ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОИЛГУАНИДИНА И ИХ СОЛИ С КИСЛОТАМИ Российский патент 1999 года по МПК C07C279/22 C07D241/04 C07D239/70 C07D239/42 

Изобретение относится к новым бензоилгуанидинам, обладающим биологической активностью.

Известны производные бензоилгуанидина, обладающие биологической активностью (см.заявку ЕР N 416 499, опубликованную 13-го марта 1991 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента высокоактивных производных бензоилгуанидина.

Данная задача решается производными бензоилгуанидина общей формулы (1)

где A является группой формулы

или
-NR₃-(CH₂)₂-NR₃-, где R₃ является алкилом с 1-4 атомами углерода, R₁ является группой R⁴-SO₂-, где R⁴ означает алкил с 1-5 атомами углерода. R₂ является радикалом формул



где E и G являются различными и означают азот или группу CH,
и их соли с кислотами.

Если новые соединения имеются в виде различных стереоизомеров или цис- и транс-изомеров, то под вышеприведенные формулы подпадают как чистые изомерные формы, так и их смеси.

Новые соединения получают обычными методами, в частности согласно следующим способам.

1. Взаимодействие соединения формулы (II)

где R¹ имеет вышеуказанное значение,
с амином формулы (III)
R₂ - A - H (III)
где R₂ и A имеют вышеуказанное значение.

Реакцию осуществляют при нагревании в полярном, по возможности безводном растворителе или смеси растворителей, в частности диметилсульфоксиде, диметилформамиде, предпочтительно в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин.

Для получения таких соединений, в которых R₂ означает остаток формулы (а) получают также за счет того, что амин формулы (IV)

где R₁ имеет вышеуказанное значение, а A' означает группу формулы (r), (д) или (е)



где R₃ имеет вышеуказанное значение, а n означает 0 или 1, подвергают взаимодействию с производным хиназолинона формулы (V)

описанным в п. 1 образом.

3. Взаимодействие соединения формулы (VI)

где R означает низший алкил и бензил, а R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения,
с гуанидином. Реакция не ограничена сложными эфирами с радикалом R, имеющим вышеуказанное значение, но специалист целесообразно будет использовать хорошо получаемый сложный эфир, как, например, сложный метиловый или этиловый эфир, или сложный эфир, конверсия которого приводит к получению непроблематичного спирта.

Предпочтительно используют такой спирт, который также содержится в сложноэфирной группе. Так, например, используют сложный метиловый эфир формулы (VI) и реакцию осуществляют в среде метанола при температуре кипения реакционной смеси. Этот способ наилучше пригоден для получения предлагаемых соединений.

Если целевые продукты имеются в виде стереоизомеров, то используют соответствующие исходные соединения или возможно образующиеся в процессе смеси разделяют на компоненты.

Исходные вещества, которые еще не известны, можно также получать стандартными способами. Если, например, вместо N-амидино-карбоксамидов формулы (II) или (III) используют соответствующие сложные эфиры, то получают исходные вещества формулы (VI).

Соединения формулы (I) можно использовать в качестве активных веществ в лекарствах или они могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для получения таких активных веществ. Так, например, новые соединения тормозят обмен натриевых и возможных ионов, а также натриевых и литиевых ионов. Предлагаемые активные вещества можно использовать в качестве антигипертенсивных, муколитических, диуретических и канцеростатических веществ. Кроме того, их можно также применять для лечения болезней, которые связаны с ишемией (например, сердечной, мозговой, желудочно-кишечной, легочной и почечной ишемиями печени и скелетной мускулатуры). Соответствующими болезнями являются, например, коронарные болезни сердца, стенокардия, эмболия в малом круге кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, мозговой инфаркт (например, после восстановления кровоснабжения участков мозга после снятия закупорки сосудов, также в комбинации с активатором плазминогена из ткани, стрептокиназой, урокиназой и т. д.), острые и хронические нарушения кровообращения мозга. При повторной перфузии ишемического сердца (например, после приступа стенокардии или инфаркта миокарда) в соответствующей области могут возникать необратимые нарушения кардиомиоцитов. В таком случае предлагаемые соединения можно использовать для кардиозащиты. Кроме того, следует подчеркнуть, что новые соединения отличаются незначительными побочными действиями, причем следует упомянуть почти полное отсутствие действия на a₁- и/или a₂-рецепторы.

В связи с ишемией следует также назвать способность новых соединений к предотвращению повреждений у трансплантатов (например, в целях защиты трансплантата до, во время и после имплантации), которые могут возникать в связи с трансплантациями.

Для применения активных веществ пригодны стандартные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, капсулы, грануляты, инъекционные растворы, апплицируемые в случае необходимости через нос препараты, причем содержание активного вещества в отдельной дозе обычно составляет 1 - 200 мг, предпочтительно 20-100 мг. Все препараты готовят известными приемами.

Получение производных бензоилгуанидина иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)-хиназолиноил)]-N'-[1-[4-(N-амидино-карбамоил) -2-метилсульфонил]фенил-N,N'диметил-1,2-диаминоэтана

а) Смесь 11,65 г (40 ммоль) N-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хинозолинил]-N, N'-диметил-1,2-диаминоэтана, 99 г (40 ммоль) сложного метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонил-бензойной кислоты и 6,1 мл триэтиламина в 55 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 80^oC в течение двух часов. После охлаждения продукт реакции осаждают путем добавления 90 мл воды, отсасывают и используют без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 14,7 г твердого продукта.

14,7 г полученного на стадии а) сложного эфира суспендируют в 200 мл диметилформамида, смешивают с очищенным фильтрацией раствором из 11,9 г гидрохлорида гуанидина, 90 мл метанола и 2,9 г натрия и получаемую смесь перемешивают с обратным холодильником (100^oC на масляной бане) в течение 30 минут, причем метанол отгоняют. Реакционную смесь сгущают, получаемый остаток очищают на силикагеле с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола, диметилформамида и аммиака в соотношении 70 : 30 : 10 : 5. Получаемый продукт растворяют в смеси ацетона и диметилформамида и переводят в дигидрохлорид. Выход: 16,6 г; т.пл.: > 250^oC.

Пример 2
Дигидрохлорид N-[2-(4-амино-6,7-диметокси)хиназолинил] -N'-[1-[4-(N-амидинокарбамоил)- 2-метилсульфонил]фенил-N,N'-пиперазина

а) 5,8 г (19,44 моль) сложного метилового эфира 4-пиперазинил-3-метилсульфонил-бензойной кислоты, 4,65 г (19,44 ммоль) 1-амино-3-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 2,02 г (20 ммоль) триэтиламина в 115 мл н-амилового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры отсасывают выкристаллизовавший продукт реакции (6,37 г).

б) К раствору гуанидина, получаемому из 1,91 г (20 ммоль) гидрохлорида гуанидина и 20 ммоль гидрида натрия в 40 мл диметилформамида, добавляют 2,06 г (4 ммоль) полученного на стадии а) сложного эфира и получаемую смесь нагревают в атмосфере азота до температуры 100-110^oC. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают от нерастворимых компонентов и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля с применением в качестве элюента раствора сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 7 : 30 : 5.

В солянокислом метанольном растворе получают 1,2 г вышеприведенного соединения с т. пл. 240-243^oC.

Аналогично вышеприведенным примерам получают сведенные в следующей таблице соединения.

Описываются новые производные бензоилгуанидина общей формулы (I), где А является группой формулы

или -NR₃-(СН₂)₂-NR₃-, где R₃ - алкил с 1-4 атомами углерода, R₁ - группа R⁴ - SO₂-, где R⁴ - алкил с 1-5 атомами углерода, R₂ - радикал формулы (а), (б), (в), где Е и G - различные и означают азот или группу СH, и их соли с кислотами, которые представляют собой активное вещество лекарственных средств. 1 табл.

Производные бензоилгуанидина общей формулы I

где A является группой формулы

или -NR₃-(CH₂)₂-NR₃,
где R₃ является алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
R₁ является группой R⁴-SO₂-, где R⁴ означает алкил с 1 - 5 атомами углерода,
R₂ является радикалом формул a, б, в



где E и G являются различными и означают азот или группу СН,
и их соли с кислотами.