ЦИКЛОБУТЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2002 года по МПК C07C211/43 C07C233/42 C07D213/06 C07D333/10 A61K31/196 A61K31/4409 A61P35/00 

Текст описания изобретения в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Т Ти

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R¹ и R² представляют собой циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу; R³ и R⁴ - атом водорода или алкоксигруппу; R⁵ - атом водорода, алкил; R⁶ - гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу или остаток амина, Х и Y - атом кислорода; Z представляет собой одинарную связь между указанным атомом азота и бензольным кольцом или алкиленовую группу, G - прямую связь, алкил, алкилен, пунктирная линия обозначает одинарную или двойную связь, D - атом углерода; Е - =N-O-группу. Эти соединения обладают ингибирующей активностью против желчных кислот в подвздошной кишке и благодаря этому свойству могут использоваться для получения лекарственного препарата для ингибирования переносчика желчных кислот в подвздошной кишке и для лечения и предупреждения гиперхолестеринемии. 45 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Циклобутеновые производные формулы (I)

где R¹ представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную по меньшей мере одним из заместителей α, определенных ниже;
R² - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную по крайней мере одним из заместителей α, определенных ниже;
R³ и R⁴ одинаковые или отличные и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкоксигруппу;
А - группу формулы (А-1)

где R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
R⁶ - гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу или остаток амина;
Х и Y каждый - атом кислорода;
Z представляет собой прямую одинарную связь между указанным атомом азота и бензольным кольцом, показанным в формуле (I), или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
G представляет собой прямую связь, алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную по меньшей мере одним из заместителей γ, определенных ниже;
пунктирная линия обозначает одинарную или двойную связь, когда пунктирная линия обозначает двойную связь, D - атом углерода и Е - = N-O-группа; когда прерывистая линия обозначает одинарную связь, D - СН-группа или атом азота, и
Е представляет собой атом кислорода, -NH- группу или -СО- группу;
указанные заместители α предпочтительно выбраны из атомов галогенов, гидроксигрупп, нитрогрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и низших алкилтиогрупп;
указанные заместители γ предпочтительно выбраны из гидроксигрупп, оксогрупп и арильных групп;
указанные арильные группы предпочтительно представляют собой ароматические карбоциклические группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода в кольце;
указанные гетероциклические группы предпочтительно содержат от 5 до 7 атомов в кольце, из которых 1 представляет собой атом серы или азота, и они необязательно конденсированы с арильной группой, указанной выше;
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие их производные. 2. Соединения по п. 1, представленные формулы (Iа)

где R¹ - R⁴, А, D, Е и G имеют значения, указанные в п. 1. 3. Соединения по п. 1, представленные формулой (Ib)

в которой R¹ - R⁴, A, D, E и G имеют значения, указанные в п. 1. 4. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или алкиленовую группу, содержащую 1 или 2 атома углерода. 5. Соединения по любому из пп. 1-4, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу или остаток амина. 6. Соединения по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что D представляет собой СН-группу или атом азота. 7. Соединения по любому из пп. 1-6, отличающиеся тем, что Е представляет собой атом кислорода или -NH-группу. 8. Соединения по любому из пп. 1-7, отличающиеся тем, что G представляет собой замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. 9. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или алкиленовую группу, содержащую 1 или 2 атома углерода; R⁶ - гидроксигруппу или остаток амина; D - СН-группу или атом азота; Е - атом кислорода или -NH-группу; G - замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R¹ - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1; R² - циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1. 10. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или метиленовую группу. 11. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10, отличающиеся тем, что R⁵ представляет собой атом водорода или метильную группу. 12. Соединения по любому из пп. 1-3, 10 и 11, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу, аминогруппу или гидроксиаминогруппу. 13. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-12, отличающиеся тем, что D представляет собой СН-группу. 14. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-13, отличающиеся тем, что Е представляет собой -NH-группу. 15. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-14, отличающиеся тем, что G представляет собой замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода, указанный заместитель является гидроксигруппой, оксогруппой или арильной группой. 16. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-15, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1. 17. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-16, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом. 18. Соединения по любому из пп. 1-3 и 10-17, отличающиеся тем, что R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу. 19. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь или метиленовую группу; R⁵ - атом водорода или метильную группу; R⁶ - гидроксигруппу, аминогруппу или гидроксиаминогруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - замещенную или незамещенную алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода, и заместитель является гидроксигруппой, оксогруппой или арильной группой; R¹ - арильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из заместителей α, указанных в п. 1; R² - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом; и R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкоксильную группу. 20. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь. 21. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20, отличающиеся тем, что R⁵ представляет собой атом водорода. 22. Соединения по любому из пп. 1-3, 20 и 21, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу. 23. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-22, отличающиеся тем, что G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода. 24. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-23, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу или 5-или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом. 25. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-24, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу, тиенильную группу, пирролильную гpynny, пиридильную группу или тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой. 26. Соединения по любому из пп. 1-3 и 20-25, отличающиеся тем, что R³ и R⁴ каждый - атом водорода. 27. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - алкиленовую группу, содержащую 1 - 6 атомов углерода; R¹ - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом; R² - арильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу или тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированные с бензольным кольцом, или арильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и R³ и R⁴ каждый - атом водорода. 28. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что R⁶ представляет собой гидроксигруппу. 29. Соединения по любому из пп. 1-3 и 28, отличающиеся тем, что G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода. 30. Соединения по любому из пп. 1-3, 28 и 29, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом. 31. Соединения по любому из пп. 1-3 и 28-30, отличающиеся тем, что R² представляет собой арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, 2-тиенильную группу, 4-пиридильную группу или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой. 32. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1 - 4 атомов углерода; R¹ - арильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом;
R² - арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, 2-тиенильную группу, 4-пиридильную группу или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и R³ и R⁴ каждый - атом водорода. 33. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что G представляет собой метиленовую, метилметиленовую или этилметиленовую группу. 34. Соединения по любому из пп. 1-3 и 33, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксигрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и нитрогрупп. 35. Соединения по любому из пп. 1-3, 33 и 34, отличающиеся тем, что R² представляет собой фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой. 36. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - метиленовую, метилметиленовую или этилметиленовую группу; R¹ - арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, тиенильную, пирролильную или пиридильную группу, конденсированную с бензольным кольцом, или арильную группу, содержащую 6 - 10 атомов углерода, замещенную 1 - 3 заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксигрупп, низших алкильных групп, низших галогеналкильных групп, низших алкоксигрупп и нитрогрупп; R² - фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, гидроксигруппой, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой или низшей алкоксильной группой; и R³ и R⁴ каждый - атом водорода. 37. Соединения по любому из пп. 1-3, отличающиеся тем, что G представляет собой метилметиленовую группу. 38. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-трифторфенил, тиенильную или пиридильную группу. 39. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R² представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу. 40. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СН-группу; Е - -NH-группу; G - метилметиленовую группу; R¹ - фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 3,4,5-трифторфенил, тиенильную или пиридильную группу; R² - фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу и R³ и R⁴, каждый - атом водорода. 41. Соединения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенильную или 4-пиридильную группу. 42. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что Z представляет собой одинарную связь; R⁵ - атом водорода; R⁶ - гидроксигруппу; D - СH-группу; Е - -NH-группу; G - метилметиленовую группу; R¹ - фенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенильную или 4-пиридильную группу; R² - фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенильную группу и R³ и R⁴ каждый - атом водорода. 43. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[(4-фторфенил)-(1-фенилэтиламино)-метил] -фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[(4-метоксифенил)-(1-фенилэтиламино)-метил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-{ 3-[4-пиридил-(1-фенилэтиламино)метил] -фениламино} -3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[ 1 -(3-фторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[ 1 -(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино} -3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ 4-пиридил-{ 1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ фенил-[1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3,5-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,5-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(4-пиридил)-этиламино] метил} фениламино)-3-цилобутен-1,2-дион,
3-амино-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(3,4-дифторфенил)-этиламино] метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и другие их производные. 44. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей
4-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-фторфенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -(4-фторфенил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3-фторфенил)этиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-{ 3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-{ 3-{ (4-хлорфенил)-[1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [1-(3,4-дифторфениламино)этиламино] -(п-толил)-метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -(4-метилфенил)-метил} фениламино)-3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ (4-метоксифенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] метил} фениламино)циклобут-3-ен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-фенилэтиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ [4-(п-толил)-[1-(3-фторфенил)этиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион гидрохлорид,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3-фторфенил)этиламино] -фенилметил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3,4-дифторфенил)этиламино] -фенилметил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(3,5-дифторфенил)этиламино] -фенилметил] фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] -метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-хлорфенил)-[1-(нафталин-1-ил)этиламино] -метил} фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-(3-{ (4-фторфенил)-[1-фенилэтиламино] метил} -фениламино)-4-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(1-нафтил)этиламино] фенилметил} -фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
3-гидрокси-4-(3-{ [1-(1-нафтил)этиламино] -п-толилметил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион;
3-гидрокси-4-(3-{ [1-фенилэтиламино] -(4-метоксифенил)-метил} фениламино)-3-циклобутен-1,2-дион,
и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и другие их производные. 45. Соединение по любому из пп. 1-44 для получения лекарственного препарата для ингибирования переносчика желчных кислот в подвздошной кишке. 46. Соединение по любому из пп. 1-44 для получения лекарственного препарата для лечения и предупреждения гиперхолестеринемии.