,68 (4H, м), 1,85-1,94 (2H, м), 2,04-2,07 (1H, м), 2,18-2,20 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,12-4,18 (1H, м), 5,16 (2H, с), 5,22 (2H, с), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,83 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,36 (6H, м), 7,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,9 Гц).

(153d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием N-[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}бензолсульфонамида (0,48 г, 0,66 ммоль), полученного в Примере 153c, триэтилсилана (1,6 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (6,6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,68 (4H, м), 1,86-1,95 (2H, м), 2,05-2,08 (1H, м), 2,19-2,23 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,18 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,42 (1H, шир. с), 6,50 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,56-7,58 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 11,82 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=-13,9 (c 1,00, DMSO).

[0606] (Пример 154) 5-Хлор-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0607] [Формула 172]

[0608] (154a) 1-(¹³C,²H₃)Метил-1H-пиразол

К раствору йод(¹³C,²H₃)метана (5,00 г, 34,2 ммоль) и 1H-пиразола (2,16 г, 31,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (63%; 1,32 г, 34,5 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли метиленхлорид (200 мл), полученное нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 47%) в неочищенной форме в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 6,25 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,35-7,36 (1H, м), 7,50 (1H, д, J=1,5 Гц).

(154b) (1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразола (1,27 г, 14,8 ммоль), полученного в Примере 154a, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (2,21 мл, 14,8 ммоль), бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 6,41 мл, 17,2 ммоль), циклогексеноксида (1,79 мл, 17,7 ммоль) и ТГФ (30 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 48%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,46 (4H, м), 1,75-1,91 (4H, м), 2,10-2,13 (1H, м), 2,57-2,62 (1H, м), 3,61-3,65 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,5 Гц).

(154c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (3,19 г, 7,00 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексанола (1,29 г, 7,0 ммоль), полученного в Примере 154b, гидрида натрия (63%; 0,32 г, 8,40 ммоль), DMF (20 мл) и воды (0,13 мл), с получением указанного в заголовке соединения (2,70 г, 62%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,67 (4H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,04-2,10 (1H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 3,02-3,08 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,09-4,17 (1H, м), 5,21 (2H, с), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,44 (3H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=0,78 Гц).

(154d) 5-Хлор-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(¹³C,²H₃)метил-1H-пиразол-5-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (2,70 г, 4,35 ммоль), полученного в Примере 154c, триэтилсилана (2,00 мл), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и дихлорметана (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,904 г, 44%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,39-1,69 (4H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,05-2,08 (1H, м), 2,17-2,22 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 4,11-4,16 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,79 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 468[M-H]^-.

[0609] (Пример 155) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0610] [Формула 173]

[0611] (155a) 1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол

К раствору 1H-пиразола (13,6 г, 200 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (68 мл, 400 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли 2-метоксиэтоксиметилхлорид (24,9 мл, 220 ммоль) при охлаждении на льду. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем к реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (500 мл) с последующим экстрагированием три раза дихлорметаном (500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (29,9 г, 96%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 3,36 (3H, с), 3,48-3,50 (2H, м), 3,63-3,64 (2H, м), 5,52 (2H, с), 6,35 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц).

(155b) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(Бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

К раствору 1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразола (3,13 г, 20,1 ммоль), полученного в Примере 155a, в ТГФ (30 мл) добавляли бутиллитий (2,69 M раствор в гексане; 7,46 мл, 20,1 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (6,30 мл, 50,1 ммоль), в указанном порядке, при -78°C. Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли (1S^*,3R^*,6R^*)-3-(бензилокси)-7-оксабицикло[4.1.0]гептан (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 657; 3,41 г, 16,7 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) с последующим экстрагированием три раза этилацетатом (100 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г, 55%) в виде смеси (3,00 г, 55%) с (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанолом.

(155c) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(Бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоат

К раствору смеси (2,99 г, 8,30 ммоль) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола и (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола, полученной в Примере 155b, триэтиламина (4,62 мл, 33,2 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (203 мг, 1,66 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) добавляли бензоилхлорид (1,93 мл, 16,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл) и органический слой экстрагировали и затем сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (2,72 г, 71%) в виде смеси (2,72 г, 71%) с (1R^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоатом.

(155d) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-Гидрокси-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил бензоат

Раствор смеси (2,72 г, 5,84 ммоль) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата и (1R^*,2R^*,4S^*)-4-(бензилокси)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата, полученной в Примере 155c, и палладия на углероде (5%; 3,00 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при 50°C в течение 11 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 48%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,69-1,80 (2H, м), 1,90-1,97 (2H, м), 2,06-2,13 (1H, м), 2,34-2,39 (1H, м), 3,26-3,31 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,42-3,51 (2H, м), 3,55-3,65 (2H, м), 4,36 (1H, с), 5,45 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,59 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,77 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,24 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35-7,38 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,82-7,84 (2H, м).

Также получали побочный продукт (1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоат (825 мг, 38%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,56-1,68 (3H, м), 2,12-2,35 (3H, м), 3,34-3,38 (1H, м), 3,38 (3H, с), 3,42-3,51 (2H, м), 3,53-3,64 (2H, м), 3,86-3,92 (1H, м), 5,16 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 5,42 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,76 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35-7,38 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,81-7,82 (2H, м).

(155e) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}-5-оксоциклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107c, с использованием (1S^*,2R^*,5R^*)-5-гидрокси-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата (1,06 г, 2,83 ммоль), полученного в Примере 155d, реагента Dess-Martin (1,80 г, 4,25 ммоль) и дихлорметана (40 мл), с получением указанного в заголовке соединения (945 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,89-1,98 (1H, м), 2,36-2,67 (4H, м), 3,04 (1H, ддд, J=1,5, 4,9, 14,6 Гц), 3,36 (3H, с), 3,43-3,53 (2H, м), 3,57-3,71 (3H, м), 5,48-5,53 (1H, м), 5,52 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,82 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,24 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,38-7,43 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,85-7,87 (2H, м).

(155f) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106c, с использованием (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}-5-оксоциклогексилбензоата (940 мг, 2,52 ммоль), полученного в Примере 155e, трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (2,66 мл, 15,1 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (465 мг, 43%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,80-2,29 (5H, м), 2,74-2,81 (1H, м), 3,31-3,34 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,40-3,51 (2H, м), 3,53-3,65 (2H, м), 5,41 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,44 (1H, д, J=11,7 Гц), 5,76 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,36-7,39 (3H, м), 7,53 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,81-7,83 (2H, м).

(155g) (1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107e, с использованием (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата (463 мг, 1,17 ммоль), полученного в Примере 155f, карбоната калия (16 мг, 0,117 ммоль) и метанола (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (307 мг, 90%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,71-1,99 (4H, м), 2,15-2,21 (1H, м), 2,56-2,63 (1H, м), 2,73-2,79 (1H, м), 2,87-2,92 (1H, м), 3,30 (3H, с), 3,44-3,46 (2H, м), 3,59-3,68 (2H, м), 3,85-3,91 (1H, м), 5,53 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,65 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,22 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=1,5 Гц).

(155h) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (261 мг, 0,60 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола (145 мг, 0,50 ммоль), полученного в Примере 155g, гидрида натрия (63%; 29,0 мг, 0,75 ммоль), DMF (8,0 мл) и воды (0,016 мл), с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,84-2,04 (3H, м), 1,98 (3H, с), 2,12-2,18 (1H, м), 2,25-2,31 (1H, м), 2,68-2,74 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,39-3,45 (2H, м), 3,47-3,55 (2H, м), 3,65-3,69 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,41 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,23 (2H, с), 5,44 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,83 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,10 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,38-6,44 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,25 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(155i) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-Дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

К раствору 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (265 мг, 0,376 ммоль), полученного в Примере 155h, и триэтилсилана (0,50 мл) в дихлорэтане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали, затем к остатку добавляли метанол (15 мл) и 6 M раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) с последующим экстрагированием пять раз смешанным растворителем дихлорметан/метанол (10:1) (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,78-1,86 (1H, м), 2,00-2,23 (4H, м), 2,00 (3H, с), 2,55-2,63 (1H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,00 (1H, шир. с), 7,47 (1H, шир. с), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,31 (1H, шир. с), 8,57 (1H, шир. с), 12,60 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0612] (Пример 156) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0613] [Формула 174]

[0614] (156a) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (129 мг, 0,283 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола (68 мг, 0,236 ммоль), полученного в Примере 155g, гидрида натрия (63%; 13,0 мг, 0,354 ммоль), DMF (5,0 мл) и воды (0,008 мл), с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-2,16 (4H, м), 2,26-2,32 (1H, м), 2,66-2,70 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,40-3,53 (4H, м), 3,65-3,69 (1H, м), 3,76 (6H, с), 4,39 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,20 (2H, с), 5,41 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,02 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,79 (1H, с).

(156b) 5-Хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 155i, с использованием 5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (105 мг, 0,145 ммоль), полученного в Примере 156a, триэтилсилана (0,30 мл), трифторуксусной кислоты (3,0 мл), дихлорметана (3,0 мл), 6 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и метанола (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,80-1,87 (1H, м), 1,99-2,28 (4H, м), 2,55-2,64 (1H, м), 3,18-3,22 (1H, м), 4,86-4,91 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,95 (1H, шир. с), 7,13 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,47 (1H, шир. с), 7,79 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,24 (1H, шир. с), 8,56 (1H, шир. с), 12,51 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 488[M+H]⁺.

[0615] (Пример 157) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0616] [Формула 175]

[0617] (157a) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}-4-оксоциклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107c, с использованием побочного продукта (1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата (825 мг, 2,20 ммоль), полученного в Примере 155d, реагента Dess-Martin (1,40 г, 3,31 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (688 мг, 83%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,09-2,17 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 2,54-2,66 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,94 (1H, дд, J=5,9, 15,1 Гц), 3,33 (3H, с), 3,43-3,50 (2H, м), 3,58-3,69 (2H, м), 3,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 5,54 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,55-5,58 (1H, м), 5,79 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,20 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,44-7,47 (3H, м), 7,59 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,97-7,99 (2H, м).

(157b) (1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 106c, с использованием (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}-4-оксоциклогексилбензоата (686 мг, 1,84 ммоль), полученного в Примере 157a, трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (1,94 мл, 11,1 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (547 мг, 75%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,87-2,13 (3H, м), 2,25-2,32 (2H, м), 2,51-2,57 (1H, м), 3,37 (3H, с), 3,47-3,56 (3H, м), 3,60-3,68 (2H, м), 5,26 (1H, дт, J=3,4, 10,7 Гц), 5,44 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,75 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,21 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,36-7,39 (3H, м), 7,53 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,82-7,84 (2H, м).

(157c) (1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107e, с использованием (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексилбензоата (547 мг, 1,39 ммоль), полученного в Примере 157b, карбоната калия (19 мг, 0,139 ммоль) и метанола (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (404 мг, 99%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,75-1,81 (1H, м), 1,85-2,03 (2H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 3,18-3,24 (1H, м), 3,31 (3H, с), 3,43-3,51 (2H, м), 3,60-3,73 (3H, м), 5,53 (1H, д, J=10,7 Гц), 5,61 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,22 (1H, с), 7,51 (1H, с).

(157d) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (785 мг, 1,81 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола (404 мг, 1,39 ммоль), полученного в Примере 157c, гидрида натрия (63%; 79,0 мг, 2,08 ммоль), DMF (6,0 мл) и воды (0,045 мл), с получением указанного в заголовке соединения (358 мг, 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,82-2,14 (3H, м), 2,00 (3H, с), 2,22-2,31 (2H, м), 2,47-2,56 (1H, м), 3,36 (3H, с), 3,44-3,54 (2H, м), 3,64-3,73 (3H, м), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,32 (1H, дт, J=3,4, 10,3 Гц), 5,24 (2H, с), 5,44 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,81 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,44 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, с).

(157e) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-Дифтор-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 155i, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (356 мг, 0,504 ммоль), полученного в Примере 157d, триэтилсилана (0,50 мл), трифторуксусной кислоты (5,0 мл), дихлорметана (5,0 мл), 6 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и метанола (15 мл), с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 66%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,60-1,67 (1H, м), 1,98 (3H, с), 2,10-2,36 (5H, м), 3,20-3,26 (1H, м), 4,69-4,74 (1H, м), 6,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,00-7,02 (2H, м), 7,45 (1H, шир. с), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,35 (1H, шир. с), 8,58 (1H, шир. с), 12,59 (1H, шир. с).

MS (ESI)m/z: 468[M+H]⁺.

[0618] (Пример 158) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0619] [Формула 176]

[0620] (158a) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 155b, с использованием 1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразола (2,00 г, 12,8 ммоль), полученного в Примере 155a, бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 4,76 мл, 12,8 ммоль), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (2,68 мл, 21,3 ммоль), циклогексеноксида (1,05 г, 10,7 ммоль) и ТГФ (100 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 60%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,30-1,48 (4H, м), 1,73-2,13 (3H, м), 2,11-2,13 (1H, м), 2,77-2,82 (1H, м), 3,32 (3H, с), 3,45-3,47 (2H, м), 3,57-3,68 (4H, м), 5,52 (1H, д, J=12,2 Гц), 5,64 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=1,0 Гц).

(158b) (1S,2R)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

(1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол, полученный в Примере 158a, подвергали оптическому разделению на CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(158c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (280 мг, 0,614 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S,2R)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола (104 мг, 0,409 ммоль), полученного в Примере 158b, гидрида натрия (63%; 18,7 мг, 0,491 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,69 (4H, м), 1,84-1,95 (2H, м), 2,08-2,21 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,43-3,55 (4H, м), 3,65-3,70 (1H, м), 3,76 (6H, с), 4,17 (1H, дт, J=3,9, 10,2 Гц), 5,21 (2H, с), 5,40 (1H, д, J=11,3 Гц), 6,05 (1H, д, J=11,3 Гц), 6,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,40 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,16-7,19 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=1,6, 6,3 Гц), 7,38 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=0,8 Гц).

(158d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (154 мг, 0,223 ммоль), полученного в Примере 158c, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,43-1,67 (4H, м), 1,85-1,94 (2H, м), 2,08-2,21 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,42-3,45 (4H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,17 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,38 (1H, д, J=11,2 Гц), 6,04 (1H, д, J=11,7 Гц), 6,11 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,37 (1H, с), 7,93 (1H, дд, J=2,0, 7,3 Гц), 8,37-8,39 (1H, м), 8,80 (1H, с).

(158e) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Раствор 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (120 мг, 0,222 ммоль), полученного в Примере 158d, в 6 M HCl (5,0 мл) и метаноле (4,0 мл) перемешивали в течение 5 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 85:15) с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,43-1,65 (3H, м), 1,74-1,93 (3H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,27-2,29 (1H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 4,61 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,68 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 452[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=2,61 (c 0,998, DMSO).

[0621] (Пример 159) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0622] [Формула 177]

[0623] (159a) (1R,2S)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол

(1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-Метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанол, полученный в Примере 158a, подвергали оптическому разделению на CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(159b) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (296 мг, 0,649 ммоль), полученного в Примере 20a, (1R,2S)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексанола (110 мг, 0,432 ммоль), полученного в Примере 159a, гидрида натрия (63%; 19,8 мг, 0,520 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(159c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (188 мг, 0,272 ммоль), полученного в Примере 159b, триэтилсилана (0,20 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (139 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

(159d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 158e, с использованием 5-хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S)-2-{1-[(2-метоксиэтокси)метил]-1H-пиразол-5-ил}циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (139 мг, 0,257 ммоль), полученного в Примере 159c, 6 M HCl (5,0 мл) и метанола (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[α]_D²⁵=-2,52 (c 1,05, DMSO).

[0624] (Пример 160) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5R^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0625] [Формула 178]

[0626] (160a) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (500 мг, 6,09 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане, 2,37 мл, 6,37 ммоль), трет-бутил(диметил)[(1S^*,3R^*,6R^*)-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илокси]силана (J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997; 1,32 г, 5,78 ммоль) и ТГФ (30 мл), с получением указанного в заголовке соединения (932 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,06 (3H, с), 0,08 (3H, с), 0,91 (9H, с), 1,48-1,76 (3H, м), 1,87-2,14 (3H, м), 2,56-2,62 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,03-4,08 (1H, м), 4,24-4,26 (1H, м), 6,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,0 Гц).

(160b) 4-{[(1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (91,6 мг, 0,201 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (52,0 мг, 0,167 ммоль), полученного в Примере 160a, гидрида натрия (63%; 9,6 мг, 0,252 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг, 47%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,10 (6H, с), 0,96 (9H, с), 1,61-1,66 (2H, м), 1,82-1,88 (2H, м), 2,14-2,25 (2H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,30-4,32 (1H, м), 4,62 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 5,18 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(160c) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5R^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (59,0 мг, 0,0791 ммоль), полученного в Примере 160b, триэтилсилана (0,050 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 25%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,70-1,92 (4H, м), 2,10-2,19 (1H, м), 2,33-2,35 (1H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,28-4,30 (1H, м), 4,75 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,93 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,25 (1H, шир. с), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0627] (Пример 161) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0628] [Формула 179]

[0629] (161a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 4a, с использованием 1-метилпиразола (500 мг, 6,09 ммоль), н-бутиллития (2,69 M раствор в гексане, 2,37 мл, 6,37 ммоль), трет-бутил(диметил)[(1R^*,3R^*,6S^*)-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-илокси]силана (J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997; 1,32 г, 5,78 ммоль) и ТГФ (30 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, 69%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,06 (3H, с), 0,07 (3H, с), 0,93 (9H, с), 1,49-1,61 (3H, м), 1,78-1,97 (3H, м), 3,18-3,23 (1H, м), 3,64-3,68 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,05-4,07 (1H, м), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,5 Гц).

(161b) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (91,6 мг, 0,201 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (52,0 мг, 0,167 ммоль), полученного в Примере 161a, гидрида натрия (63%; 9,6 мг, 0,252 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (90,0 мг, 72%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,08 (3H, с), 0,09 (3H, с), 0,94 (9H, с), 1,60-2,09 (6H, м), 3,58-3,63 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,93 (3H, с), 4,13-4,17 (2H, м), 5,21 (2H, с), 5,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,41 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(161c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (90,0 мг, 0,120 ммоль), полученного в Примере 161b, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 0,241 мл, 0,241 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (65,3 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,83-2,17 (6H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,95 (3H, с), 4,14-4,19 (1H, м), 4,23-4,26 (1H, м), 5,21 (2H, с), 6,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(161d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (65,3 мг, 0,103 ммоль), полученного в Примере 161c, триэтилсилана (0,050 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (32,6 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,77-2,04 (6H, м), 3,56-3,61 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,10-4,13 (1H, м), 4,51-4,56 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,00 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0630] (Пример 162) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0631] [Формула 180]

[0632] (162a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107a, с использованием (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (1,07 г, 3,45 ммоль), полученного в Примере 161a, триэтиламина (2,88 мл, 20,7 ммоль), бензоилхлорида (2,00 мл, 17,2 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,09 (3H, с), 0,10 (3H, с), 0,96 (9H, с), 1,67-1,75 (2H, м), 1,83-1,87 (1H, м), 1,95-2,05 (3H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,87 (3H, с), 4,12-4,14 (1H, м), 5,11-5,16 (1H, м), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,51 (1H, тт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,85-7,87 (2H, м).

(162b) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (1,30 г, 3,14 ммоль), полученного в Примере 162a, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 9,42 мл, 9,42 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (867 мг, 92%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,78-2,12 (6H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,22-4,25 (1H, м), 5,11-5,16 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,52 (1H, тт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,86-7,88 (2H, м).

(162c) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)-4-оксоциклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107c, с использованием (1S^*,2R^*,4R^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (439 мг, 1,46 ммоль), полученного в Примере 162b, реагента Dess-Martin (1,24 г, 2,92 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 99%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 2,10-2,16 (1H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,54-2,59 (1H, м), 2,63-2,67 (1H, м), 2,76-2,82 (1H, м), 2,90-2,94 (1H, м), 3,79 (1H, кв., J=5,9 Гц), 4,00 (3H, с), 5,42-5,45 (1H, м), 6,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,48 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,61 (1H, тт, J=1,0, 7,8 Гц), 8,02-8,04 (2H, м).

(162d) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

К раствору (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-4-оксоциклогексилбензоата (430 мг, 1,44 ммоль), полученного в Примере 162c, в этаноле (7,0 мл) добавляли борогидрид натрия (164 мг, 4,34 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали при помощи обращенно-фазовой хроматографии (YMC HPLC COLUMN, YMC-Pack ODS-A; метанол/вода = 6:4) с получением указанного в заголовке соединения (293 мг, 69%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,59-1,70 (3H, м), 2,12-2,29 (3H, м), 3,07-3,13 (1H, м), 3,82-3,86 (1H, м), 3,86 (3H, с), 5,08-5,13 (1H, м), 6,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,51 (1H, тт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,82-7,84 (2H, м).

(162e) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

К раствору (1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (293 мг, 0,976 ммоль), полученного в Примере 162d, и 2,6-лутидина (0,136 мл, 1,17 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,269 мл, 1,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) с последующим экстрагированием дихлорметаном (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (367 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,08 (3H, с), 0,09 (3H, с), 0,90 (9H, с), 1,60-1,76 (3H, м), 2,00-2,05 (1H, м), 2,10-2,15 (1H, м), 2,24-2,28 (1H, м), 3,06-3,11 (1H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,87 (3H, с), 5,09 (1H, дт, J=4,4, 10,3 Гц), 6,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,51 (1H, тт, J=2,4, 8,8 Гц), 7,82-7,84 (2H, м).

(162f) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Раствор (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (367 мг, 0,885 ммоль), полученного в Примере 162e, и карбоната калия (245 мг, 1,77 ммоль) в метаноле (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (50 мл). Полученный таким образом органический слой промывали два раза водой (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 68%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,06 (3H, с), 0,07 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,50-1,61 (3H, м), 1,96-2,06 (3H, м), 2,65-2,71 (1H, м), 3,57-3,62 (1H, м), 3,69-3,76 (1H, м), 3,83 (3H, с), 6,07 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,37 (1H, с).

(162g) 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (152 мг, 0,333 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (94,0 мг, 0,303 ммоль), полученного в Примере 162f, гидрида натрия (63%; 17,3 мг, 0,454 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (81,5 мг, 36%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,08 (3H, с), 0,09 (3H, с), 0,89 (9H, с), 1,50-1,82 (3H, м), 2,01-2,18 (3H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,79-3,84 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,10-4,16 (1H, м), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,23 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,38-6,40 (3H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, с).

(162h) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (81,5 мг, 0,109 ммоль), полученного в Примере 162g, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 0,218 мл, 0,218 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (66,5 мг, 89%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,49-1,79 (3H, м), 2,14-2,28 (3H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,86-3,92 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,11-4,18 (1H, м), 5,20 (2H, с), 6,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,42 (3H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,0 Гц).

(162i) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,4S^*)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (66,5 мг, 0,0975 ммоль), полученного в Примере 162h, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (39,2 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,56-1,77 (3H, м), 2,06-2,22 (3H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,50-4,55 (1H, м), 4,81-4,89 (1H, м), 6,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,95-7,00 (2H, м), 7,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,52 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0633] (Пример 163) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0634] [Формула 181]

[0635] (163a) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107a, с использованием (1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (774 мг, 2,49 ммоль), полученного в Примере 160a, триэтиламина (2,08 мл, 14,9 ммоль), бензоилхлорида (1,45 мл, 12,6 ммоль) и дихлорметана (8,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (739 мг, 72%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,09 (3H, с), 0,14 (3H, с), 0,96 (9H, с), 1,58-1,68 (2H, м), 1,79-1,85 (2H, м), 2,07-2,15 (1H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,27-4,30 (1H, м), 5,56 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,50 (1H, тт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,84-7,86 (2H, м).

(163b) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием (1S^*,2R^*,5R^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (739 мг, 1,78 ммоль), полученного в Примере 163a, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 5,34 мл, 5,34 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (517 мг, 97%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,67-1,80 (2H, м), 1,87-1,96 (2H, м), 2,08-2,16 (1H, м), 2,35-2,39 (1H, м), 3,04 (1H, дт, J=2,9, 10,3 Гц), 3,90 (3H, с), 4,35 (1H, шир. с), 5,55 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34-7,39 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц).

(163c) (1S^*,2R^*)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)-5-оксоциклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 107c, с использованием (1S^*,2R^*,5R^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (517 мг, 1,72 ммоль), полученного в Примере 163b, реагента Dess-Martin (1,46 г, 3,44 ммоль) и дихлорметана (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (441 мг, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,97-2,06 (1H, м), 2,31-2,37 (1H, м), 2,52-2,59 (1H, м), 2,62-2,69 (2H, м), 3,02-3,06 (1H, м), 3,46 (1H, дт, J=4,4, 9,3 Гц), 3,98 (3H, с), 5,47 (1H, дт, J=5,4, 8,8 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40-7,43 (3H, м), 7,56 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,88-7,90 (2H, м).

(163d) (1S^*,2R^*,5S^*)-5-Гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 162d, с использованием (1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-оксоциклогексилбензоата (441 мг, 1,48 ммоль), полученного в Примере 163c, борогидрида натрия (168 мг, 4,44 ммоль) и этанола (7,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,44-1,65 (3H, м), 2,02-2,06 (1H, м), 2,12-2,14 (1H, м), 2,55-2,59 (1H, м), 2,96 (1H, дт, J=3,9, 11,7 Гц), 3,69-3,73 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,90-3,95 (1H, м), 5,16 (1H, дт, J=4,4, 11,2 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,38 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,83-7,85 (2H, м).

(163e) (1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоат

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 162e, с использованием (1S^*,2R^*,5S^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (290 мг, 0,966 ммоль), полученного в Примере 163d, 2,6-лутидина (0,136 мл, 1,17 ммоль), трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфоната (0,269 мл, 1,17 ммоль) и дихлорметана (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (327 мг, 82%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,09 (3H, с), 0,10 (3H, с), 0,89 (9H, с), 1,45-1,67 (3H, м), 1,98-2,04 (2H, м), 2,43-2,47 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,84-3,89 (1H, м), 3,86 (3H, с), 5,16 (1H, дт, J=4,4, 11,2 Гц), 6,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,51 (1H, тт, J=1,5, 7,3 Гц), 7,84-7,86 (2H, м).

(163f) (1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 162f, с использованием (1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилбензоата (327 мг, 1,09 ммоль), полученного в Примере 163e, карбоната калия (301 мг, 2,18 ммоль) и метанола (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (207 мг, 87%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,08 (3H, с), 0,08 (3H, с), 0,89 (9H, с), 1,34-1,45 (2H, м), 1,50-1,57 (1H, м), 1,86-1,94 (2H, м), 2,23-2,26 (1H, м), 2,55-2,59 (1H, м), 3,58-3,63 (1H, м), 3,72-3,78 (1H, м), 3,80 (3H, с), 6,00 (1H, с), 7,33 (1H, с).

(163g) 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (152 мг, 0,333 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (94,0 мг, 0,303 ммоль), полученного в Примере 163f, гидрида натрия (63%; 17,3 мг, 0,454 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, 77%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0,07 (3H, с), 0,08 (3H, с), 0,88 (9H, с), 1,47-1,72 (3H, м), 2,01-2,05 (2H, м), 2,32-2,36 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,78-3,82 (1H, м), 3,91 (3H, с), 4,16 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 5,19 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,37-6,40 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=1,0, 5,9 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,80 (1H, д, J=1,0 Гц).

(163h) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (174 мг, 0,233 ммоль), полученного в Примере 163g, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 0,466 мл, 0,466 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 93%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,46-1,69 (3H, м), 2,04-2,08 (1H, м), 2,14-2,17 (1H, м), 2,46-2,49 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,76 (6H, с), 3,81-3,88 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,18 (1H, дт, J=4,4, 10,7 Гц), 5,20 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,23 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,01 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,43 (3H, м), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,79 (1H, с).

(163i) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*,5S^*)-5-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (148 мг, 0,217 ммоль), полученного в Примере 163h, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (80,5 мг, 77%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ м.д.: 1,45-1,75 (3H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,43-2,46 (1H, м), 3,10-3,15 (1H, м), 3,81-3,86 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,56 (1H, дт, J=3,9, 10,7 Гц), 6,13 (1H, с), 6,96-7,01 (2H, м), 7,25 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,25 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,53 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 482[M+H]⁺.

[0636] (Пример 164) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S,4S)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0637] [Формула 182]

[0638] (164a) (1R,2S,4S)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол, полученный в Примере 161a, подвергали оптическому разделению на CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 6:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(164b) 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (243 мг, 0,533 ммоль), полученного в Примере 20a, (1R,2S,4S)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (138 мг, 0,444 ммоль), полученного в Примере 164a, гидрида натрия (63%; 25,4 мг, 0,667 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 82%) в виде бесцветного масла.

(164c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S,4S)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1R,2S,4S)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (272 мг, 0,364 ммоль), полученного в Примере 164b, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 0,729 мл, 0,729 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(164d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2S,4S)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2S,4S)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (189 мг, 0,299 ммоль), полученного в Примере 164c, триэтилсилана (0,050 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг, 60%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-10,0 (c 1,04, DMSO).

[0639] (Пример 165) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R,4R)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0640] [Формула 183]

[0641] (165a) (1S,2R,4R)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол, полученный в Примере 161a, подвергали оптическому разделению на CHIRALFLASH IC (Daicel Corp.; гексан/изопропанол = 6:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

(165b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (238 мг, 0,522 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S,2R,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (135 мг, 0,434 ммоль), полученного в Примере 165a, гидрида натрия (63%; 24,8 мг, 0,651 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (262 мг, 81%) в виде бесцветного масла.

(165c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R,4R)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 120c, с использованием 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (262 мг, 0,351 ммоль), полученного в Примере 165b, тетрабутиламмонийфторида (1,0 M раствор в ТГФ; 0,702 мл, 0,702 ммоль) и ТГФ (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

(165d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R,4R)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2R,4R)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (153 мг, 0,242 ммоль), полученного в Примере 165c, триэтилсилана (0,050 мл), трифторуксусной кислоты (0,50 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (92,0 мг, 79%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=9,62 (c 0,915, DMSO).

[0642] (Пример 166) (1R,3R,4S)-4-[2-Хлор-5-фтор-4-(пиримидин-4-илсульфамоил)фенокси]-3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексилацетат

[0643] [Формула 184]

[0644] Раствор 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R,4R)-4-гидрокси-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (22,0 мг, 0,046 ммоль), полученного в Примере 165d, уксусного ангидрида (0,50 мл) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,6 мг, 0,0046 ммоль) в пиридине (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали и затем к остатку добавляли 1 M HCl (10 мл) с последующим экстрагированием дихлорметаном (50 мл). Полученный таким образом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (22,0 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,68-1,75 (1H, м), 1,88-1,97 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,22-2,27 (1H, м), 3,40-3,45 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,19 (1H, дт, J=3,9, 10,3 Гц), 5,18-5,19 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,45 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,26-7,27 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,82 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 524[M+H]⁺.

[0645] (Пример 167) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0646] [Формула 185]

[0647] (167a) (3aS,7aS)-3a-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)гексагидро-1,3-бензодиоксол-2-он

Раствор (1S,2S)-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диола (1,21 г, 6,17 ммоль), полученного в Примере 123c, диметиламинопиридина (75,3 мг, 0,62 ммоль) и карбонилдиимидазола (2,0 г, 12,3 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали в течение 3 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли карбонилдиимидазол (1,0 г, 6,17 ммоль) и реакционный раствор продолжали перемешивать в течение 3 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционному раствору снова добавляли карбонилдиимидазол (0,50 г, 3,08 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником. Раствору давали охладиться, затем реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26-1,35 (1H, м), 1,60-1,77 (3H, м), 1,87-1,94 (1H, м), 2,02-2,08 (1H, м), 2,28-2,33 (2H, м), 4,02 (3H, с), 4,90 (1H, т, J=3,4 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,0 Гц).

(167b) (1S,2S)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Раствор (3aS,7aS)-3a-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)гексагидро-1,3-бензодиоксол-2-она (500 мг, 2,25 ммоль), полученного в Примере 167a, и палладия на углероде (10%; 500 мг) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 21%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,34-1,44 (2H, м), 1,50-2,00 (6H, м), 2,83-2,87 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,94-3,96 (1H, м), 6,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,0 Гц).

(167c) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (98,0 мг, 0,215 ммоль), полученного в Примере 20a, (1S,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (38,7 мг, 0,215 ммоль), полученного в Примере 167b, гидрида натрия (63%; 12,0 мг, 0,315 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (98,0 мг, 74%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,47-1,98 (6H, м), 2,13-2,28 (2H, м), 2,97-3,00 (1H, м), 3,76 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,85 (3H, с), 4,58-4,59 (1H, м), 5,21 (1H, д, J=16,6 Гц), 5,25 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39-6,41 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, с).

(167d) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1S,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1S,2S)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (98,0 мг, 0,159 ммоль), полученного в Примере 167c, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (67,0 мг, 90%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д.: 1,48-1,84 (6H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,80 (3H, с), 4,91-4,92 (1H, м), 5,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,96 (1H, шир. с), 7,10-7,12 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,26 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с).

MS (ESI)m/z: 466[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=120,8 (c 1,04, DMSO).

[0648] (Пример 168) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0649] [Формула 186]

[0650] (168a) (1R,2R)-1-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 102a, с использованием 5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-1-метил-1H-пиразола (1,00 г, 6,16 ммоль), полученного в Примере 123b, метансульфонамида (586 мг, 6,16 ммоль), трет-бутанола (10 мл), воды (10 мл) и AD-mixβ (Sigma-Aldrich Corp.; 8,67 г), с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г, 99%) в виде бесцветного масла.

(168b) (3aR,7aR)-3a-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)гексагидро-1,3-бензодиоксол-2-он

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 167a, с использованием (1R,2R)-1-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексан-1,2-диола (1,21 г, 6,17 ммоль), полученного в Примере 168a, диметиламинопиридина (75,3 мг, 0,62 ммоль), карбонилдиимидазола (3,50 г, 21,6 ммоль) и толуола (20 мл), с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г, 92%) в виде бесцветного масла.

(168c) (1R,2R)-2-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 167b, с использованием (3aR,7aR)-3a-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)гексагидро-1,3-бензодиоксол-2-она (760 мг, 3,42 ммоль), полученного в Примере 168b, палладия на углероде (10%; 760 мг) и ТГФ (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

(168d) 5-Хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (80,0 мг, 0,175 ммоль), полученного в Примере 20a, (1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексанола (31,6 мг, 0,175 ммоль), полученного в Примере 168c, гидрида натрия (63%; 8,0 мг, 0,210 ммоль) и DMF (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (55,0 мг, 51%) в виде бесцветного масла.

(168e) 5-Хлор-2-фтор-4-{[(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1b, с использованием 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-{[(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (55,0 мг, 0,0893 ммоль), полученного в Примере 168d, триэтилсилана (0,10 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл) и дихлорметана (1,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (41,6 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

MS(ESI)m/z: 466[M+H]⁺;

[α]_D²⁵=-116,1 (c 1,01, DMSO).

[0651] (Пример 169) 2,6-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0652] [Формула 187]

[0653] (169a) (1R^*,2S^*)-2-(1H-Пиразол-4-ил)циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 155b, с использованием 4-йод-1H-пиразола (5,82 г, 30,0 ммоль), бутиллития (2,69 M раствор в гексане; 22,3 мл, 60,0 ммоль), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (7,54 мл, 60,0 ммоль), циклогексеноксида (3,24 г, 33,0 ммоль) и ТГФ (120 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г, 10%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26-1,51 (4H, м), 1,73-2,11 (4H, м), 2,43-2,48 (1H, м), 3,41-3,46 (1H, м), 7,51 (2H, с).

(169b) (1R,2S)-2-(1H-Пиразол-4-ил)циклогексанол

(1R^*,2S^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанол, полученный в Примере 169a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

(169c) (1R,2S)-2-[1-(Метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

К раствору (1R,2S)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанола (170 мг, 1,02 ммоль), полученного в Примере 169b, в DMF (5,0 мл), добавляли хлорметилметиловый эфир (0,078 мл, 1,02 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 61%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,26-1,48 (4H, м), 1,74-2,09 (4H, м), 2,39-2,44 (1H, м), 3,34 (3H, с), 3,40-3,44 (1H, м), 5,35 (2H, с), 7,46 (1H, с), 7,49 (1H, с).

(169d) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-({(1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (178 мг, 0,405 ммоль), полученного в Примере 27a, (1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (71,0 мг, 0,338 ммоль), полученного в Примере 169c, гидрида натрия (63%; 19,3 мг, 0,507 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (62,2 мг, 29%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,37-1,65 (4H, м), 1,81-2,19 (4H, м), 2,78-2,84 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,82 (3H, с), 3,98-4,04 (1H, м), 5,26 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,35-6,44 (4H, м), 7,18 (1H, дд, J=1,2, 5,9 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1H, с), 7,41 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,78 (1H, д, J=0,8 Гц).

(169e) 2,6-Дифтор-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 147e, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-({(1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (62,2 мг, 0,0988 ммоль), полученного в Примере 169d, триэтилсилана (0,080 мл), дихлорметана (1,0 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), метанола (6,0 мл) и 6 M раствора хлористоводородной кислоты (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (37,0 мг, 85%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-23,0 (c 1,04, DMSO).

[0654] (Пример 170) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0655] [Формула 188]

[0656] (170a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (154 мг, 0,354 ммоль), полученного в Примере 43a, (1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (61,8 мг, 0,294 ммоль), полученного в Примере 169c, гидрида натрия (63%; 16,8 мг, 0,441 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1,41-1,65 (4H, м), 1,80-2,20 (4H, м), 2,14 (3H, с), 2,85-2,90 (1H, м), 3,20 (3H, с), 3,76 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,00-4,04 (1H, м), 5,25 (2H, с), 5,27 (2H, с), 6,38-6,41 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=1,5, 5,9 Гц), 7,34 (1H, с), 7,41 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,0 Гц).

(170b) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1R,2S)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 147e, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1R,2S)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (144 мг, 0,230 ммоль), полученного в Примере 170a, триэтилсилана (0,184 мл), дихлорметана (1,0 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), метанола (15 мл) и 6 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (51,7 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=-20,3 (c 0,979, DMSO).

[0657] (Пример 171) 2,6-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0658] [Формула 189]

[0659] (171a) (1S,2R)-2-(1H-Пиразол-4-ил)циклогексанол

(1R^*,2S^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанол, полученный в Примере 169a, подвергали оптическому разделению на CHIRALPAK AD-H (Daicel Corp.; гексан/этанол = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

(171b) (1S,2R)-2-[1-(Метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанол

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 169c, с использованием (1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексанола (144 мг, 0,866 ммоль), полученного в Примере 171a, хлорметилметилового эфира (0,069 мл, 0,908 ммоль) и DMF (4,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (132,2 мг, 73%) в виде бесцветного масла.

(171c) N-(2,4-Диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-({(1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,6-трифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (156 мг, 0,355 ммоль), полученного в Примере 27a, (1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (62,2 мг, 0,296 ммоль), полученного в Примере 171b, гидрида натрия (63%; 16,9 мг, 0,444 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (40,5 мг, 22%) в виде бесцветного масла.

(171d) 2,6-Дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 147e, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,6-дифтор-4-({(1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (40,5 мг, 0,0643 ммоль), полученного в Примере 171c, триэтилсилана (0,055 мл), дихлорметана (1,0 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), метанола (6,0 мл) и 6 M раствора хлористоводородной кислоты (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[0660] (Пример 172) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

[0661] [Формула 190]

[0662] (172a) N-(2,4-Диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 1a, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (174 мг, 0,400 ммоль), полученного в Примере 43a, (1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексанола (70,0 мг, 0,333 ммоль), полученного в Примере 171a, гидрида натрия (63%; 19,0 мг, 0,499 ммоль) и DMF (2,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (61,5 мг, 30%) в виде бесцветного масла.

(172b) 2-Фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид

Реакцию и последующую обработку осуществляли таким же способом, как в Примере 147e, с использованием N-(2,4-диметоксибензил)-2-фтор-4-({(1S,2R)-2-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]циклогексил}окси)-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (61,5 мг, 0,0983 ммоль), полученного в Примере 172a, триэтилсилана (0,079 мл), дихлорметана (1,0 мл), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), метанола (15 мл) и 6 M раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл), с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

[α]_D²⁵=16,1 (c 0,943, DMSO).

[0663] (Пример получения 1)

Таблетки можно получить путем смешивания 5 г соединения Примера 119, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и прессования полученной таким образом смеси с получением таблеток с использованием машины для таблетирования.

[0664] (Пример получения 2)

Таблетки можно получить путем смешивания 5 г соединения Примера 122, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и прессования полученной таким образом смеси с получением таблеток с использованием машины для таблетирования.

[0665] (Пример получения 3)

Таблетки можно получить путем смешивания 5 г соединения Примера 124, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и прессования полученной таким образом смеси с получением таблеток с использованием машины для таблетирования.

[0666] (Пример получения 4)

Таблетки можно получить путем смешивания 5 г соединения Примера 143, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и прессования полученной таким образом смеси с получением таблеток с использованием машины для таблетирования.

[0667] (Пример получения 5)

Таблетки можно получить путем смешивания 5 г соединения Примера 171, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния в смесителе и прессования полученной таким образом смеси с получением таблеток с использованием машины для таблетирования.

[0668] (Пример испытания 1) Конструкция и культивирование клеточных линий

HNav 1.7 и hNav β1 и β2 субъединицы, клонированные из головного мозга человека, стабильно экспрессировали с использованием Липофектамина (Invitrogen Corp.) в HEK293A клетках, и отбирали стабильно экспрессирующие hNav 1.7/β1/β2 клеточные линии, используя количество экспрессии в качестве индикатора. В качестве культуральной среды использовали DMEM (Invitrogen Corp.), содержащую 20% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone Laboratories, Inc.), 100 Ед./мл пенициллина (Invitrogen Corp.), 100 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen Corp.), 200 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen Corp.), 200 мкг/мл Зеоцина (Invitrogen Corp.) и 1 мкг/мл пуромицина (Clontech Laboratories, Inc.).

[0669] (Пример испытания 2) Электрофизиологический анализ (J. Biomol. Screen., 2006 Aug; 11(5): 488-96.)

Регистрацию тока осуществляли с использованием автоматической пэтч-кламп системы "IonWorks Quattro (Molecular Devices Corporation)" в режиме Population Patch Clamp. Процедуру осуществляли в соответствии со способом эксплуатации системы. Фосфатный буфер Дульбекко, содержащий кальций и магний (Sigma), использовали в качестве внеклеточной жидкости, и буфер с низким содержанием Cl (100 мМ K-глюконата, 40 мМ KCl, 3,2 мМ MgCl₂, 5 мМ EGTA, 5 мМ Hepes, pH 7,3) использовали в качестве внутриклеточной жидкости. Испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора для получения 4-кратных серийных разведений с внеклеточной жидкостью с достижением DMSO концентрации 0,3% при измерении.

hNav 1.7/β1/β2 клетки, культивированные до 70-80% конфлюентности в T150 колбе (Sumilon), промывали при помощи PBS, а затем при помощи versene (Invitrogen Corp.) и собирали, давая им прореагировать с 0,05% трипсином (Invitrogen Corp.) при 37°C в течение 3 минут. После промывки культуральной средой полученные клетки суспендировали во внеклеточной жидкости при концентраци 2×10^-6 клеток/мл, чтобы их можно было использовать для измерения. Клеточную мембрану перфорировали с использованием внутриклеточной жидкости, включающей 100 мкг/мл амфотерицина B (Sigma).

Ответный ток получали при частоте 10 кГц. Поправку на ток утечки осуществляли путем приложения ступенчатого импульса -110 мВ перед испытательным импульсом. Мембранный потенциал фиксировали при -100 мВ в течение 5 секунд непосредственно перед приложением испытательного импульса.

Для проверки зависимости ингибиторной активности испытываемого соединения от состояния, испытательный импульс прилагали следующим образом: После приложения импульса деполяризации -10 мВ в течение 5 мсек потенциал фиксировали при -100 мВ в течение 200 мсек, потенциал (V1/2), при котором приблизительно 50% каналов являются инактивированными, поддерживали в течение 2 секунд, и импульс деполяризации -10 мВ прилагали в течение 50 мсек. Такой испытательный импульс прилагали до добавления испытываемого соединения и после культивирования в течение 5 минут и 30 секунд с раствором испытываемого соединения, постепенно добавляемого по 3,5 мкл каждый раз. Поскольку IonWorks Quattro имеет измерительную электродную головку (E-головка) и головку для подачи агента (F-головка), которые разделены друг с другом, мембранный потенциал не фиксировали в процессе добавления и культивирования испытываемого соединения.

Ингибиторную активность испытываемого соединения анализировали относительно ответов на два импульса деполяризациии. Данные для анализа выбирали в условиях, когда отношение величины сопротивления, полученной перед добавлением испытываемого соединения, к величине сопротивления, полученной после добавления, находилось в диапазоне 0,5-1,6, когда изоляционное сопротивление было 30 MΩ или более, и когда ответный ток, полученный перед добавлением испытываемого соединения, составлял 1/3 или более от среднего значения всех лунок. Ингибиторную активность определяли на основании токов, генерируемых в ответ на импульсы деполяризации, прилагаемые до и после добавления испытываемого соединения, и 50% ингибирующую концентрацию (ИК₅₀) рассчитывали при помощи анализа регрессии кривой концентрация-ответ по 6 точкам в соответствии со следующей сигмоидальной функцией доза-ответ:

y=Нижн.+(Верхн.-Нижн.)(1+10^[(LogEC50-x)×коэффициент наклона Хилла])

ИК₅₀ значения ингибиторной активности испытываемых соединений, соответствующие ответу, вызванному вторым импульсом деполяризации (с предимпульсным потенциалом, установленным на V1/2), представлены в Таблицах 7-1 и 7-2.

[0670] [Таблица 7-1] Соединение (Пример №) hNav 1.7 ИК₅₀ (мкМ) Соединение (Пример №) hNav 1.7 ИК₅₀ (мкМ) 1 0,12 44 0,33 2 0,020 45 0,19 3 0,27 46 0,030 4 0,012 47 0,12 5 0,29 48 0,016 6 0,61 49 0,66 7 0,45 50 0,047 8 0,017 51 0,75 9 0,014 52 0,083 10 0,030 53 0,33 11 0,010 54 0,039 12 0,12 55 0,039 13 0,082 56 0,25 14 0,15 57 0,075 15 0,028 58 0,66 16 0,23 59 0,031 17 0,51 60 0,037 18 0,17 61 0,0026 19 0,51 62 0,12 20 0,045 63 0,028

21 0,25 64 0,031 22 0,52 65 0,13 23 0,13 66 0,017 24 0,023 67 0,043 25 0,095 68 0,086 26 0,20 69 0,087 27 0,043 70 0,33 28 0,046 71 0,15 29 1,8 72 0,036 30 0,50 73 0,10 31 0,058 74 - 32 1,0 75 >10 33 0,30 76 - 34 0,25 77 - 35 0,099 78 43 36 0,50 79 0,070 37 0,21 80 0,086 38 0,24 81 0,15 39 1,0 82 0,056 40 0,33 83 0,65 41 0,16 84 0,036 42 0,091 85 0,17 43 0,024 86 0,036

[0671] [Таблица 7-2] Соединение (Пример №) hNav 1.7 ИК₅₀ (мкМ) Соединение (Пример №) hNav 1.7 ИК₅₀ (мкМ) 87 0,28 130 0,88 88 0,32 131 0,059 89 0,13 132 0,20 90 0,089 133 0,057 91 0,17 134 0,034 92 1,0 135 0,051 93 0,065 136 0,29 94 0,12 137 0,030

95 0,17 138 0,024 96 0,25 139 0,035 97 0,034 140 0,034 98 0,046 141 0,058 99 0,41 142 47 100 0,38 143 0,021 101 0,18 144 3,4 102 0,036 145 - 103 0,32 146 0,024 104 0,071 147 0,60 105 0,22 148 0,018 106 0,27 149 32 107 0,042 150 0,021 108 1,7 151 33 109 0,050 152 0,017 110 0,30 153 >100 111 0,030 154 0,017 112 0,31 155 0,028 113 1,0 156 0,041 114 0,078 157 0,050 115 0,58 158 0,028 116 0,17 159 9,8 117 0,75 160 0,56 118 21 161 0,13 119 0,10 162 0,82 120 0,27 163 0,19 121 0,93 164 >10 122 0,020 165 0,040 123 - 166 0,059 124 2,4 167 4,6 125 0,20 168 >10 126 0,014 169 >10 127 0,12 170 >10 128 92 171 0,043

129 0,10 172 0,034

[0672] (Пример испытания 3) Анализ термической гипералгезии

В настоящем изобретении для оценки использовали мышей и крыс, пораженных термической гипералгезией.

Испытываемое соединение перорально вводили животному и термическую гипералгезию оценивали в каждой временной точке для осуществления измерений, которую определял руководитель испытания. Более конкретно, термостимуляцию прилагали к подошве задней лапы животного и измеряли латентность до того момента, когда животное начинало демонстрировать поведение, связанное с уходом от опасности, такое как облизывание и встряхивание лапы.

Испытываемое соединение оценивали путем расчета процента улучшения оценки (в баллах) боли (%) при постоянной дозе против группы обработки носителем. Показатели улучшения оценки (в баллах) боли (%) при постоянной дозе представлены в Таблицах 8-1 и 8-2, где оценка "C" означает 0-30%, оценка "B" означает 31-60%, и оценка "A" означает 61-100%.

[0673] [Таблица 8-1] Соединение (Пример №) Показатель улучшения оценки (в баллах) боли (%) Соединение (Пример №) Показатель улучшения оценки (в баллах) боли (%) 1 - 44 C 2 - 45 C 3 - 46 C 4 - 47 A 5 - 48 A 6 - 49 - 7 - 50 B 8 - 51 B

9 - 52 B 10 - 53 - 11 - 54 C 12 - 55 C 13 - 56 B 14 - 57 B 15 A 58 B 16 - 59 C 17 - 60 C 18 - 61 - 19 - 62 B 20 - 63 C 21 - 64 C 22 - 65 B 23 A 66 A 24 - 67 C 25 A 68 B 26 - 69 B 27 - 70 - 28 C 71 A 29 A 72 C 30 B 73 A 31 A 74 - 32 - 75 - 33 A 76 - 34 - 77 - 35 B 78 C 36 - 79 C 37 C 80 C 38 A 81 C 39 - 82 B 40 A 83 B 41 B 84 B 42 C 85 B

43 B 86 A

[0674] [Таблица 8-2] Соединение (Пример №) Показатель улучшения оценки (в баллах) боли (%) Соединение (Пример №) Показатель улучшения оценки (в баллах) боли (%) 87 B 130 - 88 C 131 C 89 - 132 A 90 B 133 A 91 A 134 B 92 - 135 B 93 B 136 B 94 A 137 A 95 C 138 B 96 A 139 C 97 C 140 B 98 C 141 A 99 - 142 C 100 - 143 B 101 B 144 - 102 - 145 - 103 B 146 C 104 B 147 C 105 A 148 B 106 - 149 - 107 B 150 C 108 A 151 - 109 B 152 B 110 B 153 - 111 A 154 - 112 - 155 - 113 - 156 - 114 B 157 - 115 A 158 C

116 B 159 - 117 - 160 - 118 A 161 - 119 A 162 - 120 C 163 - 121 - 164 - 122 A 165 B 123 - 166 - 124 - 167 - 125 C 168 - 126 C 169 - 127 A 170 - 128 B 171 B 129 C 172 -

[Промышленная применимость]

[0675] Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль является полезным, поскольку его можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения болей, заболеваний, связанных с натриевыми каналами, или расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы.

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами. Настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль, где Ar¹ и Ar²: гетероарильная группа или арильная группа; R¹, R² и R³: атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильная группа, галогенированная C1-C6 алкильная группа или циано группа; R⁴ и R⁵: атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильная группа, гидроксильная группа или C1-C6 алкокси группа; n: целое число, имеющее значение от 1 до 3; и гетероарильная группа или арильная группа необязательно содержит одну или две группы, независимо выбранные из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, амино группы, и когда гетероарильная группа или арильная группа содержит две такие группы, эти две группы являются одинаковыми или отличными друг от друга. 14 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 179 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:

[Формула 1]

,

где

Ar¹ представляют собой фенил, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную или триазолильную группу, необязательно содержащую заместитель,

Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу или пиримидинильную группу, необязательно содержащую заместитель,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкильную группу, галогенированную С1-С6 алкильную группу или циано группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкильную группу, гидроксильную группу или С1-С6 алкокси группу, и

n представляет собой целое число от 1 до 3, и

где необязательный заместитель группы Ar¹ или группы Ar² представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атома галогена, С1-С6 алкильной группы или амино группы, и когда группа Ar¹ или группа Ar² содержит две такие группы, эти две группы являются одинаковыми или отличными друг от друга.

2. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где в формуле (I),

Ar¹ представляют собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную или триазолильную группу, необязательно содержащую заместитель,

Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу или пиримидинильную группу, необязательно содержащую заместитель,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкильную группу или галогенированную С1-С6 алкильную группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу, и

заместитель группы Ar¹ или группы Ar² представляет собой одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкильной группы и амино группы.

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где Ar¹ представляет собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу или имидазолильную группу, необязательно содержащую в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из группы, состоящей из атома хлора, атома фтора, метильной группы, этильной группы и амино группы.

4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу или пиримидинильную группу, необязательно содержащую атом хлора, атом фтора или метильную группу в качестве заместителя.

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу или циано группу.

6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу фтора или метильную группу.

7. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;

3-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}5-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п. 1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

10. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, включающая эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, по п. 10 для лечения и/или предотвращения боли.

12. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, по п. 10 для лечения и/или профилактики заболевания или симптома, выбранного из группы, включающей острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую невралгию; центральную боль; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль; фибромиалгию; и амиотрофический боковой склероз.

13. Фармацевтическая композиция по п. 10 для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

14. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, по п. 10 для лечения и/или профилактики заболевания, связанного с натриевыми каналами.

15. Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 для получения фармацевтической композиции, проявляющей активность ингибитора натриевых каналов.

16. Применение по п. 15, где фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли.

17. Применение по п. 15, где фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

18. Применение по п. 15, где фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора натриевых каналов, представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики заболевания, связанного с натриевыми каналами.

19. Состав, предназначенный для введения млекопитающему, для лечения и/или предотвращения боли, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9.

20. Состав по п. 19, где боль представляет собой боль, вызванную диабетической невропатией.

21. Состав по п. 20, где млекопитающее представляет собой человека.

22. Ингибитор натриевых каналов, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9.

23. Ингибитор натриевых каналов по п. 22, где ингибитор натриевых каналов предназначен для введения млекопитающему.

24. Ингибитор натриевых каналов по п. 23, где млекопитающее представляет собой человека.

25. Способ лечения и/или предотвращения боли, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9.

26. Способ лечения и/или профилактики заболевания или симптома, выбранного из следующей группы, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9:

острая боль; хроническая боль; боль, вызванная поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическая невралгия; центральная боль; невропатическая боль; мигрень; боль, связанная с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузия; боль, связанная с растяжением или травмой; спондилалгия; боль, вызванная поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгия; зубная боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическая боль; сердечная боль; мышечная боль; глазная боль; воспалительная боль; орофасциальная боль; абдоминальная боль; дисменорея; родовые схватки или боль, связанная с эндометриозом; соматическая боль; боль, связанная с нервным или корешковым поражением; ампутация; невралгия тройничного нерва; боль, связанная с невромой или васкулитом; боль, вызванная диабетической невропатией, или диабетическая периферическая невропатическая боль; боль, вызванная химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичная прозопалгия; невропатическая боль внизу спины; тригеминальная невралгия; затылочная невралгия; миеломерная или межреберная невралгия; ВИЧ-связанная невралгия; СПИД-связанная невралгия; гипералгезия; боль при термических ожогах; идиопатическая боль; боль, вызванная химиотерапией; затылочная невралгия; психогенная боль; боль, связанная с желчным камнем; невропатическая или не невропатическая боль, связанная с раком; фантомная боль в конечностях; функциональная абдоминальная боль; головная боль; острая или хроническая связанная с давлением головная боль; синусовая головная боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярная синусовая боль; боль, вызванная анкилозирующим спондилоартритом; постоперационная боль; боль от рубцов или шрамов; хроническая не невропатическая боль; фибромиалгия; и амиотрофический боковой склероз.

27. Способ лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9.

28. Способ лечения и/или профилактики заболевания, связанного с натриевыми каналами, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли по любому из пп. 1-9.

29. Кристаллическая форма 4-{[(1R,2S)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида, имеющая следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму:

30. Кристаллическая форма 4-{[(1R,2S)-2-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида, имеющая следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму:

31. Кристаллическая форма 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида, имеющая следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму:

32. Кристаллическая форма 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида, имеющая следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму:

33. Кристаллическая форма 2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида, имеющая следующую рентгеновскую порошковую дифрактограмму: