Способ получения пирролиловых соединений или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C91/18 C07D207/32 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых пирролиловых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения оксиаминов взаимодействием эпоксисоединений или галогенгидрииов с аминами.

Использование известного способа применительио к производиым (пирролил-1)-феноксииропанола позволило получить новые производные 1-(иирролил-1-фенокси)-3-аминопроианола-2, обладаюш,ие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения пирролиловых соединений общей формулы I

Г

О-СН г-СНОН-СН ,-NH-R

где R -низший алкил, содержащий до семи атомов углерода, или остаток.

-NИ - Н-морфолино,

RI и - водород или низщий алкил, содержащий до четырех атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

к,к,

X

лл

10

О-СНг-Сн-СНг-Z

где RI И R2 имеют указанные значения, X и Z вместе образуют эпоксигруппу или X - оксигрзппа, а Z - галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы КМИа, где R имеет указанное значение, или с морфолином, полученный рацемат в случае необходимости разделяют на оптические антиподы и целевой продукт выделяют в виде осиования пли соли.

В соединениях общей формулы I радикал

R представляет собой низший алкил, содержащий до семи атомов углерода, он может

быть неразветвленным или разветвленным и присоединенным в любом положении бутилом, амилом, гексилом или гептилом, в частности н-пронилом, этилом, прежде всего метилом, изопропилом или трет.-бутилом. Низший алкил RI и/или R2 представляет собой прежде всего метил. Реакцию проводят общеизвестным образом. При применении соединения формулы II, где Z означает галоген, в качестве исходного вещества реакцию ведут обычно в присутствин основного конденсирующего средства и/или с избытком амина. Подходящие основные конденсирующие средства представляют собой, например, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, зтилат калия и грет.-бутилат калия. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей. Так, можно получить основные, нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае и их геми-, моно-, сесквиилн полигидраты. Соли полученных соединений могут быть переведены известными приемами в свободное основание, например при применении основных средств, таких как щелочи или ионообменники. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения солей применяют такие кислоты, как, например, галогенводородные, серная, фосфорная, азотная, хлорная, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, иропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фумаровая, бензойная, антраниловая, д-оксибензойная, салициловая, метан-, этан-, циклогексан-, оксиэтан-, этиленсульфокислоты; галогенбензол-, толуол-, нафталинсульфокислоты или сульфаниловая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти и другие соли пирролиловых соединений, например пикраты, могут служить и для очистки полученных свободных оснований. При этом свободное основание переводят в соль, которую отделяют и снова освобождают основание из соли. Предлагаемые соединения могут существовать в зависимости от применяемых исходных веществ в виде оптических антиподов или рацематов. Полученные изомерные смеси можно разделить на два чистых геометрических изомера, например, путем хроматографии или при применении комплексообразующего соединения тяжелого металла, например соединения серебра, предварительно обработанного силикаггля или окиси алюминия, или путем образования соединения тяжелого металла, например комплекса нитрата серебра, его разделения на изомеры, например, путем фракционноп кр11сталл зации и последующего освобождения чистых изомеров. Рацематы можно разделить известными приемами на антиподы воздействием подходящих средств, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с оптически активной кислотой, образующей с рацемическими соединениями соли, имеющие различную растворимость. Особенно широко применяемыми оптически активными кислотами являются D- и L-формы винной, ди-о-толуолвинпой, яблочной, миндальной, камфарсульфо- или хинной кислоты. Предпочтительно выделяют L-антипод. Исходные соединения формулы П получить известным приемом, например из фенола OH или из его фенолята и эпихлоргидрина. Реакцией полученного таким образом эпоксида формулы II с концентрированной соляной кислотой можно получить соответствующий хлоргидрин формулы II. Пример 1. 10 г (0,047 моля) 1- 4-пирролил- (1) -фенокси -2,3-эпоксипропана растворяют в 100 мл изоиропаиола, прибавляют 4,25мл (0,05 моля) изопропиламина и кипятят 3 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме и полученное сырое основание перекристаллизовьшают из этилацетата. Получают 1- 4-пирролил-(1)фенокси -2-окси-З-изопропиламинопропан; его гидрохлорид, полученный из метанольного раствора основания с раствором хлористого водорода в эфире, имеет т. пл. 208-210°С. Исходный материал можно получить следующим образом. 5,0 г (31,4 ммоля) 4-пирролил-(1)-феиола нагревают с 11,6 г (9,9 мл) эпихлоргидрина и 0,1 мл пиперидина 6 час с обратным холодильником. Вместо пиперидина можно использовать и небольщое количество карбоната калия и ацетонитрила. Избыток эпихлоргидрина отгоняют и остаток перегоняют при 160°С и 0,05 мм рт. ст. Полученный 1- 4-пирролил-(1)фенокси -2,3-эиоксипропан можно применять без дополнительной очистки. Применяемый 4-пирролил-(1)-фенол можно получить из п-аминофенола и 2,5-диметокситетрагидрофурана в ледяной уксусной кислоте. Выход 9,9 г, 78% от теории. Пример 2. К раствору 26,9 г (пирролил-1) фенокси -2,3-эпоксипропана в 250 мл изопропанола прибавляют 52 мл трет.-бутиламина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. Масло, остающееся после упаривания летучих компонентов в вакууме, перегоняют в высоком вакууме, получают 1-трег.-бутиламино-3- о- (пирролил-1) -фенокси -2-пропанол в виде бесцветного масла с т. кип. 130-140°С (0,04 мм рт. ст.). Он образует с фумаровой кислотой нейтральный фумарат с т. пл. 203- 204°С (из метанола). Исходное вещество можно получить следующим образом.