ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОСТИЛЬБАЗОЛА ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D213/74 C07D213/89 C07D239/26 C07D239/28 C07D241/12 C07D241/14 C07D401/06 A61K31/44 A61K31/495 A61K31/505 

Изобретение относится к применимому в медицине новому производному аминостильбазола или его гидрату и к его фармацевтически приемлемой соли.

В химиотерапии рака в настоящее время применяются различные противораковые препараты, такие как алкилируюшие агенты, ингибиторы топоизомеразы, антиметаболиты, ингибиторы цитоскелетной системы, гормоны, антигормоны, антибиотики и растительные продукты.

Что касается противораковых гормонов, в частности стильбенов, обладающих ядерной скелетной структурой, напоминающей структуру соединений по настоящему изобретению, фосфата стильбэстрола и тамоксифена и так далее, то они используются для лечения рака простаты, рака груди и других тканей, но они не являются полностью удовлетворительными с точки зрения их эффективности и ввиду побочных эффектов, связанных с их гормональной активностью.

Антимикротубулярные агенты или агонисты тубулина обладают высокой противораковой активностью с широким противораковым спектром и представляют клинически важный класс лекарственных препаратов.

В последнее время ингибирование полимеризации тубулина привлекает внимание в качестве механизма действия противораковых агентов. Микротрубочки являются убиквитарной внутриклеточной структурой, в качестве основного компонента митотического веретена играют важную роль в делении клеток. Антимикротубулярный агент связывается с белком тубулина микротрубочки и нарушает динамику ориентации микротрубочки либо в направлении сборки, либо в разборке, проявляя таким образом свою противораковую активность. Привлекают внимание Винка-алкалоиды растительного происхождения, известные как типичные противораковые агенты - ингибиторы полимеризации тубулина, и, недавно, таксолы ввиду их сильной противораковой эффективности, связанной со способствованием полимеризации тубулина. Будучи растительного происхождения, эти соединения могут вызывать ряд проблем. Подобные противораковые препараты, действующие на микротрубочки, которые невозможно использовать общепринятым образом из-за их побочных эффектов, применимы в виде инъекционной формы, не использующейся в режиме многоразовых доз. Совсем недавно было обнаружено вещество E7010 с низким молекулярным весом (Cancer and Chemoterapy, 1993, 20: 34-41, JP Kokai H5-39256), и в настоящее время большой интерес вызывают клинические испытания.

Сообщалось, что производные стильбена, представленные (Z)-3,4,5-триметокси-4'-метоксистильбеном, а также производные дигидростильбена, которые имеют стильбеновое ядро, подобное ядру соединений по настоящему изобретению, обладают активностью по ингибированию полимеризации тубулина (J. Med. Chem. 1991, 34, 2579).

Между тем сообщалось, что производные гидроксамовой кислоты, замещенные фенилэтенил гетероциклической группой, проявляют антиаллергическую активность (Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 487-491). Также сообщалось о взаимодействии между тетрагидростильбазолом и моноаминоксидазой (J. Med. Chem. 1994, 37, 151-157).

Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, которое проявляет превосходное противораковое действие без проявления побочных реакций, которые определяются в опыте с противораковыми гормонами, имеющимися в настоящее время, и может быть введено через рот.

Для достижения поставленной цели авторы настоящего изобретения синтезировали различные соединения и оценивали их. В результате исследований было обнаружено, что соединение следующей общей формулы [1] обладает очень сильной противораковой активностью при низкой токсичности и являются объектом настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению следующей общей формулы [I] , его соли и к противораковой композиции, содержащей указанное соединение или соль в качестве активного ингредиента:

где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и, каждый, представляют водород, алкил с 1-6 атомами углерода, ацил с 1-6 атомами углерода, циано или -COOR (R представляет водород или C_1-6 алкил):
R³, R⁴, R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или различными и, каждый, представляют водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода, ацил с 1-6 атомами углерода, ацилокси с 1-6 атомами углерода, гидрокси, галоген, нитро, циано, амино, ациламино с 1-6 атомами углерода, аминоалкилокси с 1-6 атомами углерода или морфолиноалкокси с 1-6 атомами углерода в алкильном радикале, R³ и R¹³ или R⁴ и R¹⁴ могут вместе представлять метилендиокси:
R⁵ представляет (1) водород, (2) алкил с 1-6 атомами углерода, который необязательно замещен галогеном, амино, группами моноалкиламино с 1-6 атомами углерода, диалкиламино с 1-6 атомами углерода, морфолино, алкокси с 1-6 атомами углерода или гидрокси, (3) алкенил с 2-6 атомами углерода, который необязательно замещен галогеном, (4) алкинил с 2-6 атомами углерода или (5) ацил с 1-6 атомами углерода;
R⁶ представляет (1) группу ароил с 7-11 атомами углерода, который необязательно замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или галогеном, или (2) арилсульфонил с 6-10 атомами углерода, который необязательно замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода, гидрокси, нитро или галогеном:
A, B, G, Q и X могут быть одинаковыми или различными и, каждый, представляют N, CH, N--->O или N⁺-(R⁷)E^- (R⁷ представляет алкил с 1-6 атомами углерода или арилалкил с 7-14 атомами углерода; E^- представляет анион, такой как ион галогена или ион нитрата), Исключения составляют случаи, когда A, B и G параллельно представляют N, и в случае, когда A, B, G, Q и X параллельно представляют CH;
Y и Z являются обозначениями соответствующих колец.

Настоящее изобретение характеризуется настоящей структурой соединения общей формулы [I]. Отличительным признаком структуры соединения по изобретению является замещение в ортоположении фенила в стильбазольном ядре аминогруппой.

Соединение, имеющее вышеуказанною структурную особенность, не только является новым соединением, никогда прежде не документированным, но и также соединением, имеющим улучшенные фармакологические свойства, которые будут указаны далее, при низкой токсичности.

В контексте настоящего изобретения алкил обозначает прямые или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, включая, таким образом, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Особенно предпочтительным является алкил с 1-3 атомами углерода. Алкокси включает прямые или разветвленные алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси и изогексилокси. Особенно предпочтительным является алкил с 1-3 атомами углерода. Алкенил обозначает любую прямую или разветвленную алкенильную группу с 2-6 атомами углерода, включая, таким образом, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, металил, пренил, изопренил и 1,1-диметилаллил. Особенно предпочтительным является алкенил с 2-4 атомами углерода. Алкинил включает прямые или разветвленные алкинильные группы с 2-6 атомами углерода, такими, например, как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 3-метил-2-бутинил. В частности, предпочтительным являются алкинил с 2-4 атомами углерода. Ацил включает прямые или разветвленные аканоильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил. Ацил может быть замещен галогеном, как в случае с трифторацетилом. Особенно предпочтительным является ацил с 2-4 атомами углерода. Ароил включает, например, группы с 7-11 атомами углерода, такие как бензоил, α-нафтоил и β-нафтоил. Особенно предпочтителен бензоил. Арил указанных арилсульфонилов включает группы с 6-10 атомами углерода, такие как фенил, α-нафтил и β-нафтил, чтобы указать в качестве нескольких примеров. В частности, предпочтительным является фенил. Арил указанных ароила или арилсульфонила может быть замещен по крайней мере одной и либо одинаковыми, либо различными группами заместителей, такими как указанные при определении R⁶. Галоген включает хлор, фтор, бром и иод.

Кольцо Y включает, например, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и пиразинил. Предпочтительным является фенил и, в частности, незамещенный фенил или орто замещенный фенил. Кольцо Z, например, включает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил и 4-пиридазинил. Предпочтительным является пиридил и, конкретно, 4-пиридил. Предпочтительным является, в частности, незамещенный или 3-замещенный 4-пиридил.

Предпочтительными являются соединения, у которых в общей формуле [I] R¹, R², R³, R⁴, R¹³ и R¹⁴ все представляют водород, -NR⁵R⁶ представляет 4-[(метоксифенил)сульфонил]амино или N-(гидроксиэтил)-H-[(метоксифенил)сульфонил]амино, кольцо Y представляет незамещенный фенил или гидрокси-, или метоксизамещенный фенил, и кольцо Z представляет либо незамещенный 4-пиридил или 4-пиридил, замещенный гидрокси, ацетокси или фтором, или их N-оксид.

Соль соединения [I], которая входит в объем изобретения, включает соли неорганических кислот, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д., и соли органических кислот, такие как, например, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфоросульфоновая кислота. Когда R¹ или R² представляют COOH, соответствующая соль включает соли со щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций и др.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цис(Z) и транс(E) форм. Эти представители изомеров и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

В добавление к конкретным соединениям, синтезированным в примерах получения, которые представлены здесь далее, соединения по настоящему изобретению включают, например, следующие конкретные соединения:
4-[1-Циано-2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]-фенил]этенил]пиридин,
4-[1,2-Диметил-2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]-фенил]этенил] пиридин,
4-[1-Метоксикарбонил-2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] -амино] фенил] этенил]пиридин,
2-Хлор-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-этенил] пиридин,
2-Метокси-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил]этенил] пиридин,
3-Метокси-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил]этенил] пиридин,
4-[2-[2-[[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино] -5-метил]-фенил]этенил] пиридин,
4-[2-[[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино]-5-метокси-фенил]этенил] пиридин,
4-[2-[2-[[(2,4-Диметоксифенил)сульфонил] амино] -5-метокси-фенил]этенил] пиридин,
4-[2-[2-[[(2,4,6-Триметоксифенил)сульфонил]амино]-5-метоксифенил]этенил] пиридин,
4-[2-[[2-[[(3,4,5-Триметоксифенил)сульфонил] амино] -5-метокси] фенил] этенил]пиридин,
4-[2-Циано-2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -5-метоксифенил] этенил]пиридин,
4-[2-[2-[(п-Метоксибензоил)амино]фенил]этенил]пиридин,
2-Фтор-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил]-этенил] пиридин 1-оксид,
4-[2-[2-[N-Пропионил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] -амино] фенил]этенил] пиридин 1-оксид,
4-[2-[2-[N-Формил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] -амино] фенил] этенил] пиридин 1-оксид,
4-[2-[2-[N-Бутирил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] -амино] фенил] этенил] пиридин 1-оксид,
3-Фтор-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-этенил] пиридин,
2-Фтор-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-этенил] пиридин,
4-[2-[2-[N-Ацетил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил] этенил] пиридин,
2-Метокси-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил]этенил] пиридин 1-оксид.

Из соединений по настоящему изобретению (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил) сульфонил] амино] фенил]этенил]пиридин и его гидрохлорид (соединение по Примеру 3), (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино] фенил]этенил]пиридин 1-оксид (соединение по Примеру 20), (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] фенил]этенил]пиридин 1-оксид (соединение по Примеру 49), (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] фенил] этенил]пиридин (соединение по Примеру 34) и (E)-4-[2-[2-[N-ацетил-N- [(п-метоксифенил)-сульфонил] амино] фенил] этенил] пиридин 1-оксид (соединение по Примеру 57) являются предпочтительными. Особенно предпочтительными являются соединения по Примеру 3, Примеру 34 и Примеру 49.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычно следующими способами.

Способ 1.

(В вышеприведенной реакционной схеме R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³, R¹⁴, A, B, G, Q и X имеют значения, указанные выше. E представляет гидрокси или уходящую группу).

Уходящая группа включает, но не ограничивается ими, хлор, бром, сульфокси, имидазолил и карбокси.

Амин общей формулы [II] взаимодействует либо с карбоновой кислотой, либо с реакционно-способным производным (E = уходящая группа) карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, которая имеет общую формулу [III], в подходящем растворителе с получением [I]. Реакционный растворитель может быть растворителем любого типа, который не влияет на реакцию, включая, таким образом, эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; углеводороды, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; апротоновые растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин и ацетонитрил, и различные смеси таких растворителей. Реакционно-способное производное сульфоновой или карбоновой кислоты, которое может быть использовано, включает такие типы реакционно-способных производных, которые обычно используются, такие как сульфонилгалогенид, карбоксилгалогенид, ангидрид сульфоновой кислоты, ангидрид карбоновой кислоты, N-сульфонилимидазолид, активированный амид и активированный эфир. Среди всего вышеуказанного наиболее предпочтительны сульфонил-галогенид и карбоксилгалогенид. Подобные галогениды кислот включают хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты. Ангидрид кислоты включает смешанные ангидриды, полученные из моноалкилкарбоновых кислот и смешанные ангидриды, полученные из алифатических карбоновых кислот (например, уксусная кислота, пивалоиловая кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, трифторуксусная кислота, и т.д.), а также симметричные ангидриды. Активированные амиды включают такие амиды кислот, как, например, имидазол, пиразол, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол, тетразол и бензотиазол. Активированные эфиры включают такие эфиры, как метиловый эфир, метоксиметиловый эфир, пропаргиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, метансульфониловый эфир и производные эфира, такие как, например, N-гидроксисукцинимид и N-гидроксифталимид.

Когда для реакции используется галогенид сульфоновой кислоты или галогенид карбоновой кислоты, реакция предпочтительно проводится в присутствии подходящего удаляющего кислоту агента. Удаляющий кислоту агент, который может быть использован, включает соединения щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и метоксид натрия, и органические четвертичные амины, такие как, например, триэтиламин и триэтилендиамин. В качестве реакционного растворителя предпочтительно использовать основные растворители, такие как пиридин, для того, чтобы не было необходимости использовать удаляющий кислоту агент. Во многих случаях данная реакция протекает при комнатной температуре, но, когда необходимо, реакция может быть проведена при охлаждении или нагревании, обычно в области от -78^oC до 150^oC, или предпочтительно при 0^oC - 120^oC. Предпочтительным является отношение соединения [III] к амину [II], равным 1 к 10 мольных эквивалентов, лучше, 1 к 3 мольным эквивалентам, когда используется удаляющий кислоту агент. Когда удаляющий кислоту агент не используется, часть [III] является меньше, чем эквимолярная, и предпочтительно составляет от 0,5 до 0,1 мольного эквивалента. Время реакции, которое зависит от видов исходных продуктов и типов используемого растворителя, температуры реакции и т.д., обычно составляет от 5 минут до 70 часов. Соединение [Ia] (R⁶ в формуле [I] представляет ароил) может также быть получено путем взаимодействия амина [II] с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DЦК), карбонилдиимидазола или дифенилфосфорилазида (DФФА).

Соединение по настоящему изобретению может также быть получено в соответствии со следующими способами.

Способ 2.

[В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше. L представляет уходящую группу, такую как -P(Ph)₃Br или -PO(OR⁰)₂ (R⁰ представляет алкил)].

Таким образом, соединение общей формулы [I] может быть получено путем взаимодействия фосфониевой соли или диэфира алкилфосфорной кислоты общей формулы [IV] с кетоном или альдегидом общей формулы [V] путем известного способа как такового (Org. React., 14, 270) или его любого варианта.

Способ 3.

(В приведенной выше схеме A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше).

Таким образом, соединение [VI] взаимодействует с соединением [V] в подходящем растворителе с получением соединения [I]. Данная реакция может быть проведена обычно в соответствии с известным способом (J. Org. Chem. 41, 392). Таким образом, соединение [I] может быть получено путем взаимодействия соединения [V] с соединением [VI] в присутствии низковалентного титана, полученного путем использования трихлорида титана или тетрахлорида титана в сочетании с восстанавливающим веществом, таким как литий, калий, н-бутиллитий, литийалюминийгидрид или цинк.

Способ 4.

(В приведенной выше схеме A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше. L¹ представляет галоген, такой как иод).

Таким образом, соединение [I] может быть получено путем взаимодействия соединения [VII] с реактивом Гриньяра [VIII], обычно в соответствии с известным способом (Tetrahedron Letters, 30, 403). Таким образом, эти соединения взаимодействуют в растворителе, инертном по отношению к реакции в присутствии комплексного соединения металла, такого как никель (Ni) или палладий (Pd), при от -78^oC до 100^oC и, предпочтительно, от 0^oC до 70^oC. Растворитель, который может быть использован, включает эфиры, такие как безводный диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол. Соединение [VII] обычно используется в соотношении 1,0-0,8 эквивалентов по отношению к реактиву Гриньяра [VIII].

Способ 5.

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше. L² представляет уходящую группу, такую как хлор, бром, ацетокси и т.д.).

Соединение [I] может быть получено путем нагревания соединения [IX] вместе с минеральной кислотой, такой как серная кислота или фосфорная кислота, с органической кислотой, такой как щавелевая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, с кислотой Льюиса, такой как трифторид бора, или с основанием, таким как гидросульфат калия. Соединение [I] также может быть получено путем обработки соединения [IX] с галогенирующим реагентом, сульфонилирующим агентом или этерифицирующим агентом с получением реакционно-способного производного [X] и затем подвергая [X] взаимодействию в щелочных условиях таким же образом, как по Способу 1.

Способ 6 (применим, когда R¹=R²=H в формуле [I], исключительно в случае, когда R³, R⁴, R¹³ или R¹⁴ представляют нитро или циано, и в случае, когда R⁵ представляет алкенил, алкинил или ацил)

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше).

Соединение [Ib] (соединение формулы [I], где каждый из R¹ и R² является водородом) может быть получено путем восстановления соединения [XI] с литийалюминийгидридом или путем каталитического восстановления.

Способ 7.

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше).

Таким образом, соединение [I] может быть получено путем реакции конденсации соединения [VI] и соединения [XII] (как описано в JP Kokai H5-506857, J. Med. Chem., 1994, 37, 151).

Способ 8.

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше).

Соединение [Ib] (соединение формулы [I] , где B представляет N--->0) может быть получено путем взаимодействия соединения [XIII] с органическим пероксидом в соответствии с известным способом [Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series) 21, Yukikagobutsu-no-Gosei (Synthesis of Organic Compounds) III (Part 2), стр. 295, 1958).

Способ 9 (исключительно в случае, когда R⁵ в общей формуле [I] представляет водород).

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, определенные выше. R¹⁵ обозначает любой другой член, отличный от водорода в определении R⁵).

Таким образом, соединение [Ie] (соединение формулы [I], где R⁵ отличается от водорода) может быть получено путем обработки [XIV] спиртом формулы R¹⁵-OH (cf. Synthesis 1981, 1).

Способ 10 (исключительно в случае, когда R⁵ в формуле [I] является водородом).

(В приведенной выше схеме реакции A, B, G, Q, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ имеют значения, определенные выше. E представляет уходящую группу).

Уходящая группа включает хлор, бром, иод, карбокси и т.д. [Ie] получают путем взаимодействия соединения общей формулы [XIV] с соединением формулы R¹⁵-E в подходящем растворителе. Эта реакция может быть проведена по существу таким же образом, как и по Способу 1.

Когда соединение, полученное любым путем из вышеприведенных способов, представляет алкилированный эфир карбоновой кислоты (R¹ или R² представляет COOR, где R является алкилом), оно может быть подвергнуто, если желательно, щелочному гидролизу с получением производного свободной карбоновой кислоты (R= H). Эта реакция гидролиза может быть проведена путем перемешивания эфира соединения в 1-5% гидроксид калия или гидроксид натрия/водный раствор спирта (метанол, этанол, пропанол или бутанол) 2-30-кратном по объему (предпочтительно 5-10-кратном по объему) при от комнатной температуры до 100^oC, предпочтительно, при температуре кипения используемого растворителя.

Альтернативно, реакция гидролиза может быть проведена с использованием большого избытка, предпочтительно, 10-20-кратного по объему, кислоты (например, дымящейся серной кислоты, серной кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты, хлорсульфоновой кислоты, полифосфорной кислоты, и т.д.) в качестве растворителя при от комнатной температуры до 110^oC.

Эфир может быть преобразован в другой эфир путем перемешивания в 10-100-кратном по объему спирте, соответствующем желаемому эфиру, в присутствии каталитического количества серной кислоты при от 0^oC до 150^oC, предпочтительно, при от комнатной температуры до 110^oC.

Когда целевым соединением является карбоновая кислота (R¹ или R² представляют COOR, где R является водородом), он может быть этерифицирован, если желательно, с получением эфира (R¹ или R² представляют COOR, где R является алкилом). Данная реакция этерификации может быть проведена путем известных методов этерификации как таковых, например, используя тионил хлорид и спирт, спирт и конденсирующий агент (например, дициклогексилкарбодиимид), или алкилгалоген или замещенный алкилгалоген и алкоголят. Более того, карбоновая кислота может быть преобразована в фармакологически приемлемую соль (например, соль натрия, калия, кальция и т.д.) путем известного способа как такового.

Когда функциональная группа или группы, например, амино, гидрокси или карбокси, соединения, полученного путем любого из вышеуказанных способов, были защищены, защитная группа или группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка кислотой, обработка щелочью, каталитическое восстановление и т.д.

Вышеуказанное основание или гидрат могут быть получены известными способами.

Конечное соединение [I], полученное таким образом, может быть выделено и очищено известными способами, такими как концентрирование, установление pH, разделение, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фракционная перегонка и хроматография.

Исходное соединение [II] может быть получен в соответствии с известным способом (Eur. J. Med. Chem., 20, 487, 1985; J. Med. Chem., 37, 151, 1994). Согласно данному способу, главным образом получается E-производное. Смесь E- и Z-производных может быть получена известными способами (Org. React. 14, 270). Z-производное может быть получено путем преобразования соединения с тройной связью в соединение с двойной связью путем каталитическим восстановлением таким же образом, как по описанному выше Способу 6.

Исходное соединение [IV] может быть получено известным способом (Org. React. 14, 270) или его модификацией.

Исходное соединение [VI] может быть получено в соответствии с известным способом (JP Kokai H4-330057). Исходное соединение [VII] может быть получено в соответствии с известным способом (Synthesis 1988, 236).

Исходное соединение [X] может быть синтезировано в соответствии с известным способом (Org. Syn. Ill, 200).

Исходное соединение [XII] может быть синтезировано в соответствии с известным способом (J. Org. Chem., 31, 4071).

Для введения соединения по изобретению в качестве лекарства, либо соединение, как таковое, либо фармацевтическую композицию, содержащую его, в медицински приемлемом нетоксичном инертном носителе, в концентрации, например 0,1% - 99,5%, предпочтительно, 0,5% - 90%, вводится млекопитающим, включая человека.

Носитель, который может быть использован, включает твердый, полутвердый или жидкие разбавители, наполнители или другие вспомогательные добавки и по меньшей мере одно из них избирательно используют. Фармацевтическую композицию предпочтительно вводят в виде единичной дозированной формы. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена оральным путем, парентерально (в ткани), местно (например, чрезкожно) или ректально. Несомненно, должны использоваться дозированные формы, подходящие для каждого пути введения. Пероральное введение, например, является предпочтительным.

Доза соединения в качестве противоракового препарата, предпочтительно, должна быть подобрана с учетом факторов пациента, таких как возраст, вес тела и т.д., природы и тяжести заболевания и т.д., а также пути введения, но обычная пероральная доза в качестве активного ингредиента по изобретению, для взрослого пациента составляет от 0,1 мг до 500 мг в день, или, предпочтительно, от 1 мг до 200 мг в день. В некоторых случаях могут быть достаточны более низкие дозы, хотя в других случаях требуются более высокие дозы, за пределами вышеуказанного интервала. Вышеуказанные ежедневные дозы являются предпочтительно вводимыми в виде 1-3 разбитых доз.

Пероральное введение можно проводить, используя твердую или жидкую единичную дозированную форму, такую как грубые порошки, порошки, таблетки, драже, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, сиропы, капли, подъязычные таблетки и другие формы.

Грубые порошки приготавливаются путем измельчения активного вещества до частиц подходящего размера. Порошки приготавливаются путем измельчения активного вещества до подходящего размера и смешения полученного порошка с подобным образом измельченными фармацевтическими носителями, такими как съедобные углеводы, например, крахмал, маннитол и т.п., и другие вещества. Когда необходимо, могут быть добавлены ароматизаторы, консерванты, диспергирующие агенты, красители, отдушки и т.д.

Капсулы приготавливаются путем гранулирования растертых грубых частиц, порошка или гранул, полученных, как описано ниже для таблеток, и заполнения ими желатиновых или других капсул. Перед заполнением к порошку или гранулам может быть добавлен смазывающий или придающий текучесть агент, например, коллоидный силикагель, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль и т.д. Помимо этого эффективность лекарственного препарата после проглатывания капсул может быть увеличена путем добавления разрыхлителя или соллюбилизатора, например, карбоксиметилцеллюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, натрий кроскарамелозы, натрий карбоксикрахмала, карбоната кальция и карбоната натрия.

Тонко распыленный порошок может быть суспендирован и диспергирован в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине или поверхностно-активном веществе и упакован в желатиновую оболочку с получением мягких капсул. Таблетки могут быть получены путем приготовления порошковой композиции, гранулирования или их слипания, путем добавления к ним разрыхлителя или смазывающего вещества, и просеивания смеси. Порошковая композиция может быть получена путем смешивания надлежащим образом измельченного вещества с указанным разбавителем или основанием и может быть дополнена, когда необходимо, связующим веществом (например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и т. д.), замедлители растворения (например, парафин, гидрированное касторовое масло, и т.д.), стимулятором реадсорбции (например, четвертичные соли), и адсорбентом (например, бентонит, каолин, двукальций фосфат, и т. д.). Порошковая композиция может быть гранулирована путем увлажнения материала связующим веществом, например, сиропом, крахмальной пастой, раствором гуммиарабика или целлюлозы или раствором полимера и затем продавливанием влажной массы через сито. Вместо гранулирования порошка возможно его прессование, используя таблеточную машину, и дробления полученных слепков, которые являются грубыми по форме, в гранулы.

Полученные таким образом гранулы могут быть защищены от внутреннего слипания путем добавления смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, соль стеариновой кислоты, тальк или минеральное масло. Затем смазанные гранулы прессуются в окончательные таблетки.

Полученные непокрытые таблетки могут быть покрыты пленкой или покрыты сахаром.

Не подвергая стадии вышеуказанной грануляции или слипания, лекарственный препарат может быть сначала смешан с легко текучим инертным носителем и сразу спрессован. Может также быть применено прозрачное или полупрозрачное защитное покрытие, включающее герметическую лаковую пленку, сахарное или полимерное покрытие, или восковое глазуревое покрытие.

Другие пероральные лекарственные формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и т. д., также могут быть получены в единичных лекарственных формах, каждая из которых содержит заранее установленное количество лекарственного препарата. Сироп может быть получен путем растворения соединения в подходящем приятном на вкус водном растворителе, тогда как эликсир может быть получен, используя нетоксический спиртовой растворитель. Суспензия может быть получена путем диспергирования соединения в нетоксическом растворителе. Когда необходимо, могут быть также добавлены соллюбилизаторы и эмульгаторы (например, этоксилированный изостеариловый спирт, эфиры полиоксиэтилена-сорбитола и т.д.), консерванты, ароматизаторы (например, масло перечной мяты, сахарин, и т.д.).

Если необходимо, стандартный дозированный лекарственный препарат для перорального введения может быть микроинкапсулирован. Данный препарат может также быть покрыт или заключен в полимер, воск, или подобное вещество с получением системы доставки лекарства продленного действия или замедленного высвобождения.

Парентеральное введение может быть произведено, используя жидкую стандартную лекарственную форму, такую как раствор или суспензия, для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Такая стандартная лекарственная форма может быть приготовлена путем суспендирования или растворения заранее установленного количества соединения в нетоксическом жидком растворителе для инъекций, таком как водный растворитель или масляный растворитель, и стерилизацией суспензии или раствора. Альтернативный способ включает приготовление и распределение заранее установленного количества соединения в каждый пузырек, стерилизацию пузырька и содержимого и запечатывание пузырька. Для незапланированного растворения или смешивания порошкообразное или лиофилизированное активное соединение может быть снабжено запасным пузырьком и растворителем. Для придания изотоничности инъекционной форме может быть добавлена нетоксичная соль или раствор соли. Кроме этого, также могут быть сопутствующим образом использованы стабилизаторы, консерванты, эмульгаторы и другие добавки.

Ректальное введение может быть произведено путем использования суппозиториев, которые могут быть получены путем смешивания соединения с водорастворимой или нерастворимой в воде низкоплавкой твердой основой, такой как полиэтиленгликоль, масло какао или высший эфир (например, миристил пальмитат) или их смесь.

Как будет описано здесь ниже, токсичность соединения по настоящему изобретению является очень низкой.

Следующие примеры представляются для описания некоторых характерных типов соединения по изобретению и не должны быть истолкованы никоим образом как ограничивающие объем изобретения.

Изобретение будет лучше понятно из ссылочных примеров, рабочих примеров и примеров исследования, релевантных по отношению к соединению по изобретению, которые будут даны ниже.

Ссылочный пример 1. Синтез (E)-3-(2-фенилэтенил)-2-аминопиридина.

В 35 мл тетрагидрофурана (ТГФ) растворяли 1,28 г 2-аминоникотинальдегида, затем добавляли 2,50 г диэтилбензилфосфоната и 2,08 г гидроксида калия, смесь нагревали с обратным холодильником при 80^oC в течение 4,5 часов. Данную реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества, а фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2 н соляной кислоте и раствор промывали эфиром, подщелачивали путем добавления 15% водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,83 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтых призм. Данный продукт использовали в качестве исходного материала без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 2. Синтез 2-[2-(4-пиридил)этенил]анилина.

(1) Синтез 2-[2-(4-пиридил)этенил]-1-нитробензола.

В 120 мл бензола суспендировали 12,00 г 2-нитро-бензилтрифенилфосфоний бромида и осторожно добавляли по каплям в атмосфере аргона 20 мл 1,6 М н-бутиллития/н-гексана при охлаждении льдом, таким образом, чтобы температура внутри не повышалась выше 20^oC. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли по каплям 3,05 г изоникотинальдегида при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 4 часов. Данную реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром. Данный экстракт выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток разбавляли хлороформом и экстрагировали 2 н соляной кислотой. Водный слой подщелачивали путем добавления 30% водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (только хлороформ) с получением 2,53 г соединения, указанного в заголовке в виде рыжевато-коричневого окрашенного масла. Данный продукт подвергали последующей реакции без дополнительной очистки.

(2) Синтез 2-[2-(4-пиридил)этенил]анилина.

В смеси концентрированной соляной кислоты (14 мл) и этанола (14 мл) растворяли 2,87 г 2-[2-(4-пиридил)этенил]-1-нитробензола. К данному раствору постепенно по каплям добавляли раствор дигидрата хлорида олова (8,59 г) в этаноле (25 мл) "при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток подщелачивали 30% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и раствор выпаривали с получением 2,2 г соединения, указанного в заголовке, в виде твердого продукта. Данный продукт использовали в качестве исходного материала без очистки.

Следующие соединения получали тем же способом, как в ссылочном примере 2:
2-[2-(3-Пиридил)этенил]анилин;
2-[2-(2-Пиридил)этенил]анилин;
2-[2-(2-Метилпиридин-4-ил)этенил]анилин;
2-[2-Метил-2-(4-пиридил)этенил]анилин.

Ссылочный пример 3.

Синтез (E)-2-[2-(4-пиридил) этенил] анилина.

К 15,1 г 2-нитробензальдегида добавляли 9,3 г 4-пиколина, затем добавляли 5 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Данную реакционную смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали 2 н NaOH и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали с получением 22,40 г (E)-2-[2-(4-пиридил)этенил] -1-нитробензола. Данный продукт обрабатывали, как в ссылочном примере 2 (2), с получением соединения, указанного в заголовке.

Пример 1. (E)-2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]-3-(2-фенилэтенил) - пиридин.

В 10 мл пиридина растворяли 0,8 г (E)-3-(2-фенилэтенил)-2-аминопиридина, полученного в ссылочном примере 1. К данному раствору постепенно добавляли 0,92 г п-метоксифенилсульфонилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции растворитель выпаривали и полученный остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт: CHCl₃/MeOH=9/1). Полученную таким образом кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,77 г желаемого соединения (желтые пластинки). Т.пл. 152-155^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S;
Рассчитано (%): C - 65,55; H - 4,95; N - 7,64,
Найдено (%): C - 65,40; H - 4,95; N - 7,52.

Пример 2. 3-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]этенил] пиридин.

Используя 2,24 г 2-[2-(3-пиридил)этенил] анилина, полученного, как в ссылочном примере 2, реакцию и процедуру последующей обработки проводили по примеру 1 с получением кристаллов из E- и Z-фракций. Эту кристаллическую массу соответственно перекристаллизовали из этанола с получением 1,51 г Z-изомера (белые пластинки) и 0,98 г E-изомера (желтые призмы) соединения, указанного в заголовке.

Z-изомер
т.пл. 131-132^oC
Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 65,55; H - 4,95; N - 7,64.

Найдено (%): C - 65,52; H - 5,21; N - 7,64.

E-изомер
т.пл. 153-154^oC
Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 65,55; H - 4,95; N - 7,64.

Найдено (%): C - 65,35; H - 5,17; N - 7,59.

Пример 3A. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]этенил] -пиридин.

Используя 4,93 г 2-[2-(4-пиридил) этенил] анилина и 5,70 г п-метоксибензолсульфонилхлорида, реакцию и процедуру последующей обработки по примеру 1, получали кристаллическую массу. Данную кристаллическую массу перекристаллизовали из этанола с получением 1,94 г соединения, указанного в заголовке (легкие желтовато-белые призмы). Т.пл. 207-209^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 65,55; H - 4,95; N - 7,64.

Найдено (%): C - 65,61; H - 5,06; N - 7,64.

Пример 3B. Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]- фенил]этенил]пиридина.

1,00 г соединения, полученного в Примере 3A, растворяли в 100 мл метанола, затем добавляли при охлаждении льдом, насыщенный газообразным хлористым водородом эфирный раствор, в 5-кратном избытке по объему. Растворитель затем выпаривали с получением 1,07 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка. Т.пл. 258-261^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S•HCl:
Рассчитано (%): C - 59,62; H - 4,75; N - 6,95.

Найдено (%): C - 59,36; H - 4,81; N - 6,90.

Следующие соединения синтезированы таким же образом, как в Примере 1.

Пример 4. (E)-2-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]этенил]- пиридин.

Легкие желтовато-белые призмы (этанол), т.пл. 137-142^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 65,55; H - 4,95; N - 7,64.

Найдено (%): C - 65,54; H - 5,13; N - 7,60.

Пример 5. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метилфенил)сульфонил]амино]фенил]этенил]- 1 пиридин.

Желтовато-белые иглы, т.пл. 244 - 246^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 68,55; H - 5,18; N - 7,99,
Найдено (%): C - 68,41; H - 5,32; N - 7,96.

Пример 6. (E)-4-[2-[2-[[[(п-Фторэтокси)фенил] сульфонил] амино]фенил]- этенил]пиридин.

Бесцветные иглы, т.пл. 174-176^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₁₉FH₂O₃S;
Рассчитано (%): C - 63,30; H - 4,81; N - 7,03.

Найдено (%): C - 63,40; H - 4,86; N - 7,07.

Пример 7. (E)-4-[2-[2-[[(п-Этоксифенил)сульфонил]амино]фенил] этенил]-пиридин.

Легкие желтые призмы, т.пл. 201-203^oC,
Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₃S:
Рассчитано (%): C - 66,30; H - 5,30; N - 7,36.

Найдено (%): C - 66,18; H - 5,18; N - 7,39.

Пример 8. (E)-4-[2-[2-[[(п-Гидроксифенил)сульфонил]амино] фенил]этенил] -пиридин.

В ДМФ растворили 2,00 г (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)-сульфонил] амино] фенил] этенил] пиридина, полученного в примере 3, затем добавляли 1,91 г метантиолята натрия и смесь перемешивали при 100^oC в течение ночи и затем обрабатывали. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из метанола с получением 0,19 г соединения, указанного в заголовке (белый порошок).

Т.пл. 293 - 296^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₆N₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 64,76; H - 4,58; N - 7,95.

Найдено (%): С - 64,60; H - 4,41; N - 7,90.

Пример 9. (Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[[N-(2-фторэтил)-N-[(п-метоксифенил)-сульфонил]амино]фенил] этенил]пиридина.

В 100 мл ацетона растворяли 0,80 г (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил) сульфонил] амино] фенил] этенил] пиридина так много, сколько возможно. Затем добавляли 1,19 г 1-бром-2-фторэтана и 0,60 г карбоната калия и проводили реакцию смеси в запаянной реакционной пробирке при 80^oC в течение ночи. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли водой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол=99:1) с получением 0,86 г легкого желтого масла. Затем данное масло растворяли в эфире, добавляли эфир, насыщенный хлористым водородом, при охлаждении льдом и полученный желтый порошок выделяли путем фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке. Т.пл. 218-220^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₁FN₂O₃S•HCl:
Рассчитано (%): C - 58,86; H - 4,94; N - 6,24.

Найдено (%): С - 58,74; H - 5,15; N - 6,14.

Пример 10. (Гидрохлорид (E)-2-метил-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] -амино]фенил]этенил]пиридина.

Осуществляли по существу способ по примеру 1 и примеру 3B с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого порошка. Т.пл. 249-252^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₃S•HCl.

Рассчитано (%): С - 60,50; H - 5,08; N - 6,72.

Найдено (%): C - 60,36; H - 4,83; N - 6,75.

Следующие соединения получены тем же способом, что описан в примере 1.

Пример 11. (4-[1-Метил-2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил]- этенил]пиридин.

Бесцветные иглы, т.пл. 174-176^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₃S•HCl.

Рассчитано (%): С- 65,55; H - 4,95; N - 7,64.

Найдено (%): C - 65,69; H - 4,95; N - 7,69.

Пример 12. (E)-4-[2-[2-[[(п-Нитрофенил)сульфонил]амино]фенил] этенил]-пиридин.

Желтовато-белый порошок (этанол), т.пл. 281-284^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₅N₃O₄S:
Рассчитано (%): C - 59,83; H - 3,96; N - 11,02.

Найдено (%): C - 59,72; H - 3,86; N - 10,75.

Пример 13. (E)-4-[2-[2-[[(п-Фторфенил)сульфонил] амино] фенил]этенил]- пиридин.

Желтые иглы (этанол), т.пл. 272-276^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₅N₃O₄FS:
Рассчитано (%): C - 64,39; H - 4,27; N - 7,90.

Найдено (%): С - 64,43; H - 4,18; N - 7,65.

Следующие соединения были получены тем же образом, как в примере 10.

Пример 14. (Гидрохлорид (E)-3-хлор-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]- амино]фенил]этенил]пиридина.

Легкие желтые призмы (этанол), т.пл. 208-211^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₇ClN₂O₃S•HCl:
Рассчитано (%): C - 54,93; H - 4,15; N - 6,41.

Найдено (%): С - 54,78; H - 4,28; N - 6,54.

Пример 15. Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил]этенил]пиримидина.

Желтые призмы (метанол), т.пл. 213-215^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₇N₃O₃S•HCl:
Рассчитано (%): C - 56,50; H - 4,49; N - 10,40.

Найдено (%): C - 56,64; H - 4,49; N - 10,37.

Пример 16. Гидрохлорид (E)-2-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] -фенил]этенил]пиразина.

Оранжево окрашенные призмы (этанол), т.пл. 216-218^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₇N₃O₃S•HCl:
Рассчитано (%): С - 56,50; H - 4,49; N - 10,40.

Найдено (%): С - 56,31; H - 4,55; N - 10,29.

Пример 17. (Гидрохлорид (E)-2,6-диметил-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)- сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридина.

Желтый порошок, т.пл. 227-230^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₂N₂O₃S•HCl:
Рассчитано (%): С - 61,32; H - 5,38; N - 6,50.

Найдено (%): С - 60,79; H - 5,39; N - 6,50.

Следующие соединения были синтезированы по тому же способу, как в примере 1.

Пример 18. (E)-2-Метил-4-[2-[2-[(п-метоксибензоил)амино]фенил]этенил]- пиридин.

Бесцветные иглы (этанол), т.пл. 183-184^oC.

Элементный анализ для С₂₂H₂₀N₂O₂:
Рассчитано (%): С - 76,72; H - 5,85; N - 8,14.

Найдено (%): С - 76,65; H - 5,97; N - 8,12.

Пример 19. ((E)-2-Метил-4-[2-[4-хлор-2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]-фенил]этенил]пиридин.

Бесцветные иглы, т.пл. 174-175^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₁₉ClN₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 60,79; H - 4,62; N - 6,75.

Найдено (%): С - 60,80; H - 4,68; N - 6,71.

Пример 20. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]этенил] -пиридин 1-оксид.

В 10 мл уксусной кислоты растворили 1,83 г соединения, полученного в примере 3. Затем добавили 2,80 г 30% водного раствора перекиси водорода и смесь оставили перемешиваться при 70^oC в течение ночи. К реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор однозамещенного карбоната натрия, с последующей экстракцией хлороформом. Слой хлороформа обезвоживали над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол=9:1). Кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,48 г соединения, указанного в заголовке (белые иглы). Т.пл. 224-226^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 62,81; H - 4,74; N - 7,32.

Найдено (%): С - 62,71; H - 4,72; N - 7,32.

Следующие соединения были получены тем же способом, что в примере 1.

Пример 21. (E)-3-Метил-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]-фенил]этенил]пиридин.

Желто-коричневые призмы (этанол), т.пл. 183-185^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 66,30; H - 5,30; N - 7,36.

Найдено (%): С - 66,21; H - 5,37; N - 7,38.

Пример 22. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]-3-метоксифенил]этенил] пиридин.

Бесцветные иглы (метанол), т.пл. 205-206^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 63,62; H - 5,08; N - 7,07.

Найдено (%): С - 63,67; H - 5,14; N - 7,07.

Пример 23. (E)-4-[2-[2-[[(п-Хлорфенил)сульфонил]амино]фенил] этенил]пиридин.

Легкие желтые иглы (этанол), т.пл. 218-220^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₁₅ClN₂O₂S:
Рассчитано (%): С - 61,54; H - 4,08; N - 7,55.

Найдено (%): С - 61,74; H - 4,02; N - 7,55.

Пример 24. (E)-4-[2-[2-[[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]амино] фенил]-этенил]пиридин.

Легкие желтые пластинки (этанол), т.пл. 193-195^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 63,62; H - 5,08; N - 7,07.

Найдено (%): С - 63,38; H - 5,07; N - 7,04.

Пример 25. (E)-4-[2-[2-[[(3,4-Диметоксифенил)сульфонил]амино] фенил]-этенил]пиридин.

Легкие желтые иглы (этанол), т.пл. 181- 183^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 63,62; H - 5,08; N - 7,07.

Найдено (%): C - 63,56; H - 5,08; N - 7,07.

Пример 26. (E)-4-[2-[2-[[(п-Гидроксифенил)сульфонил]амино]фенил]-этенил] пиридин 1-оксид.

Используя 1,50 г соединения, полученного в примере 8, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 20, но полученную кристаллическую массу перекристаллизовали из метанола с получением соединения, указанного в заголовке (белые тонкие иглы), т.пл. 276-278^oC (разложение).

Элементный анализ для C₁₉H₁₆N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 61,94; H - 4,38; N - 7,60.

Найдено (%): С - 61,96; H - 4,36; N - 7,58.

Следующие соединения были получены тем же способом, что и в примере 1.

Пример 27. (E)-4-[2-[4-Хлор-2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]- этенил]пиридин.

Бесцветные иглы (метанол), т.пл. 190-193^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₇ClN₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 59,92; H - 4,27; N - 6,99.

Найдено (%): С - 59,82; H - 4,26; N - 7,01.

Пример 28. (E)-4-[2-[5-Хлор-2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил] -этенил]пиридин.

Бесцветные призмы (этанол), т.пл. 175-176^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₇ClN₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 59,92; H - 4,27; N - 6,99.

Найдено (%): С - 59,87; H - 4,29; N - 6,97.

Пример 29. (E)-4-[2-[2-[N-(3,4,4-Трифтор-3-бутенил)-N-[(п-метоксифенил)-сульфонил] амино]фенил]-этенил]пиридин.

В тетрагидрофуране растворяли 1,83 г соединения, полученного по примеру 3. К этому раствору добавляли 1,89 г 3,4,4-трифтор-3-бутенил бромида и 1,38 г карбоната калия и проводили реакцию смеси в запаиваемой реакционной пробирке при 80^oC в течение ночи и затем подвергали последующей обработке. Кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 1,07 г соединения, указанного в заголовке (легкие красные призмы). Т.пл. 148-149^oC.

Элементный анализ для С₂₄H₂₁F₃N₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 60,75; H - 4,46; N - 5,90.

Найдено (%): С - 60,82; H - 4,43; N - 5,97.

Пример 30. (E)-4-[2-[2-[N-(3,3,4,4-Тетрафторбутил)-N-[(п-метоксифенил) -сульфонил]амино]фенил]-этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующие процедуры обработки по примеру 9, получали кристаллическую массу. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола-эфира с получением 0,61 г соединения, указанного в заголовке (легкие желтые призмы). Т.пл. 124-126^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₂F₄N₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 58,29; H - 4,48; N - 5,66.

Найдено (%): С - 58,29; H - 4,41; N - 5,55.

Пример 31. (E)-4-[2-[2-[N-(3,3,3-Трифторбутил)-N-[(п-метоксифенил)- сульфонил]амино]фенил]-этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующие процедуры обработки по примеру 9, получали кристаллическую массу. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,39 г соединения, указанного в заголовке (легкие желтые призмы). Т.пл. 124-126^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₁F₃N₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 59,73; H - 4,58; N - 6,06.

Найдено (%): С - 59,35; H - 4,75; N - 5,93.

Следующие соединения были получены тем же способом, как в примере 1.

Пример 32. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино] -4,5- метилендиоксифенил]этенил]пиридин.

Желтые призмы (этанол), т.пл. 163-165^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₁₈N₂O₅S•1/4H₂O:
Рассчитано (%): С - 60,79; H - 4,49; N - 6,75.

Найдено (%): С - 60,87; H - 4,95; N - 6,44.

Пример 33. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино] -4,5- диметоксифенил]этенил]пиридин.

Легкие желтые иглы (этанол), т.пл. 209-211^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₂N₂O₅S:
Рассчитано (%): С - 61,96; H - 5,20; N - 6,57.

Найдено (%): С - 61,78; H - 5,36; N - 6,58.

Пример 34. (E)-4-[2-[2-[N-(2-Гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил)-сульфонил]амино] фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующие процедуры обработки по примеру 9, получали кристаллическую массу. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,57 г соединения, указанного в заголовке (белые иглы). Т.пл. 198-200^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₂N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 64,37; H - 5,40; N - 6,82.

Найдено (%): С - 64,14; H - 5,48; N - 6,76.

Пример 35. Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[N-(2-Диметиламиноэтил)-N- [(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридина.

К 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, добавляли 1,07 г трифенилфосфина, а также тетрагидрофуран. Затем добавляли 0,30 г диметиламиноэтанола и 0,72 г диэтилазодикарбоксилата, в указанном порядке. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи и реакционную смесь обрабатывали и преобразовывали в гидрохлорид. По этому способу было получено 0,23 г соединения, указанного в заголовке (белый порошок). Т.пл. 259-261^oC (разложение).

Элементный анализ для С₂₄H₂₇N₃O₃S•2HCl•H₂O.

Рассчитано (%): С - 54,54; H - 5,53; N - 7,95.

Найдено (%): С - 54,54; H - 5,85; N - 7,94.

Пример 36. Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[N-(2-Аминоэтил)-N-[(п-метоксифенил)-сульфонил] амино]фенил]этенил]пиридина.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 35. Затем аминозащитную группу удаляли при обработке кислотой. Затем соединение со снятой защитой преобразовывали в гидрохлорид с получением 0,21 г соединения, указанного в заголовке (светло-желтый порошок). Т.пл. 233-235^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₃N₃O₃S•2HCl•3/2H₂O:
Рассчитано (%): С - 51,86; H - 5,53; N - 8,25.

Найдено (%): C - 51,68; H - 5,65; N - 8,51.

Следующие соединения были получены по тому же способу, что и в примере 1.

Пример 37. (E)-4-[2-[2-[[(п-Трифторметоксифенил)сульфонил]амино]фенил]- этенил]пиридин.

Светлые желтовато-белые иглы (2-пропанол), т.пл. 151-153^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₅F₃N₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 57,14; H - 3,60; N - 6,66.

Найдено (%): C - 57,17; H - 3,74; N - 6,72.

Пример 38. (E)-4-[2-[2-[[(п-Этилфенил)сульфонил] амино] фенил]-этенил] пиридин.

Желтые призмы (этанол), т.пл. 232-234^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₂S:
Рассчитано (%): С - 69,21; H - 5,53; N - 7,69.

Найдено (%): С - 69,08; H - 5,63; N - 7,68.

Пример 39.(E)-4-[2-[3-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино] -2-пиридил]-этенил]фенол.

Используя 0,90 г 3-амино-2-[2-(4-гидроксифенил)этенил]-пиридин, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 1 и кристаллическую массу пререкристаллизовывали из этанола с получением 0,16 г соединения, указанного в заголовке (желтые хлопья). Т.пл. 217-219^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 62,81; H - 4,74; N - 7,32.

Найдено (%): С - 62,62; H - 4,79; N - 7,42.

Пример 40. Гидрохлорид (E)-4-[2-[3-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]- 2-пиридил]этенил]фенола.

0,74 г Соединения, полученного по примеру 39, преобразовывали в гидрохлорид с получением 0,37 г соединения, указанного в заголовке (желтые тонкие иглы). Т.пл. 222-224^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₄S•HCl:
Рассчитано (%): С - 57,35; H - 4,57; N - 6,69.

Найдено (%): С - 56,93; H - 4,66; N - 6,68.

Следующие соединения были получены по тому же способу, что и в Примере 1.

Пример 41. (E)-4-[2-[6-Хлор-2-[[(п-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]- этенил]пиридин.

Легкие желтые пластинки (этанол), т.пл. 188-190^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₇ClN₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 59,92; H - 4,27; N - 6,99.

Найдено (%): С - 59,82; H - 4,26; N - 6,95.

Пример 42. (E)-4-[2-[[2-[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]-3,4- метилендиоксифенил]этенил]пиридин.

Оранжево окрашенные иглы (этанол), т.пл. 279-281^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₁H₁₈N₂O₅S•2H₂O:
Рассчитано (%): С - 56,49; H - 4,97; N - 6,27.

Найдено (%): С - 56,21; H - 4,63; N - 6,36.

Пример 43. (E)-4-[2-[6-Фтор-2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил] -этенил]пиридин.

Бесцветные призмы (этанол), т.пл. 177-178^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₁₇N₂FN₂O₃S:
Рассчитано (%): С - 62,47; H - 4,46; N - 7,29.

Найдено (%): С - 62,48; H - 4,49; N - 7,31.

Пример 44. (Гидрохлорид (E)-4-[2-[3-метил-2-[[(п-метоксифенил) - сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин.

Путем тех же способов, что в примере 1 и примере 3B, получили оранжево окрашенные иглы. Т.пл. ≥ 250^oC.

ИК ((Kbr) см^-1: 1622, 1593, 1499, 1323, 1262, 1148, 1094, 941, 814, 669, 583, 550.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₃S•HCl:
Рассчитано (%): С - 60,50; H - 5,08; N - 6,72.

Найдено (%): С - 60,44; H - 5,10; N - 6,68.

Пример 45. (E)-4-[2-[2-[[[4-(2-Фторэтокси)фенил]сульфонил] амино]фенил] -этенил]пиридин 1-оксид.

Используя 3,18 г соединения, полученного по примеру 6, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 20 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из метанола с получением 1,21 г соединения, указанного в заголовке (бесцветные призмы). Т.пл. 214-215^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₁₉F₂N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 60,86; H - 4,62; N - 6,76.

Найдено (%): C - 60,84; H - 4,55; N - 6,86.

Пример 46. (E)-4-[2-[2-[[(п-Этоксифенил)сульфонил]амино]фенил]- этенил] пиридин 1-оксид.

Используя 3,18 г соединения, полученного по примеру 6, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 20 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из метанола с получением 1,52 г соединения, указанного в заголовке (бесцветные призмы). Т.пл. 223-225^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₄S;
Рассчитано (%): С - 63,62; H - 5,08; N - 7,07.

Найдено (%): C - 63,58; H - 5,07; N - 7,11.

Пример 47. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино]-3- метоксифенил]-этенил]пиридин 1-оксид.

Используя 3,17 г соединения, полученного по примеру 22, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 20 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 2,10 г соединения, указанного в заголовке (бесцветные призмы). Т.пл. 233-234^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₂O₅S:
Рассчитано (%): С - 61,15; H - 4,89; N - 6,79.

Найдено (%): C - 61,04; H - 4,85; N - 6,86.

Пример 48. (E)-4-[2-[2-[N-(2-Гидроксиэтил)-N-[(п-этоксифенил)сульфонил]- амино]фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 7, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 9 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,56 г соединения, указанного в заголовке (светло-желтые призмы). Т.пл. 167-169^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₄N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 65,07; H - 5,70; N - 6,60.

Найдено (%): С - 64,93; H - 5,80; N - 6,60.

Пример 49. (E)-4-[2-[2-[N-(2-Гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) сульфонил]-амино]фенил]этенил]пиридин 1-оксид.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 20, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 9 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,17 г соединения, указанного в заголовке (желтые пластики). Т.пл. 219-221^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₂N₂O₅S:
Рассчитано (%): С - 61,96; H - 5,20; N - 6,57.

Найдено (%): С - 61,77; H - 5,32; N - 6,57.

Пример 50. (E)-4-[2-[2-[N-(2-Гидроксиэтил)-N-[п-[(2-фторэтокси)фенил]- сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 6, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 9 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,59 г соединения, указанного в заголовке (светло-желтые тонкие иглы). Т.пл. 180 - 182^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₃FN₂O₄S:
Рассчитано (%): C - 62,43; H - 5,24; N - 6,33.

Найдено (%): С - 62,36; H - 5,27; N - 6,29.

Пример 51. (E)-4-[2-[2-[N-[2-(4-Морфолино)этил]-N-[(п-метокси)фенил] -сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 35 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,75 г соединения, указанного в заголовке (белые призмы). Т.пл. 142-144^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₉N₃O₄S:
Рассчитано (%): С - 65,11; H - 6,09; N - 8,76.

Найдено (%): С - 64,93; H - 6,06; N - 8,71.

Пример 52. (E)-4-[2-[6-Фтор-2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[п-метоксифенил)- сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин.

В тетрагидрофуране растворяли 1,92 г соединения, полученного по примеру 43, затем добавляли 1,72 г 2-иодэтанола и 0,69 г карбоната калия. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и после обрабатывали с получением кристаллов. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,46 г соединения, указанного в заголовке (светло-желтые иглы). Т.пл. 152-153^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₁FN₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 61,67; H - 4,97; N - 6,54.

Найдено (%): С - 61,51; H - 4,93; N - 6,62.

Следующие соединения были получены тем же способом, что и в примере 1.

Пример 53. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил] амино] -3-гидроксифенил]этенил]пиридин.

Желтые иглы (метанол), т.пл. 204-205^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₁FN₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 62,81; H - 4,74; N - 7,32.

Найдено (%): С - 62,65; H - 4,81; N - 7,22.

Пример 54. (E)-4-[2-[2-[[(п-Метоксифенил)сульфонил]амино]-5-гидроксифенил] этенил]пиридин.

Желтые тонкие иглы (этанол), т.пл. 244-246^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₀H₁₈N₂O₄S:
Рассчитано (%): С - 62,81; H - 4,74; N - 7,32.

Найдено (%): С - 62,62; H - 4,58; N - 7,38.

Пример 55. Гидрохлорид (E)-4-[2-[2-[N-(2-Метоксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) -сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридина.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 3A и 1-бром-2-метоксиэтан, проводят реакцию и последующую обработку по примеру 9, и продукт преобразовывают в гидрохлорид. Согласно данному способу было получено 0,45 г соединения (аморфное), указанного в заголовке.

ИК (KBr) см^-1: 1662, 1595, 1499, 1343, 1262, 1157, 1020, 806, 722, 586, 552,
Элементный анализ для C₂₃H₂₄N₃O₄S•HCl•1/2H₂O:
Рассчитано (%): С - 58,77; H - 5,58; N - 5,96.

Найдено (%): С - 58,55; H - 5,62; N - 6,22.

Пример 56. (E)-4-[2-[2-[[N-(2-Гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил)- сульфонил] амино]-3-метокси]фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,00 г соединения, полученного по примеру 22, проводят реакцию и последующую обработку по примеру 9 с получением кристаллической массы. Данную кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,50 г соединения, указанного в заголовке (светло-желтые иглы). Т.пл. 170-172^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₄N₃O₅S:
Рассчитано (%): С - 62,71; H - 5,49; N - 6,36.

Найдено (%): С - 62,64; H - 5,41; N - 6,60.

Пример 57. (E)-4-[2-[2-[N-Ацетил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]-фенил]этенил]пиридин 1-оксид.

Используя 1,54 г соединения, полученного по примеру 20, реакцию проводили в присутствии уксусного ангидрида при 140^oC в течение 10 минут и затем обрабатывали. Кристаллическую массу перекристаллизовывали из этанола с получением 0,62 г соединения, указанного в заголовке (белые гранулы). Т.пл. 235-237^oC (разложение).

Элементный анализ для C₂₂H₂₀N₃O₅S:
Рассчитано (%): С - 64,37; H - 5,40; N - 6,82.

Найдено (%): С - 64,11; H - 5,12; N - 6,85.

Пример 58. (E)-4-[2-[2-[N-(3-Гидроксипропил)-N-[(п-метоксифенил)- сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин.

Используя 1,89 г соединения, полученного по примеру 3, реакцию и последующую обработку проводили по примеру 9 с получением 1,89 г соединения, указанного в заголовке (белые гранулы). Т.пл. 164-167^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₄N₃O₄S:
Рассчитано (%): С - 65,07; H - 5,70; N - 6,60.

Найдено (%): С - 65,38; H - 5,53; N - 6,80.

Пример 59. (E)-1-Бензил-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]-фенил]этенил]пиридиний бромид.

К 1,00 г соединения, полученного по примеру 3, добавили 25 мл бензилбромида и реакцию проводили при 120^oC в течение ночи. Реакционную смесь обработали и кристаллы перекристаллизовывали из метанола с получением 0,62 г соединения, указанного в заголовке (желтые тонкие иглы). Т. пл. ≥280^oC.

ИК (KBr) см^-1: 1620, 1597, 1518, 1327, 1266, 1156, 1092, 598, 571.

Элементный анализ для С₂₇H₂₅BrN₃O₃S:
Рассчитано (%): С - 60,34; H - 4,69; N - 5,21.

Найдено (%): С - 60,18; H - 4,55; N - 5,39.

Противораковая активность соединений по настоящему изобретению может быть подтверждена путем следующих исследований. Использовали те методы исследования, которые являются наиболее широко представленными в оценках in vitro и in vivo в настоящее время [метод in vitro: European Journal of Cancer 1980, 17, 129; метод in vivo: Cancer Research 1988, 48, 589-601].

Пример исследования 1. Противоопухолевое действие in vitro на линии клеток KB (карцинома носоглотки человека), Colon 38 (рак толстой кишки мыши) и WiDr (рак толстой и прямой кишки человека).

Каждую клеточную линию KB, Colon 38 и WiDr соответственно культивировали при использовании среды D-MEM (Nissui Pharmaceutical), дополненной 10% телячьей эмбриональной сывороткой. Каждый монослой клеток послойно обрабатывали смесью 50:50 (объем/объем) 0,25% трипсина и 0,02% этилендиаминтетрауксусной кислоты и после инактивации трипсина клетки собирали путем центрифугирования при 800 об/мин в течение 3 минут и суспендировали в той же самой среде, указанной выше. Количество клеток в суспензии подсчитывали с помощью гемоцитометра. Суспензию растворяли средой до 5•10⁴ клеток/мл и распределяли по 100 мкл в плашку с 96 ячейками с плоским дном.

Исследуемые препараты сначала растворяли в диметилсульфоксиде в концентрации 2 мг/мл и разбавляли вышеуказанной средой до 20 мкг/мл. Используя данный раствор для высшей концентрации, получали серии двукратных разведений, 100 мкл каждого из разведений добавляли к указанной выше суспензии клеток.

Затем плашку инкубировали в 5% атмосфере CO₂ при 37^oC в течение 72 часов. Затем к плашкам добавляли раствор 5 мг/мл MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид] по 30 мкл на ячейку и проводили реакцию в 5% атмосфере CO₂ при 37^oC в течение 4 часов. После завершения реакции раствор из каждой ячейки отсасывали и добавляли по 100 мкл диметилсульфоксида на ячейку. После 5 минут встряхивания измеряли поглощение при 540 нм на приборе Multiscan (Titertek) и определяли 50% концентрацию ингибирования (IC₅₀) роста клеток. Определенные таким образом значения IC₅₀ представлены в таблице 1.

Пример исследования 2. Ингибирующая активность полимеризации микротрубочек.

Белок микротрубочек (смесь раствора белка микротрубочек и белка, связывающего микротрубочки) очищали из грубого экстракта мозга свиньи в соответствии с методом выделения Williams et al. [Method in Enzymology, 85, 36, 1982] и исследовали ингибирующую активность соединений по ингибированию полимеризации микротрубочек. Раствор белка микротрубочек разбавляли реакционным буфером до 4 мг/мл в расчете на очищенный белок микротрубочек с добавлением ГФТ (гуанозин-5'-трифосфата) (pH 6,8) (100 мМ MES [2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота] , 0,5 мМ MgCl₂-1 мМ ЭГТА (этиленгликоль бис β- аминоэтилэфир)-N, N, N', N'-тетрауксусная кислота, 1 мМ ГТФ) при охлаждении льдом и после дегазирования во льду добавляли исследуемые препараты. Для построения кривой полимеризации измеряли поглощение в системе при 350 нм через двухминутные интервалы в течение 30 минут, используя выдерживаемый при 37^oC спектрофотометр, и рассчитывали концентрацию, соответствующую 50% ингибированию полимеризации микротрубочек. В качестве сравнения, использовали соединение по примеру 3A.

Как определено путем вышеуказанного способа, 50% ингибирующая концентрация у соединения по примеру 3A, по отношению к полимеризации микротрубочек, составляла 11,2 мкм.

Пример исследования 3. Активность ингибирования роста по отношению к опухолевым клеткам WiDr, трансплантированным голым мышам.

Извлекали субкультивируемую подкожно опухоль у голых мышей (BALB/c nu/nu), возрастом 5-7 недель. После удаления кожи и соединительной ткани вокруг опухоли, опухолевую массу разрезали для удаления центральной омертвевшей ткани, затем нарезали на кубики со стороной 2 мм. Один кубик помещали в иглу для пересадки и трансплантировали подкожно в левую грудную область голых мышей. При помощи калипера измеряли больший и меньший диаметры опухоли и рассчитывали объем опухоли по уравнению 1. Начиная с того, когда объем опухоли достигнет около 100 мм³, мышей разделяли по 6 индивидуумов на группы, а тестируемый препарат, суспендированный в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально при помощи желудочного зонда один раз в день.

Уравнение 1:
Объем = 1/2 • больший диаметр • (меньший диаметр)².

Объем опухоли определяли путем вышеуказанного способа в назначенные интервалы. Таким образом, из расчетов объема опухоли рассчитывали скорость роста при помощи уравнения 2. Таким образом, используя уравнение 3, рассчитывали степень ингибирования роста в каждой обрабатываемой препаратом группе по отношению к контрольной группе.

Уравнение 2:
Скорость роста = объем опухоли на день n / объем опухоли на начало введения.

Уравнение 3.

Степень ингибирования роста (%) = (1 - скорость роста при лечении группы препаратом / скорость роста в контрольной группе)• 100.

В качестве соединения сравнения использовали соединение по примеру 3A.

Результаты представлены в Таблице 2.

В данных экспериментах соединение по примеру 3A вводили через рот один раз в день по 100 мг/кг в течение 14 дней, но смертельных случаев не наблюдалось до конца периода введения.

Пример исследования 4. Противораковая активность по отношению к клеточному трансплантату Colon-26 (рак толстой кишки мышей) у мышей.

Используя инъекционный шприц, клетки Colon-26, культивируемые in vitro, пересадили мышам BALB/c (возраст 5 недель, самцы) подкожно в дозе 5•10⁵ /животному в область правой грудины. Как и в примере исследования 3, мышей разделили на группы по 6, когда объем опухоли достиг около 150 мм³. Начиная со следующего дня, препарат, суспендированный в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально при помощи желудочного зонда один раз в день в течение 8 дней. Объем опухоли измеряли в назначенные интервалы при помощи того же способа, как и примере исследования 3, и рассчитывали степень ингибирования роста опухоли в каждой леченой группе по отношению к контрольной группе. В качестве соединения сравнения использовали соединение по примеру 3A. Результаты представлены в таблице 3.

Пример исследования 5. Противораковая активность in vivo по отношению к клеточной линии P-388 моноцитарной лейкемии мышей.

CDF₁ мышам внутрибрюшинно пересадили суспензию клеток опухоли в дозе 10⁶ клеток/животное. Исследуемый препарат, суспендированный в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили через рот на следующий день и через 5 дней, или дважды. Эксперимент проводили на 8-12 мышах для каждой контрольной группы, и на 6 мышах для каждой группы, леченной препаратом.

Для оценки времени полувыживания в днях для каждой группы, леченной препаратом, было определено (T), и для контрольной группы (C), и рассчитано T/C. Результаты представлены в таблице 4.

Пример исследования 6. Острая токсичность.

Использовали самцов мышей CDF₁, возрастом 5 недель. Исследовали степень смертности через 2 недели и рассчитывали ЛД₅₀ путем пробит-метода после однократного введения через рот соединения по примеру 3B или 34. В качестве результата было обнаружено, что ЛД₅₀ соединения по примеру 3B составляет 510 мг/кг, и было обнаружено, что для соединения по примеру 34 - составляет 754 мг/кг. Очевидна высокая безопасность соединения по изобретению.

Результаты вышеуказанных примеров исследований от примера 1 до 6 ясно отмечают, что соединение по настоящему изобретению обладает заметной высокой противораковой эффективностью и является исключительно слаботоксичным.

Пример состава 1. Таблетки (пероральные таблетки) по 180 мг на таблетку
Соединение по примеру 3 - 10 мг
Лактоза - 100 мг
Кукурузный крахмал - 55 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения - 9 мг
Поливиниловый спирт (частичный гидролизат) - 5 мг
Стеарат магния - 1 мг.

Вышеуказанные компоненты, за исключением поливинилового спирта и стеарата магния, были однородно смешаны, и путем влажной грануляции были получены гранулы, при использовании водного раствора поливинилового спирта в качестве связующего вещества. К полученным гранулам добавляли стеарат магния и смесь прессовали на таблеточной машине с получением пероральных таблеток для приема через рот, размером 8 мм в диаметре и каждая весом 180 мг.

Пример состава 2.

Твердые капсулы - По 220 мг на капсулу
Соединение по примеру 3A - 10 мг
Лактоза - 187 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 20 мг
Стеарат магния - 3 мг
Вышеуказанные компоненты были однородно смешаны и смесь заполнена в оболочки капсул N 2, по 220 мг на капсулу, используя заполняющую капсулы машину, с получением твердых капсул.

Пример состава 3.

Гранулы - По 1 г в грануле
Соединение по примеру 3A - 10 мг
Лактоза - 880 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения - 70 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 40 мг
Вышеуказанные компоненты были однородно смешаны с последующим замешиванием, замешанную массу гранулировали до диаметра 0,7 мм при помощи гранулятора, с получением гранул.

Соединение по настоящему изобретению обладает сильной ингибирующей полимеризацию тубулина активностью и противораковой активностью с низкой токсичностью, и может быть введено перорально. Следовательно, соединение может быть безопасно длительно использовано для лечения различных злокачественных опухолей, таких как рак легкого, рак груди, рак желудочно-кишечного тракта, рак простаты и рак крови, среди других злокачественных раковых заболеваний.

Производные аминостильбазола общей формулы I, где R¹ или R² - водород; R³, R¹³ - Н, С_1-6 алкил или гидрокси; R⁴ и R¹⁴ - Н, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, гидрокси, галоген или R⁴ и R¹⁴ могут вместе представлять метилендиокси; R⁵ - Н, C_1-6алкил, возможно замещенный галогеном, амином, моно- или диалкиламино, морфолино, алкокси или гидрокси, С_1-6 сцил; R⁶ - фенилсульфонил, возможно замещенный алкилом, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, нитро или галогеном; А, В и G - СН, N, N-О, N⁺-(R⁷)E^-, где R⁷ - C_1-6 алкил или бензил; Е - анион, Y и Z - кольцо, или их гидраты или соли обладают противораковым действием. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Производные аминостильбазола общей формулы I

где R¹ и R² - водород,
R³ и R¹³ - одинаковые или различные - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидрокси или галоген;
R⁴ и R¹⁴ - одинаковые или различные каждый - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, гидрокси, галоген или R⁴ и R¹⁴ могут вместе представлять метилендиокси;
R⁵ представляет (1) водород, (2) алкил с 1 - 6 атомами углерода, который необязательно замещен галогеном, амино, группами моноалкиламино с 1 - 6 атомами углерода, диалкиламино с 1 - 6 атомами углерода, морфолино, алкокси с 1 - 6 атомами углерода или гидрокси, (3) алкенил с 2 - 6 атомами углерода, который необязательно замещен галогеном, (4) ацил с 1 - 6 атомами углерода;
R⁶ представляет (1) фенилсульфонил, который необязательно замещен алкилом с 1 - 6 атомами углерода, алкокси с 1 - 6 атомами углерода, галогеналкокси с 1 - 6 атомами углерода, гидрокси, нитро или галогеном, (2) ароил с 7 - 11 атомами углерода, который необязательно замещен алкокси с 1 - 6 атомами углерода;
A, B и G каждый - CH, N, N ->O или N⁺-(R⁷) E^-, где R⁷ - алкил с 1 - 6 атомами углерода или бензил, E - анион, такой, как ион галогена, хлората или нитрата, за исключением случая, когла A, B и G одновременно представляют N;
Q и X каждый - CH или один из них - CH, а другой - N;
Y и Z независимо представляют кольцо, за исключением случая, когда A, B, G, Q и X одновременно представляют CH,
или их гидраты, или их соли. 2. Соединение по п.1, где R¹ и R² - водород, R³ и R¹³ каждый - водород, алкил, галоген или гидрокси; R⁴ и R¹⁴ каждый - водород, галоген, гидрокси или алкокси; R⁵ - водород, гидроксизамещенный алкил с 1 - 3 атомами углерода или ацил с 2 - 4 атомами углерода, R⁶ - бензолсульфонил, замещенный алкокси с 1 - 3 атомами углерода, кольцо Y - фенил, кольцо Z - 4-пиридил или его оксид. 3. Соединение по п.1, где R¹ и R² - водород, R³ и R¹³ каждый - водород или гидрокси; R⁴ и R¹⁴ - водород, фтор или гидрокси, R⁵ - водород, гидроксизамещенный этил или ацетил, R⁶ - метоксизамещенный бензолсульфонил, кольцо Y - фенил, кольцо Z - 4-пиридил или 1-оксидо-4-пиридил. 4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, содержащей (E)-4-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] фенил]этенил]пиридин, (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил]этенил]пиридин-1-оксид, (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин-1-оксид, (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) сульфонил] амино] фенил] этенил] пиридин или (E)-4-[2-[2-[N-ацетил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] фенил]этенил]пиридин-1-оксид, включая их соли или гидраты. 5. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей (E)-4-[2-[2-[[(п-метоксифенил)сульфонил] амино]фенил]этенил]пиридин, (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) сульфонил]амино]фенил]этенил]пиридин-1-оксид, (E)-4-[2-[2-[N-(2-гидроксиэтил)-N-[(п-метоксифенил) сульфонил] амино] фенил] этенил] пиридин или E-4-[2-[2-[N-ацетил-N-[(п-метоксифенил)сульфонил] амино] фенил]этенил]пиридин-1-оксид, включая их соли или гидраты. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковым действием, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 5, или его гидрат, или его соль в качестве активного ингредиента.