ПРОИЗВОДНОЕ ХИНАЗОЛИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2012 года по МПК C07D239/94 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/12 C07D405/12 C07D405/14 C07D413/12 C07D413/14 A61K31/517 A61P1/16 A61P3/10 A61P5/16 A61P7/00 A61P13/12 A61P17/04 A61P25/08 A61P25/18 A61P27/14 A61P31/10 A61P35/00 A61P37/06 

Область техники

Настоящее изобретение относится к производному хиназолина, применимому в качестве фармацевтического препарата, в частности противозудного средства, и его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных соединений в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Зуд является ощущением, т.е., ощущением зуда, которое имеет место в поверхностном слое кожи и слизистых оболочек. Ощущение зуда является ощущением вследствие восприятия паразита или раздражения в поверхностном слое кожи и желания удаления проникающего вещества или раздражителя царапанием или иным способом. Зуд можно легко представить как ощущение, вызывающее побуждение чесаться, но его механизм пока полностью не выяснен.

Заболевания, сопровождаемые зудом, условно делят на зудящие дерматозы, сопровождаемые повреждением кожи (например, атопический дерматит, крапивница, псориаз, ксеродермия и дерматофития), и кожный зуд, который не сопровождается повреждением кожи, но вызывается вследствие гемодиализа и висцеральных заболеваний [например, диабета, болезней крови, холестатического повреждения печени (первичный биллиарный цирроз печени) и болезней почек], гипертиреоидизма, рассеянного склероза или подобных заболеваний. Кроме того, в качестве примеров заболеваний, сопровождающихся сильным зудом, можно назвать болезни роговицы и конъюнктивы, такие как аллергический конъюнктивит. Недавно любое из таких заболеваний быстро перерастало в большую проблему с точки зрения QOL (качества жизни). Общим для большинства сопровождающихся зудом болезней является факт, что патологический цикл вызывается расчесыванием кожи. Гистамин известен как типичное вызывающее зуд вещество, и он вызывает зуд в случае, когда добавляется извне и высвобождается в организме из мастоцитов.

Антигистаминные средства, противоаллергические средства, стероидные наружные препараты и т.п. применяют для лечения зудящего дерматоза. Однако не имеется лекарственного средства, которое является удовлетворительным для лечения зуда вследствие зудящего дерматоза. Также недавно появилось сообщение, что факторы, иные, чем гистамин, участвуют в появлении ощущения зуда при атопическом дерматите. Действительно, также во многих клинических случаях антигистаминное средство или противоаллергическое средство не оказывает заметного действия на зуд при атопическом дерматите. При лечении кожного зуда в некоторых случаях прописывают антигистаминное средство или стероидный наружный препарат. Однако эффект почти не заметен, и, таким образом, в настоящее время эффективного лечения не существует. Как описано выше, не имеется удовлетворительного лекарственного средства для болезней, сопровождаемых зудом, и лекарственное средство, которое эффективно подавляет зуд независимо от этиологии, остро необходимо с клинической точки зрения.

Для того чтобы решить указанную проблему, в качестве соединения, применимого для противозудного средства, в литературе описываются производное хиназолина (см., например, патентный документ 1), ингибитор нейронной синтазы оксида азота (см., например, патентный документ 2), агонист каннабиноидного рецептора (см., например, патентный документ 3), ингибитор глутаматного рецептора (см., например, патентный документ 4), производное пиперидина (см., например, патентный документ 5), производное простагландина (см., например, патентный документ 6) и т.п. Среди указанных средств производное хиназолина, описанное в патентном документе 1, сильно подавляет поведение расчесывания, спонтанно возникающее на мышиной модели с разрушением барьера рогового слоя, и применимо в качестве лекарственного средства для эффективного подавления зуда независимо от этиологии.

В коже при заболеваниях, сопровождающихся зудом, в особенности, при атопическом дерматите и подобном заболевании, сопровождаемом повреждением кожи, развивается разрушение барьера рогового слоя или гиперчувствительность чувствительных нервов по сравнению со здоровой кожей, и кожа признается чувствительной к раздражению. Когда при таких заболеваниях, сопровождающихся зудом, применяют наружный препарат, необходимо, чтобы такой препарат оказывал исключительно слабое раздражение кожи. Однако, когда в качестве наружного препарата для больного атопическим дерматитом применяют производные хиназолина, описанные в патентном документе 1, которые содержат гуанидиногруппу в боковой цепи в положении 4 хиназолинового скелета, существует вероятность появления раздражения кожи.

Патентный документ 1: WO 03/091224.

Патентный документ 2: JP-A-2002-138052.

Патентный документ 3: JP-A-2003-201250.

Патентный документ 4: JP-A-2004-107209.

Патентный документ 5: JP-A-2005-047909.

Патентный документ 6: JP-A-2005-139194.

Непатентный документ 1: J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2512.

Непатентный документ 2: J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1827.

Непатентный документ 3: J. Org. Chem., 1942, 432.

Непатентный документ 4: J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 2000, 1435.

Непатентный документ 5: J. Med. Chem., 1997, 40, 2363.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является, главным образом, новое производное хиназолина с меньшим раздражающим действием на кожу и превосходным действием сильного подавления поведения расчесывания и противозудное средство, содержащее такое производное хиназолина в качестве активного ингредиента.

Способы решения указанных задач

Авторы изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что описанное далее производное хиназолина, которое является новым соединением, и его фармацевтически приемлемая соль могут соответствовать указанной выше цели, и таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к производному хиназолина, представленному приведенной далее общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемой соли (называемым далее “соединением по изобретению”).

Химическая часть 2

R¹ представляет водород или алкил;

R² представляет водород, алкокси, тетрагидропиранил, фенил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил или алкил. Алкокси, тетрагидропиранил, фенил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил и алкил могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) галогена, (3) алкоксиалкила, (4) гидрокси, (5) алкилтио, (6) 5-10-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, (7) 5-7-членной насыщенной алифатической гетероциклической группы, которая может быть замещена ацилом и содержит один-три атома азота, и (8) фенила, который может быть замещен галогеном или алкокси;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси или галоген.

R⁵ объединяют с R⁶, что представляет алкилен, или R⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкил, фенил или алкокси. Алкилен может быть замещен гидрокси или оксо и может конденсироваться с бензольным циклом. Алкил, фенил и алкокси, представленные R⁵, могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена;

R⁶ представляет собой (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) фенил, (4) 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (5) -N(R⁶¹)(R⁶²). Алкил, циклоалкил, фенил и ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) гидрокси, (3) фенила, (4) пиридила, (5) фурила, (6) галогена и (7) N,N-диалкиламино. R⁶¹ объединяют с R⁶², что представляет -О-(СН₂)_n-, или R⁶¹ представляет собой водород или алкил. R⁶² представляет собой водород или алкокси, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена. В данном случае n равен целому числу от 3 до 5.

Исключением является соединение, в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -NH₂.

Предпочтительными соединениями в настоящем изобретении могут быть, как примеры, перечисленные далее производные хиназолина (1)-(29) и их фармацевтически приемлемые соли.

(1) 4-{[(1S,2R)-2-(Этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(2) N-(2,2-Диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(3) 4-({(1S,2R)-2-[(3-Метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(4) 4-({(1S,2R)-2-[(3-Гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(5) 4-({(1S,2R)-2-[(3-Гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(6) 4-({(1S,2R)-2-[(2-Гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(7) N-(2-Этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(8) 4-({(1S,2R)-2-[(2-Гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(9) 4-({(1S,2R)-2-[(2-Гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(10) 4-({(1S,2R)-2-[(2-Метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(11) 4-{[(1S,2R)-2-(Этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(12) 4-({(1S,2R)-2-[(2-Метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(13) 4-{[(1S,2R)-2-(Этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(14) N-(2-Этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(15) 4-{[(1S,2R)-2-(Этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(16) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(17) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(18) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(19) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(циклопропилметил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(20) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(21) 4-{[(1S,2R)-2-({Имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(22) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(23) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(24) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(25) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(этоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(26) 4-{[(1S,2R)-2-({Амино[(2-метоксиэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(27) 4-{[(1S,2R)-2-({Амино[(2-фторэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(28) 4-({(1S,2R)-2-[(Амино{[2-(метилтио)этокси]имино}метил)амино)циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид,

(29) 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента, например фармацевтической композиции для подавления зуда, содержащей соединение по изобретению в качестве активного ингредиента.

Далее настоящее изобретение будет описываться подробнее.

Примеры “алкила” могут включать линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, и его конкретные примеры могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Предпочтителен алкил с 1-8 атомами углерода, и более предпочтителен алкил с 1-6 атомами углерода.

Примеры алкильной группы в “алкокси”, “(циклоалкил)алкиле”, “алкоксиалкиле”, “алкилтио” и “N,N-диалкиламино” могут включать такой же алкил, примеры которого описаны выше.

Примеры “тетрагидропиранила” могут включать 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил и 4-тетрагидропиранил.

Примеры “циклоалкила” могут включать циклический алкил с 3-10 атомами углерода, который является моноциклическим-трициклическим, и его конкретные примеры могут включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, адамантил (1-адамантил, 2-адамантил и т.п.), 2-бицикло[3.1.1]гептил и 2-бицикло[2.2.1]гептил. Предпочтительным является циклический алкил с 4-9 атомами углерода, и более предпочтительным является циклический алкил с 5-8 атомами углерода.

Примеры циклоалкильной группы в “(циклоалкил)алкиле” могут включать такой же циклоалкил, примеры которого описаны выше.

Примеры “галогена” могут включать фтор, хлор, бром и иод.

Примеры “ароматической гетероциклической группы” могут включать 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее конкретные примеры могут включать пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиразинил (2-пиразинил и т.п.), пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинолил), пирролил (2-пирролил и т.п.), фурил (2-фурил, 3-фурил), тиенил (2-тиенил, 3-тиенил), имидазолил (1-имидазолил, 4-имидазолил и т.п.), пиразолил (3-пиразолил, 5-пиразолил и т.п), оксазолил (4-оксазолил, 5-оксазолил и т.п.), тиазолил (1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-5-ил и т.п.), изоксазолил (изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил и т.п.) и 1,3,4-тиадиазол-2-ил.

Примеры “ацила” могут включать ацил с 1-11 атомами углерода, и его конкретные примеры могут включать формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.

Примеры “насыщенной алифатической гетероциклической группы” могут включать 5-7-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую один-три атома азота, и ее конкретные примеры могут включать пирролидинил (1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), пиперидинил (1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (1-пиперазинил, 2-пиперазинил), гомопиперазинил (1-гомопиперазинил, 2-гомопиперазинил, 3-гомопиперазинил, 6-гомопиперазинил), морфолинил (2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил) и тиоморфолинил (2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил).

Примеры “пиридила” могут включать 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Примеры “фурила” могут включать 2-фурил и 3-фурил.

Примеры “алкилена” могут включать линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, и его конкретные примеры могут включать метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен. Среди них предпочтительным является алкилен с 2-5 атомами углерода, и более предпочтительным является алкилен с 3-5 атомами углерода.

Примеры “зуда” могут включать зуд, сопровождающий атопический дерматит, крапивницу, псориаз, ксеродермию, дерматофитию, витилиго, локальный кожный зуд, вызванный экскрецией или секрецией насекомого, узловатым пруриго, гемодиализом, диабетом, болезнями крови, холестатическим повреждением печени (первичным биллиарным циррозом печени), болезнями печени, болезнями почек, эндокринными расстройствами и расстройствами обмена веществ, висцеральной злокачественностью, гипертиреоидизмом, аутоиммунными заболеваниями, рассеянным склерозом, неврологическими заболеваниями, психоневрозом, аллергическим конъюнктивитом, весенним катаром, атопическим кератоконъюнктивитом или избыточным применением некоторых продуктов или лекарственных средств.

Наилучший способ осуществления изобретения

Химическая часть 3

Соединение по изобретению [1] можно получить согласно, например, описанному далее способу из известного соединения или промежуточного соединения, которое можно легко синтезировать. При получении соединения по изобретению [1] в случае, когда исходное вещество содержит заместитель, который оказывает влияние на взаимодействие, общим положением является то, что взаимодействие осуществляют после того, как в исходное вещество введут подходящую защитную группу способом, известным в технике. Понятно, что после взаимодействия защитную группу удаляют известным способом.

Способ получения 1

Соединение по изобретению [1] можно получить согласно, например, следующей схеме взаимодействия.

Химическая часть 4

В приведенных формулах R¹-R⁶ имеют значения, указанные выше. L представляет удаляемую группу (например, алкокси, галоген, пиразол-1-ил или метилтио).

Соединение по изобретению [1] можно получить взаимодействием соединения [2] с одним эквивалентом или избыточным количеством соединения [3] в растворителе, например растворителе на основе спирта, такого как метанол или этанол, растворителе на основе углеводорода, такого как бензол или толуол, растворителе на основе простого эфира, такого как диоксан или тетрагидрофуран, галогенсодержащем растворителе, таком как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, диметилформамиде или подобном растворителе, в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или без него, при температуре от 0ºС до температуры кипения используемого растворителя в течение от нескольких часов до нескольких суток. Предпочтительно, чтобы взаимодействие осуществлялось в присутствии триэтиламина с использованием этоксигруппы как удаляемой группы L соединения [3] и этанола в качестве растворителя при 80ºС в течение 1-48 часов.

Соединение [2], которое является исходным соединением, можно получить известным способом (см., например, патентный документ 1).

Соединение [3], которое является исходным соединением, коммерчески доступно, но его также можно получить известным способом (см., например, непатентные документы 1 и 2).

Способ получения 2

Соединение по изобретению [1а], в котором R⁵ представляет собой алкокси, R⁶ представляет собой -N(R⁶¹)(R⁶²), и R⁶¹ и R⁶² оба представляют собой водород, также можно получить согласно схеме взаимодействия, приведенной далее.

Химическая часть 5

В приведенных формулах R¹ - R⁴ имеют значения, указанные выше. R⁵¹ представляет алкокси, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена.

Способ получения 3

Соединение по изобретению [1b], в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -N(R⁶¹)(R⁶²), также можно получить согласно схеме взаимодействия, приведенной далее.

Химическая часть 6

В приведенных формулах R¹ - R⁴, R⁶¹ и R⁶² имеют значения, указанные выше.

Соединение по изобретению [1а] или [1b] можно получить взаимодействием соединения [4] с одним эквивалентом или избыточным количеством соединения [5] или [6] в растворителе, например растворителе на основе спирта, такого как метанол или этанол, растворителе на основе углеводорода, такого как бензол или толуол, растворителе на основе простого эфира, такого как диоксан или тетрагидрофуран, галогенсодержащем растворителе, таком как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, диметилформамиде или подобном растворителе, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или без него, при температуре от 0ºС до температуры кипения используемого растворителя в течение от нескольких часов до нескольких суток. Предпочтительно, чтобы взаимодействие осуществлялось в присутствии карбоната натрия с использованием этанола или диоксана в качестве растворителя при 50ºС-80ºС в течение 1-24 часов.

Соединение [4], которое является исходным соединением, можно получить согласно схеме взаимодействия, приведенной далее.

Химическая часть 7

В приведенных формулах R¹ - R⁴ имеют значения, указанные выше.

Соединение [4] можно получить взаимодействием соединения [2] с одним эквивалентом или избыточным количеством BrCN в растворителе, например растворителе на основе углеводорода, такого как бензол или толуол, растворителе на основе простого эфира, такого как диоксан или тетрагидрофуран, галогенсодержащем растворителе, таком как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, диметилформамиде или подобном растворителе, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от -78ºС до температуры кипения используемого растворителя в течение от нескольких минут до нескольких суток. Предпочтительно, чтобы взаимодействие осуществлялось в присутствии триэтиламина с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя при -50ºС-0ºС в течение 10 минут - 1 часа.

Кроме того, соединение [4], которое является исходным соединением, также можно получить согласно схеме взаимодействия, приведенной далее.

Химическая часть 8

Соединение [7] можно получить взаимодействием соединения [2] с одним эквивалентом или избыточным количеством цианата калия в растворителе, например воде, растворителе на основе спирта, такого как метанол или этанол, или подобном растворителе, в присутствии кислоты, такой как хлороводородная кислота или серная кислота, или без нее или основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0ºС до температуры кипения используемого растворителя в течение от нескольких часов до нескольких суток. Предпочтительно, чтобы взаимодействие осуществлялось в присутствии триэтиламина с использованием водного этанола в качестве растворителя при 50ºС-100ºС в течение 1 часа - 5 часов. Соединение [4] можно получить взаимодействием соединения [7] с метансульфонилхлоридом в пиридине при при -10ºС-50ºС в течение 30 минут - 5 часов.

Соединения [5] и [6], которые являются исходными соединениями, коммерчески доступны, но их также можно получить известным способом (см., например, непатентные документы 3-5).

Производное хиназолина по настоящему изобретению можно использовать в качестве фармацевтического средства в форме самого свободного основания или можно использовать, превратив в форму фармацевтически приемлемой соли известным способом. Примеры таких солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота и т.п.

Например, соль гидрохлорид производного хиназолина по настоящему изобретению можно получить, растворяя производное хиназолина по настоящему изобретению в подходящем растворителе и добавляя к нему спиртовой раствор, раствор в этилацетате или в эфире хлороводорода, с последующим концентрированием досуха.

Некоторые соединения из числа соединений по изобретению [1] могут содержать асимметричный атом углерода, и все оптические изомеры и их смеси таких соединений также входят в объем настоящего изобретения. Такие оптические изомеры можно получить, например, исходя из рацемата, полученного так, как описано выше, используя его основность, и с использованием оптически активной кислоты (винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты или подобной кислоты), известным способом оптического расщепления, или с использованием предварительно полученного оптически активного соединения в качестве исходного вещества. Кроме того, оптические изомеры также можно получить оптическим расщеплением или асимметричным синтезом с использованием хиральной колонки.

Кроме того, среди соединений по изобретению [1] также имеются соединения, которые могут существовать в цис-форме, транс-форме, Z-форме или Е-форме, и каждый такой изомер и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

Когда соединение по изобретению вводят как фармацевтический препарат, соединение по изобретению вводят млекопитающим, в том числе, людям, в том виде, в каком оно есть, или в фармацевтически приемлемом нетоксичном инертном носителе, например, в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в количестве 0,001%-99,5%, предпочтительно, 0,1%-90%.

В качестве носителя можно использовать один или несколько типов вспомогательных средств для композиции, таких как твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и другие вспомогательные средства для лекарственного препарата. Предпочтительно, чтобы фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводили в стандартной лекарственной форме. Введение фармацевтической композиции можно осуществлять введением в ткани, пероральным введением, внутривенным введением, местным введением (трансдермальное введение, инстилляция или подобное) или ректальным введением. Понятно, что используют лекарственную форму, подходящую для соответствующего пути из таких путей введения. Например, предпочтительно пероральное введение или местное введение (трансдермальное введение или инстилляция).

Хотя предпочтительно, чтобы доза в виде противозудного средства подбиралась в зависимости от состояния пациента, такого как возраст, масса тела, характер и степень развития заболевания, а также способа введения, суточная доза соединения по изобретению как активного ингредиента для взрослого, как правило, находится в интервале 0,1 мг - 5 г на взрослого, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг на взрослого, в случае перорального введения. В случае трансдермального введения доза находится в интервале 0,001%-5%, предпочтительно, от 0,01% до 0,1%. В случае инстилляции доза находится в интервале от 0,0001% до 0,5%, предпочтительно, от 0,001% до 0,01%. В некоторых случаях достаточной может быть меньшая доза, или может потребоваться более высокая доза. Как правило, дозу дают один раз в сутки, или ее можно давать внутривенно и периодически в течение 1-24 часов в сутки.

Пероральное введение можно осуществлять в твердой или жидкой лекарственной форме, такой как объемный порошок, порошок, таблетка, препарат с сахарным покрытием, капсула, гранула, суспензия, жидкость, сироп, капли, подъязычная таблетка, суппозиторий, или в других лекарственных формах. Объемный порошок получают измельчением активного ингредиента до подходящего размера. Порошок получают измельчением активного ингредиента до подходящего размера с последующим смешиванием с фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, в том числе, крахмал или маннит, который измельчен подобным образом до подходящего размера. При необходимости, в порошок можно подмешивать корригент, консервант, диспергирующий агент, краситель, отдушку или другую добавку.

Капсулу получают, заполняя объемным порошком или порошком, который предварительно получен так, как описано выше, или гранулами, полученными так, как описано в разделе “Таблетка”, например, капсульную оболочку, такую как желатиновая капсула. Также возможно осуществить такую операцию заполнения после смешивания смазывающего вещества, флюидизирующего агента, такого как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, с материалом в форме порошка. Если добавляют вещество, способствующее рассыпанию, или солюбилизатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрийкросскармелоза, натрийкарбоксикрахмал, карбонат кальция или карбонат натрия, эффективность фармацевтического препарата, заключенного в капсулу, может возрасти.

Тонкоизмельченный порошок соединения по изобретению можно суспендировать и диспергировать в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине или поверхностно-активном веществе и затем инкапсулировать в желатиновую оболочку, причем посредством этого получают мягкую капсулу. Таблетки получают, обрабатывая порошкообразную смесь, превращая ее в гранулы или комки, добавляя к ним вещество, способствующее рассыпанию, или смазывающее вещество и затем прессуя смесь в таблетки. Порошкообразную смесь получают, смешивая соответствующим образом измельченный материал с разбавителем или основой, описанной выше, и, при необходимости, смесь также можно смешать со связующим веществом (например, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, желатином, поливинилпирролидоном, поливиниловым спиртом или подобным веществом), замедлителем растворения (например, парафином, воском, гидрированным касторовым маслом или подобным веществом), промотором всасывания (например, четвертичной солью) или адсорбентом (например, бентонитом, каолином, дифосфатом кальция или подобным веществом). Порошкообразную смесь можно гранулировать, смачивая ее связующим веществом, таким как сироп, крахмальный клей, аравийская камедь, раствор целлюлозы или раствор полимера, и затем принудительно пропуская смесь через сито. Вместо гранулирования порошок, описанный выше, можно подвергнуть сначала таблетированию на таблетировочной машине и получить не полностью оформленный комок, который затем измельчают и получают гранулы. Можно предотвратить слипание полученных таким образом гранул, добавляя смазывающее вещество, такое как стеариновая кислота, стеарат, тальк или минеральное масло или подобное. Затем смесь, смазанную таким образом, прессуют в таблетки. На плоские таблетки, полученные таким образом, можно нанести пленочное покрытие или сахарное покрытие.

Кроме того, соединение по изобретению также можно прессовать в таблетки непосредственно после смешивания его с флюидизированным инертным носителем, не подвергая процессу грануляции или комкования, описанным выше. Также можно использовать прозрачную или полупрозрачную защитную пленку, полученную из шеллака, пленку, полученную из сахара или полимерного материала, и глянцевитую пленку, полученную из воска.

Другие пероральные лекарственные формы, такие как раствор, сироп и эликсир, также можно получить в стандартной лекарственной форме, такой чтобы определенное количество препарата содержало определенное количество соединения по изобретению. Сироп получают растворением соединения по изобретению в подходящем водном растворе с добавлением корригента, в то время как эликсир получают, используя нетоксичный спиртовой носитель. Суспензию получают, диспергируя соединения по изобретению в нетоксичном носителе. При необходимости также можно добавить солюбилизатор, эмульгатор (например, этоксилированный изостеариловый спирт или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита), консервант, корригент (например, масло перечной мяты или сахарин) или любую другую добавку.

Стандартная лекарственная форма для перорального введения при необходимости также может представлять микрокапсулу. Такая форма может быть покрыта или заключена в полимер, воск или подобный материал, для того чтобы достичь пролонгированного действия или отсроченного высвобождения.

Ректальное введение можно осуществить с использованием суппозиториев, полученных смешиванием соединения по изобретению с водорастворимым или нерастворимым в воде твердым веществом с низкой температурой плавления, таким как полиэтиленгликоль, масло какао, эфиры высших кислот (например, миристилпальмитат) и их смесь.

Введение в ткани можно осуществить с использованием жидкой стандартной лекарственной формы, например формы раствора или суспензии, как препарата для подкожного, внутримышечного введения, введения в мочевой пузырь или внутривенной инъекции. Любой из таких препаратов можно получить суспендированием или растворением определенного количества соединения по изобретению в нетоксичном жидком носителе, подходящем для целей инъекции, таком как водная или масляная среда, с последующей стерилизацией полученных суспензии или раствора. С другой стороны, определенное количество соединения по изобретению можно поместить во флакон, который затем стерилизуют вместе с его содержимым и затем герметично закрывают. Вспомогательный флакон и носитель можно предоставить в сочетании с порошкообразным или лиофилизованным активным ингредиентом для цели растворения или смешивания непосредственно перед введением. Можно добавить нетоксичную соль или раствор соли для цели придания изотоничности раствору для инъекции. Также возможно использование стабилизатора, консерванта, эмульгатора или подобного вещества в сочетании.

Трансдермальное введение можно осуществить твердой или жидкой стандартной лекарственной формой, такой как аэрозоль, жидкость, суспензия, эмульсия, адгезивный препарат, мазь, припарка, линимент, лосьон, или другой лекарственной формой.

Мазь получают, например, смешивая и растирая определенное количество соединения по изобретению с фармацевтически приемлемой твердой основой, подходящей для мази, например водорастворимой основой или липидорастворимой основой, описанными в фармакопее Японии. Также возможно использование добавки, такой как стабилизатор, консервант, эмульгатор или суспендирующее вещество.

Инстилляцию можно осуществить жидкой стандартной лекарственной формой, например формой раствора или суспензии. Любой из таких препаратов можно получить, суспендируя или растворяя определенное количество соединения по изобретению в нетоксичном жидком носителе, подходящем для инстилляции, таком как водная или масляная среда, с последующей стерилизацией полученных суспензии или раствора. С другой стороны, определенное количество соединения по изобретению можно поместить во флакон, который затем стерилизуют вместе с его содержимым и затем герметично закрывают. Вспомогательный флакон и носитель можно предоставить в сочетании с порошкообразным или лиофилизованным активным ингредиентом для цели растворения или смешивания непосредственно перед введением. Можно добавить фармацевтически приемлемую соль или раствор соли для цели придания изотоничности глазным каплям. Также возможно использование стабилизатора, консерванта, эмульгатора или подобного вещества в сочетании.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет описываться подробнее со ссылкой на ссылочные примеры, примеры, примеры испытаний и примеры препаратов. Однако изобретение не ограничивается только приведенными примерами.

Ссылочный пример 1

4-{[(1S,2R)-2-Аминоциклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил-{(1S,2R)-2-[(2-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-6-метилхиназолин-4-ил)амино]циклогексил}карбамат

К суспензии 15,0 г этил-4-({(1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксилата в 15 мл метанола добавляют 7,89 г 2-метоксиэтиламина и смесь перемешивают при 50ºС в течение 15 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры к нему добавляют 45 мл диизопропилового эфира и смесь перемешивают при 0ºС в течение 30 минут. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 12,2 г нужного соединения в виде белого порошка.

Стадия 2. 4-{[(1S,2R)-2-Аминоциклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид

К суспензии 2,24 г трет-бутил-{(1S,2R)-2-[(2-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}-6-метилхиназолин-4-ил)амино]циклогексил}карбамата в 10 мл этилацетата добавляют 10 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляют 20 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении. Полученный порошок очищают колоночной хроматографией на силикагеле Fuji Silysia NH (хлороформ: метанол = 20:1), посредством чего получают 1,61 г нужного соединения в виде бесцветного порошка.

ПРИМЕР 1

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Стадия 1. 4-{[(1S,2R)-2-(Этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид

К раствору 450 мг 4-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида и 467 мг гидрохлорида этилацетоимидата в 10 мл этанола добавляют 764 мг триэтиламина и смесь перемешивают при 80ºС в течение 8 часов. Затем реакционный раствор концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол = 20:1) и посредством этого получают 391 мг нужного соединения в виде бледно-желтого порошка.

Стадия 2. Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

К раствору 391 мг 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида в 5 мл этилацетата добавляют 3 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем к реакционному раствору добавляют 10 мл диэтилового эфира и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 405 мг нужного соединения в виде белого порошка.

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₀N₆O₂/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,84; Н - 7,22; N - 16,27.

Найдено (%): С - 48,69; Н - 6,83; N - 16,04.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 399 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +110,79 (c = 0,500, метанол).

Таким же способом, как в примере 1, получают перечисленные далее соединения 2 - 207.

ПРИМЕР 2

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[2-(2-фурил)этанимидоил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₅N₆O₂Cl/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,29; Н - 6,44; N - 13,57.

Найдено (%): С - 54,22; Н - 6,37; N - 13,55.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 523 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +108,73 (c = 0,504, метанол).

Внешний вид: бледно-розовый порошок.

ПРИМЕР 3

Тригидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-({(1S,2R)-2-[(2-пиридин-2-илэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₆N₇OCl/3 HCl/3,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,81; Н - 6,52; N - 14,02.

Найдено (%): С - 49,81; Н - 6,46; N - 13,80.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 534 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +58,40 (c = 0,565, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 4

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(н-бутанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-хлор-N-циклогептилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₇N₆OCl/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,89; Н - 7,27; N - 14,23.

Найдено (%): С - 52,90; Н - 7,22; N - 13,98.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 485 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +93,61 (c = 0,517, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 5

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₂/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,22; Н - 7,75; N - 15,46.

Найдено (%): С - 55,21; Н - 7,62; N - 15,44.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 387 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,52 (c = 0,518, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 6

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₀N₆O₂/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,17; Н - 7,90; N - 15,12.

Найдено (%): С - 56,22; Н - 7,84; N - 14,96.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 469 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +94,93 (c = 0,533, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 7

Дигидрохлорид N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₀N₆O₃/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,60; Н - 7,68; N - 14,69.

Найдено (%): С - 54,63; Н - 7,59; N - 14,59.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 485 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +84,57 (c = 0,525, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 8

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +98,12 (c = 0,534, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 9

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-[((1S,2R)-2-{[2-(2-фурил)этанимидоил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 477 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +89,57 (c = 0,547, метанол).

Внешний вид: красно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 10

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₂/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,22; Н - 7,75; N - 15,46.

Найдено (%): С - 55,28; Н - 7,52; N - 15,15.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 455 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +87,07 (c = 0,526, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 11

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[3-(диметиламино)пропанимидоил]амино}циклогексил)амино]-N-(2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₁N₇O/3 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,24; Н - 7,87; N - 16,09.

Найдено (%): С - 51,48; Н - 7,49; N - 15,68.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 468 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,14 (c = 0,469, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 12

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +116,73 (c = 0,514, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневато-белый порошок.

ПРИМЕР 13

Дигидрохлорид N-(транс-4-метоксициклогексил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₃/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,11; Н - 7,47; N - 14,29.

Найдено (%): С - 53,24; Н - 7,41; N - 13,92.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 483 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +105,05 (c = 0,495, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 14

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-6-фтор-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 445 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +63,03 (c = 0,514, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 15

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-этоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 455 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +92,51 (c = 0,521, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 16

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-этоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-фторхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₅N₆O₂F/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,63; Н - 7,14; N - 15,34.

Найдено (%): С - 52,76; Н - 7,15; N - 15,25.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 459 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +55,25 (c = 0,514, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 17

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-6-фтор-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₅N₆O₂F/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 52,46; Н - 7,15; N - 15,29.

Найдено (%): С - 52,65; Н - 7,10; N - 15,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 459 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +59,34 (c = 0,492, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 18

Дигидрохлорид 6-фтор-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 475 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +54,82 (c = 0,518, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 19

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₀N₆O₂/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,99; Н - 7,92; N - 15,07.

Найдено (%): С - 55,94; Н - 7,81; N - 15,07.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 469 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +5,49 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 20

Дигидрохлорид 6-фтор-N-изобутил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₁N₆O₂F/2 HCl/1,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,50; Н - 6,78; N - 16,06.

Найдено (%): С - 50,48; Н - 6,69; N - 16,03.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 431 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +66,42 (c = 0,557, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 21

Дигидрохлорид N-[(1-гидроксициклогексил)метил]-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₃/2 HCl/2,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,63; Н - 7,51; N - 14,16.

Найдено (%): С - 52,57; Н - 7,12; N - 14,15.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 483 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +98,10 (c = 0,581, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 22

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-[2-метокси-1-(метоксиметил)-1-метилэтил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₄/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,73; Н - 7,42; N - 14,20.

Найдено (%): С - 50,84; Н - 7,17; N - 14,46.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 487 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +99,62 (c = 0,532, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 23

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +99,99 (c = 0,542, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 24

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₂/2 HCl/3 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,91; Н - 7,65; N - 15,18.

Найдено (%): С - 49,94; Н - 7,49; N - 15,09.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +94,18 (c = 0,516, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 25

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O₂/2 HCl/3,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,33; Н - 7,52; N - 15,37.

Найдено (%): С - 48,27; Н - 7,22; N - 15,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +92,24 (c = 0,529, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 26

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-[(1-гидроксициклогексил)метил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O₂/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,63; Н - 7,60; N - 14,73.

Найдено (%): С - 52,45; Н - 7,41; N - 14,83.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +84,35 (c = 0,569, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 27

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₀N₆O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 54,26; Н - 7,71; N - 14,60.

Найдено (%): С - 54,38; Н - 7,46; N - 14,24.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 485 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +5,61 (c = 0,534, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 28

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-[2-метокси-1-(метоксиметил)этил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/2,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,93; Н - 7,32; N - 15,19.

Найдено (%): С - 49,95; Н - 7,19; N - 14,96.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +106,37 (c = 0,549, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 29

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[3-(диметиламино)пропанимидоил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 484 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +61,43 (c = 0,599, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 30

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 53,47; Н - 7,54; N - 14,97.

Найдено (%): С - 53,52; Н - 7,24; N - 14,92.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +9,52 (c = 0,588, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 31

Дигидрохлорид N-(2-метокси-2-метилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₃/2 HCl/3,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,80; Н - 7,79; N - 13,94.

Найдено (%): С - 49,48; Н - 7,37; N - 13,75.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +97,21 (c = 0,574, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 32

Дигидрохлорид N-(2-метоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₃/2 HCl/2,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,49; Н - 7,52; N - 14,72.

Найдено (%): С - 50,59; Н - 7,23; N - 14,78.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +21,54 (c = 0,557, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 33

Дигидрохлорид N-изобутил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₂/2 HCl/2,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,77; Н - 7,90; N - 14,77.

Найдено (%): С - 52,74; Н - 7,53; N - 14,79.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 455 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +5,92 (c = 0,540, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 34

Дигидрохлорид N-(2-метоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +113,09 (c = 0,527, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 35

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,53 (c = 0,571, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 36

Дигидрохлорид N-этил-4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +122,56 (c = 0,545, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 37

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₀N₆O₂/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,95; Н - 6,46; N - 15,38.

Найдено (%): С - 54,26; Н - 6,11; N - 15,31.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 447 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +28,47 (c = 0,576, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 38

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,81; Н - 7,47; N - 17,11.

Найдено (%): С - 53,80; Н - 7,31; N - 17,22.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 397 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,42 (c = 0,728, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 39

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-метил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,31; Н - 7,80; N - 16,42.

Найдено (%): С - 55,99; Н - 7,37; N - 16,54.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 425 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +1,20 (c = 0,662, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 40

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-[((1S,2R)-2-{[циклогексил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₄₀N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,99; Н - 8,00; N - 15,03.

Найдено (%): С - 58,02; Н - 7,72; N - 15,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 465 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +1,50 (c = 0,665, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 41

Дигидрохлорид N-(4-метоксифенил)-6-метил-4-({(1S,2R)-2-[(2-фенилэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₁H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 61,04; Н - 6,21; N - 13,78.

Найдено (%): С - 61,07; Н - 6,00; N - 13,89.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 523 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +79,81 (c = 0,649, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 42

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-метил-4-[((1S,2R)-2-{[N-фенилэтанимидоил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 473 [M+H]⁺.

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 43

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-6-метил-4-[((1S,2R)-2-{[N-метилэтанимидоил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,31; Н - 7,80; N - 16,42.

Найдено (%): С - 56,44; Н - 7,75; N - 16,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 425 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +81,03 (c = 0,501, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 44

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +102,72 (c = 0,514, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 45

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +58,24 (c = 0,546, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 46

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 483 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +82,74 (c = 0,539, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 47

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-фтор-N-(транс-4-метоксициклогексил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₃FN₆O₂/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,97; Н - 6,95; N - 14,86.

Найдено (%): С - 51,07; Н - 6,79; N - 15,07.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +48,29 (c = 0,468, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 48

Дигидрохлорид 6-фтор-N-(транс-4-метоксициклогексил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₅FN₆O₃/2 HCl/1,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,88; Н - 6,90; N - 14,24.

Найдено (%): С - 50,97; Н - 6,59; N - 14,20.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 487 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +69,09 (c = 0,605, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 49

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-[2-(метилтио)этил]хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 415 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +90,97 (c = 0,565, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 50

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метил-N-[2-(метилтио)этил]хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 445 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +105,81 (c = 0,550, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 51

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₂/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,59; Н - 7,53; N - 15,69.

Найдено (%): С - 51,53; Н - 7,23; N - 15,63.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +90,94 (c = 0,530, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 52

Дигидрохлорид N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆FN₆O₃/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,30; Н - 7,46; N - 14,96.

Найдено (%): С - 51,38; Н - 7,18; N - 15,16.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,93 (c = 0,580, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 53

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-изобутил-6-метоксихиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O₂/2 HCl/2,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,31; Н - 7,45; N - 15,68.

Найдено (%): С - 49,27; Н - 7,10; N - 15,33.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +123,21 (c = 0,560, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 54

Дигидрохлорид N-изобутил-6-метокси-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +130,87 (c = 0,570, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 55

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₃/2 HCl/2,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,33; Н - 7,53; N - 14,67.

Найдено (%): С - 50,25; Н - 7,30; N - 14,74.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +91,69 (c = 0,530, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 56

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-метил-[3-(метилтио)пропил]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆OS/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,83; Н - 7,15; N - 15,53.

Найдено (%): С - 48,77; Н - 6,76; N - 15,23.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 429 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +81,55 (c = 0,645, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 57

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +109,54 (c = 0,555, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 58

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +108,07 (c = 0,570, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 59

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/3,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,90; Н - 7,48; N - 14,57.

Найдено (%): С - 48,24; Н - 7,34; N - 14,22.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +89,92 (c = 0,685, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 60

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +27,49 (c = 0,560, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 61

Дигидрохлорид N-(2-этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/3,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,90; Н - 7,48; N - 14,57.

Найдено (%): С - 48,07; Н - 7,13; N - 14,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +94,54 (c = 0,605, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 62

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(н-бутанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₂/2 HCl/3,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,15; Н - 7,86; N - 14,62.

Найдено (%): С - 50,17; Н - 7,48; N - 14,60.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +97,57 (c = 0,660, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 63

Дигидрохлорид N-(3-метоксипропил)-6-метил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +61,88 (c = 0,585, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 64

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -113,42 (c = 0,760, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 65

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +13,23 (c = 0,665, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 66

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +21,65 (c = 0,665, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 67

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 51,78; Н - 7,18; N - 15,75.

Найдено (%): С - 51,79; Н - 6,86; N - 15,83.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +4,44 (c = 0,495, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 68

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₃ClN₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,93; Н - 6,95; N - 14,85.

Найдено (%): С - 50,58; Н - 6,86; N - 14,48.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +99,35 (c = 0,465, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 69

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[N-гидроксиэтанимидоил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₃N₆O₂Cl/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,31; Н - 6,68; N - 14,67.

Найдено (%): С - 50,71; Н - 6,85; N - 14,49.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 473 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +3,99 (c = 0,501, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 70

Дигидрохлорид N-изобутил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₂/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,73; Н - 7,59; N - 15,43.

Найдено (%): С - 50,81; Н - 7,54; N - 15,59.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +106,99 (c = 0,529, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 71

Дигидрохлорид 6-хлор-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₁₈H₂₃N₆O₂Cl/2 HCl/3 H₂O)

Вычислено (%): С - 41,75; Н - 6,03; N - 16,23.

Найдено (%): С - 41,85; Н - 5,84; N - 16,22.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 391 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +154,05 (c = 0,518, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 72

Дигидрохлорид 6-хлор-N-метокси-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₁₉H₂₅N₆O₃Cl/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 42,35; Н - 5,99; N - 15,60.

Найдено (%): С - 42,46; Н - 6,41; N - 15,36.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 421 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +21,20 (c = 0,547, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 73

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-хлор-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₁N₆O₂Cl/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,31; Н - 6,63; N - 15,37.

Найдено (%): С - 48,56; Н - 6,49; N - 15,41.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 447 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +111,52 (c = 0,538, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 74

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,92; Н - 7,71; N - 16,40.

Найдено (%): С - 54,31; Н - 7,55; N - 15,98.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 411 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +88,65 (c = 0,467, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 75

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,61; Н - 7,42; N - 17,37.

Найдено (%): С - 54,85; Н - 7,39; N - 17,00.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 397 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +91,96 (c = 0,523, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 76

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₀H₂₅N₆OF₃/2 HCl/0,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,63; Н - 5,60; N - 16,66.

Найдено (%): С - 47,76; Н - 5,74; N - 16,56.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 423 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,59 (c = 0,528, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 77

Дигидрохлорид N-(циклопентилметил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O₂/2 HCl/0,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,61; Н - 7,39; N - 15,56.

Найдено (%): С - 55,72; Н - 7,17; N - 15,58.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +101,58 (c = 0,443, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 78

Дигидрохлорид N-(циклопентил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₃/2 HCl/0,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,00; Н - 7,19; N - 16,04.

Найдено (%): С - 55,14; Н - 7,22; N - 15,78.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +110,19 (c = 0,559, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 79

Дигидрохлорид N-(1,1-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,57 (c = 0,497, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 80

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-{[(1S,2R)-2-(2-этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-фторхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₁N₆OF/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,65; Н - 6,95; N - 16,75.

Найдено (%): С - 52,85; Н - 7,13; N - 16,53.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 415 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +47,88 (c = 0,497, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 81

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(2-этанимидоиламино)циклогексил]амино}-6-фтор-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 445 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +43,24 (c = 0,481, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 82

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-изопропоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₂/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,29; Н - 7,48; N - 15,91.

Найдено (%): С - 52,07; Н - 7,36; N - 15,89.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +92,65 (c = 0,490, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 83

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[N-гидроксиэтанимидоил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 52,48; Н - 7,21; N - 16,69.

Найдено (%): С - 52,71; Н - 7,31; N - 16,64.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +3,23 (c = 0,556, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 84

Дигидрохлорид N-(2-изопропоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₄₀N₆O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 54,26; Н - 7,71; N - 14,60.

Найдено (%): С - 54,48; Н - 7,61; N - 14,71.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 485 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +10,88 (c = 0,551, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 85

Дигидрохлорид N-(2-изопропоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₃/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,00; Н - 7,34; N - 15,45.

Найдено (%): С - 53,05; Н - 7,50; N - 15,37.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 457 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +119,91 (c = 0,487, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 86

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-изопропоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₂/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,33; Н - 7,65; N - 15,55.

Найдено (%): С - 53,46; Н - 7,49; N - 15,50.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +91,49 (c = 0,529, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 87

Дигидрохлорид N-(3-изопропоксипропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₃/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,81; Н - 7,65; N - 14,50.

Найдено (%): С - 51,47; Н - 7,30; N - 14,65.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +100,40 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 88

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-метокси-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 371 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +116,79 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 89

Дигидрохлорид N-метокси-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 401 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +105,19 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 90

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₅N₆O₂Cl/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,31; Н - 6,86; N - 14,36.

Найдено (%): С - 51,30; Н - 6,71; N - 14,20.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 487 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,38 (c = 0,501, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 91

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 429 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +114,85 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 92

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,40 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 93

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,29; Н - 7,37; N - 14,99.

Найдено (%): С - 49,15; Н - 7,37; N - 14,93.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,57 (c = 0,515, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 94

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O₂/2 HCl/2,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,64; Н - 7,42; N - 15,79.

Найдено (%): С - 49,27; Н - 7,03; N - 15,60.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +105,74 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 95

Дигидрохлорид N-(2-этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₄N₆O₃/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,26; Н - 7,22; N - 15,59.

Найдено (%): С - 51,20; Н - 7,06; N - 15,55.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +101,38 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 96

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₆N₆O₂/2 HCl/1,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,63; Н - 7,69; N - 15,34.

Найдено (%): С - 52,46; Н - 7,39; N - 14,98.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +83,07 (c = 0,520, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 97

Дигидрохлорид N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₈N₆O₃/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,02; Н - 7,71; N - 14,28.

Найдено (%): С - 51,84; Н - 7,32; N - 14,18.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +95,68 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 98

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-фурилметил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₂₈N₆O₂/2 HCl/3 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,46; Н - 6,63; N - 15,35.

Найдено (%): С - 50,61; Н - 6,24; N - 15,36.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 421 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +100,00 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 99

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₂/2 HCl/3,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,02; Н - 7,55; N - 14,58.

Найдено (%): С - 50,35; Н - 7,22; N - 14,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +70,58 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 100

Дигидрохлорид N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 469 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +103,59 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 101

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 383 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,32 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 102

Дигидрохлорид N-изопропил-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₆O₂/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,67; Н - 7,34; N - 16,12.

Найдено (%): С - 50,94; Н - 7,15; N - 16,38.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 413 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +127,05 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 103

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-фторэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₀H₂₇N₆OF/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,62; Н - 6,79; N - 16,66.

Найдено (%): С - 47,59; Н - 6,56; N - 16,44.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 387 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +114,79 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 104

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₂/2 HCl/1,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,26; Н - 7,25; N - 15,82.

Найдено (%): С - 54,27; Н - 7,57; N - 15,58.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +83,61 (c = 0,476, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 105

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 425 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +79,21 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 106

Дигидрохлорид N-(циклопропилметил)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₂N₆O/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,57; Н - 7,15; N - 16,20.

Найдено (%): С - 55,53; Н - 7,00; N - 16,13.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 421 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +90,67 (c = 0,536, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 107

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-этилбутил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,86; Н - 7,81; N - 15,57.

Найдено (%): С - 57,81; Н - 7,90; N - 15,34.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 451 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +81,48 (c = 0,540, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 108

Дигидрохлорид N-(циклогексилметил)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₆O/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,83; Н - 7,69; N - 14,99.

Найдено (%): С - 58,09; Н - 7,74; N - 14,70.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 463 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +78,36 (c = 0,513, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 109

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,41; Н - 7,74; N - 15,51.

Найдено (%): С - 55,41; Н - 7,78; N - 15,51.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 437 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +75,72 (c = 0,486, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 110

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-[(1R,2R)-2-метоксициклогексил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₆O₂/2 HCl/2,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,02; Н - 7,56; N - 14,26.

Найдено (%): С - 55,08; Н - 7,48; N - 14,23.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 479 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +61,50 (c = 0,517, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 111

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-этил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₀N₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,32; Н - 7,37; N - 16,00.

Найдено (%): С - 50,40; Н - 7,14; N - 15,65.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 395 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +95,73 (c = 0,539, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 112

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-[1-(метоксиметил)циклогексил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₄₀N₆O₂/2 HCl/1,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,41; Н - 7,68; N - 14,10.

Найдено (%): С - 56,45; Н - 7,65; N - 13,84.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 493 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,51 (c = 0,532, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 113

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-этилбутил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₂/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,94; Н - 7,66; N - 14,79.

Найдено (%): С - 55,02; Н - 7,30; N - 14,58.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 467 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +114,98 (c = 0,534, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 114

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-[(1R)-1-(метоксиметил)-2-метилпропил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₂/2 HCl/2,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,75; Н - 7,74; N - 14,47.

Найдено (%): С - 53,65; Н - 7,48; N - 14,52.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 467 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +75,61 (c = 0,529, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 115

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-этилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,53; Н - 7,67; N - 15,82.

Найдено (%): С - 56,55; Н - 7,62; N - 15,55.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 437 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +91,09 (c = 0,494, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 116

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2,2-диметилпропил)-6-фторхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₃N₆OF/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 54,24; Н - 7,02; N - 15,81.

Найдено (%): С - 54,47; Н - 6,71; N - 15,56.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +41,26 (c = 0,504, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 117

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-фтор-N-изобутилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₁N₆OF/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,83; Н - 6,86; N - 16,07.

Найдено (%): С - 52,88; Н - 6,76; N - 15,74.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 427 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +48,82 (c = 0,512, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 118

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-фтор-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₅N₆O₂F/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 53,48; Н - 7,00; N - 14,97.

Найдено (%): С - 53,59; Н - 6,98; N - 14,69.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +33,88 (c = 0,543, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 119

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-[2-метокси-1-(метоксиметил)-1-метилэтил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₃/2 HCl/1,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,95; Н - 7,49; N - 14,25.

Найдено (%): С - 52,91; Н - 7,36; N - 14,02.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 483 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +69,64 (c = 0,560, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 120

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₂N₆O₂/2 HCl/2,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,58; Н - 6,68; N - 14,14.

Найдено (%): С - 54,47; Н - 7,02; N - 14,25.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 473 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +34,84 (c = 0,683, метанол).

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 121

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,23; Н - 7,59; N - 15,81.

Найдено (%): С - 54,36; Н - 7,36; N - 15,62.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 423 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +86,93 (c = 0,773, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 122

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-метил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4,5,6-тетрагидропиридин-2-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,12; Н - 7,63; N - 15,99.

Найдено (%): С - 57,25; Н - 7,64; N - 15,79.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 437 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +100,57 (c = 0,696, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 123

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-метил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-2-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,54; Н - 7,88; N - 15,21.

Найдено (%): С - 56,53; Н - 7,60; N - 15,28.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 451 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +85,02 (c = 0,741, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 124

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₅ClN₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,75; Н - 6,98; N - 14,20.

Найдено (%): С - 52,97; Н - 6,86; N - 14,37.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 483 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +67,28 (c = 0,535, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 125

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-хлор-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₁ClN₆O/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 51,84; Н - 6,61; N - 15,74.

Найдено (%): С - 51,82; Н - 6,74; N - 15,71.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 443 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +88,64 (c = 0,546, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 126

Дигидрохлорид N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₆O/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,64; Н - 7,70; N - 14,94.

Найдено (%): С - 57,52; Н - 7,78; N - 14,90.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 463 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +67,56 (c = 0,447, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 127

Дигидрохлорид 6-хлор-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₁₉H₂₃ClN₆O/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,23; Н - 5,76; N - 17,39.

Найдено (%): С - 47,21; Н - 5,99; N - 17,20.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 387 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +104,23 (c = 0,520, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 128

Дигидрохлорид 6-хлор-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-метоксихиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₀H₂₅ClN₆O₂/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 46,80; Н - 5,81; N - 16,37.

Найдено (%): С - 46,87; Н - 5,55; N - 16,30.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 417 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +53,81 (c = 0,524, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 129

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₈N₆O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 56,01; Н - 7,59; N - 15,07.

Найдено (%): С - 55,96; Н - 7,85; N - 14,85.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 467 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +71,08 (c = 0,543, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 130

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,94; Н - 7,47; N - 16,31.

Найдено (%): С - 55,89; Н - 7,64; N - 16,24.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 423 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +93,53 (c = 0,464, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 131

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-изопропоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₆O₂/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,17; Н - 7,49; N - 15,16.

Найдено (%): С - 54,27; Н - 7,39; N - 15,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +95,25 (c = 0,527, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 132

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-[2-(метилтио)этил]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₂N₆OS/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,45; Н - 6,87; N - 15,65.

Найдено (%): С - 51,52; Н - 6,96; N - 15,47.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 441 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +88,30 (c = 0,530, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 133

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 453 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +64,62 (c = 0,489, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 134

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₄₂N₆O₂/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,59; Н - 7,80; N - 13,89.

Найдено (%): С - 57,64; Н - 7,79; N - 13,67.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 507 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +54,23 (c = 0,531, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 135

Тригидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₉N₇O/3 HCl/2,1 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,90; Н - 7,45; N - 15,69.

Найдено (%): С - 52,10; Н - 7,77; N - 15,40.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 478 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +111,91 (c = 0,470, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 136

Дигидрохлорид N-циклопентил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₄N₆O/2 HCl/2,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,52; Н - 7,47; N - 15,26.

Найдено (%): С - 54,64; Н - 7,12; N - 15,07.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 435 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +86,87 (c = 0,541, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 137

Дигидрохлорид N-трет-бутил-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,74; Н - 7,48; N - 16,25.

Найдено (%): С - 55,81; Н - 7,68; N - 16,00.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 423 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +79,42 (c = 0,491, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 138

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₆O₂/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,05; Н - 7,49; N - 14,53.

Найдено (%): С - 56,15; Н - 7,56; N - 14,48.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 479 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +77,12 (c = 0,542, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 139

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₄N₆O₂/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,72; Н - 7,13; N - 15,32.

Найдено (%): С - 55,01; Н - 7,10; N - 14,93.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 451 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +80,15 (c = 0,519, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 140

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₂N₆O/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,72; Н - 7,31; N - 16,65.

Найдено (%): С - 54,94; Н - 7,45; N - 16,29.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 409 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +96,16 (c = 0,547, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 141

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(цис-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₆O₂/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,36; Н - 7,60; N - 14,09.

Найдено (%): С - 54,39; Н - 7,31; N - 13,99.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 479 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +68,99 (c = 0,516, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 142

Дигидрохлорид N-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₉N₇O₂/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,40; Н - 7,40; N - 15,86.

Найдено (%): С - 54,73; Н - 7,48; N - 15,48.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 506 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +74,33 (c = 0,487, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 143

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[(3R)-3-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-ил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,57; Н - 7,15; N - 16,20.

Найдено (%): С - 55,66; Н - 7,39; N - 16,07.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +109,62 (c = 0,478, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 144

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[(3S)-3-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-ил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,63; Н - 7,22; N - 15,93.

Найдено (%): С - 54,90; Н - 7,15; N - 15,61.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +51,83 (c = 0,710, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 145

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-({(1S,2R)-2-[(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-ил)амино]циклогексил}амино)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₃N₆O₂Cl/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,31; Н - 6,42; N - 14,08.

Найдено (%): С - 52,38; Н - 6,51; N - 14,11.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 497 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +133,62 (c = 0,464, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 146

Дигидрохлорид N-(трет-бутокси)-6-хлор-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₁N₆O₂Cl/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 50,23; Н - 6,42; N - 15,28.

Найдено (%): С - 49,97; Н - 6,35; N - 14,99.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 459 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +74,84 (c = 0,473, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 147

Дигидрохлорид N-(циклопентилметил)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₆N₆O/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 55,65; Н - 7,62; N - 14,98.

Найдено (%): С - 55,58; Н - 7,24; N - 14,84.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 449 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +51,66 (c = 0,542, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 148

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-[3-(метилтио)пропил]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆OS/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 52,84; Н - 7,02; N - 15,40.

Найдено (%): С - 52,83; Н - 7,11; N - 15,33.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 455 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +82,04 (c = 0,529, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 149

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-N-(2-фурилметил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₀N₆O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 55,87; Н - 6,38; N - 15,64.

Найдено (%): С - 56,09; Н - 6,66; N - 15,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 447 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +89,45 (c = 0,474, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 150

Дигидрохлорид N-(трет-бутокси)-4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,00; Н - 7,19; N - 16,04.

Найдено (%): С - 55,00; Н - 7,15; N - 15,96.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 439 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +85,48 (c = 0,496, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 151

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино}-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₂₇N₆OF₃/2 HCl/0,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,48; Н - 5,74; N - 15,74.

Найдено (%): С - 49,37; Н - 5,72; N - 15,48.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 449 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +104,62 (c = 0,541, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 152

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-иламино)циклогексил]амино-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 465 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +72,65 (c = 0,490, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 153

Дигидрохлорид N-(4-метоксифенил)-6-метил-4-{[(1S,2R)-2-(пиридин-2-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₀N₆O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 58,64; Н - 5,98; N - 14,65.

Найдено (%): С - 58,44; Н - 5,90; N - 14,67.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 482 [M+H]⁺.

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 154

Дигидрохлорид N-изобутил-6-метил-4-{[(1S,2R)-2-(пиридин-2-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₂N₆O/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,39; Н - 7,00; N - 15,78.

Найдено (%): С - 56,46; Н - 6,74; N - 15,84.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 432 [M+H]⁺.

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 155

Дигидрохлорид 6-хлор-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-[2-(4-метоксиэтил)этил]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₁H₃₃N₆O₂Cl/2 HCl/2,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,30; Н - 5,96; N - 12,48.

Найдено (%): С - 55,26; Н - 5,72; N - 12,25.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 557 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +78,95 (c = 0,537, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 156

Дигидрохлорид 6-хлор-N-(циклопентилметил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₃N₆OCl/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,77; Н - 6,23; N - 14,19.

Найдено (%): С - 56,81; Н - 6,14; N - 13,91.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 505 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +94,71 (c = 0,549, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 157

Дигидрохлорид 6-хлор-N-(3,3-диметилбутил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₅N₆OCl/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,58; Н - 6,55; N - 14,14.

Найдено (%): С - 56,47; Н - 6,48; N - 14,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 507 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +103,51 (c = 0,398, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 158

Дигидрохлорид 6-хлор-N-(3-фторбензил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₂₈N₆OClF/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,20; Н - 5,28; N - 13,32.

Найдено (%): С - 55,22; Н - 5,21; N - 13,00.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 531 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +91,81 (c = 0,501, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 159

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₂N₆O₃/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,23; Н - 6,52; N - 15,18.

Найдено (%): С - 54,28; Н - 6,50; N - 15,15.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 465 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +76,07 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 160

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₀N₆O₃/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,89; Н - 6,36; N - 15,42.

Найдено (%): С - 52,94; Н - 6,28; N - 15,29.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 451 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +104,31 (c = 0,533, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 161

Дигидрохлорид N-(циклогексилметил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 476 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +53,58 (c = 0,530, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 162

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 446 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +93,55 (c = 0,543, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 163

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₆N₆O₂/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,25; Н - 7,17; N - 14,58.

Найдено (%): С - 56,21; Н - 6,96; N - 14,43.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 477 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +58,41 (c = 0,517, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 164

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₇N₇O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,77; Н - 7,17; N - 16,84.

Найдено (%): С - 57,88; Н - 7,16; N - 16,54.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 488 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,76 (c = 0,554, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 165

Дигидрохлорид N-(циклопропилметил)-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₀N₆O₂/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,49; Н - 6,41; N - 15,53.

Найдено (%): С - 55,44; Н - 6,34; N - 15,42.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 447 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +72,26 (c = 0,476, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 166

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 476 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +72,40 (c = 0,511, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 167

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,9 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,60; Н - 6,91; N - 15,23.

Найдено (%): С - 56,57; Н - 6,74; N - 15,18.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 463 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +67,63 (c = 0,482, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 168

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₆N₆O₃/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,90; Н - 6,96; N - 14,23.

Найдено (%): С - 55,04; Н - 6,90; N - 13,92.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 493 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +58,92 (c = 0,482, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 169

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-[1-(метоксиметил)циклогексил]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₈N₆O₃/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,50; Н - 7,07; N - 13,39.

Найдено (%): С - 55,53; Н - 6,81; N - 13,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 519 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +77,88 (c = 0,416, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 170

Дигидрохлорид N-этил-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₂₈N₆O₂/2 HCl/2,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,96; Н - 6,58; N - 15,50.

Найдено (%): С - 50,98; Н - 6,18; N - 15,15.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 421 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +86,40 (c = 0,537, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 171

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₂N₆O₂/2 HCl/2,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,34; Н - 6,29; N - 13,37.

Найдено (%): С - 57,34; Н - 6,15; N - 13,47.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +12,54 (c = 0,606, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 172

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₄N₆O/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,87; Н - 7,05; N - 15,00.

Найдено (%): С - 57,80; Н - 7,02; N - 14,82.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 459 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +75,63 (c = 0,788, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 173

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-метил-4-[((1S,2R)-2-{[(метилимино)(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₆N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 59,30; Н - 7,18; N - 14,82.

Найдено (%): С - 59,22; Н - 6,96; N - 14,94.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 473 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +29,53 (c = 0,684, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 174

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-изоиндол-3-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₄N₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 59,51; Н - 6,85; N - 14,87.

Найдено (%): С - 59,70; Н - 6,76; N - 14,81.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +46,63 (c = 0,609, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 175

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-[((1S,2R)-2-{[(гидроксиимино)(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₄N₆O₂/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,71; Н - 6,74; N - 14,96.

Найдено (%): С - 57,77; Н - 6,63; N - 15,03.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 475 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +3,13 (c = 0,511, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 176

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[[2-(диметиламино)фенил](имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₂H₃₇N₇O₂/3 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 56,60; Н - 6,23; N - 14,44.

Найдено (%): С - 56,78; Н - 6,24; N - 14,35.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 552 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +21,93 (c = 0,547, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 177

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[(3-фторфенил)(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₁FN₆O₂/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 58,69; Н - 5,68; N - 13,69.

Найдено (%): С - 58,83; Н - 5,55; N - 13,42.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 527 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +12,78 (c = 0,735, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 178

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₀N₆O₃/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,20; Н - 5,89; N - 14,04.

Найдено (%): С - 56,22; Н - 5,83; N - 13,82.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 499 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +1,86 (c = 0,642, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 179

Дигидрохлорид N-н-бутил-6-хлор-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₁ClN₆O/2 HCl/0,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,67; Н - 6,11; N - 14,98.

Найдено (%): С - 55,68; Н - 6,17; N - 14,86.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 479 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +89,76 (c = 0,684, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 180

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метоксихиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₄N₆O₂/2 HCl/1,25 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,89; Н - 6,81; N - 14,74.

Найдено (%): С - 56,82; Н - 6,65; N - 14,64.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 475 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +108,39 (c = 0,679, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 181

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₂N₆O₂/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 59,74; Н - 6,08; N - 13,93.

Найдено (%): С - 59,73; Н - 5,99; N - 13,94.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +40,36 (c = 0,654, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 182

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₅ClN₆O/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,76; Н - 6,47; N - 13,70.

Найдено (%): С - 56,84; Н - 6,31; N - 13,66.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 519 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +100,55 (c = 0,537, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 183

Дигидрохлорид N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метоксихиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₈N₆O₂/2 HCl/1,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 58,97; Н - 7,03; N - 13,75.

Найдено (%): С - 58,95; Н - 6,85; N - 13,76.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 515 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +109,66 (c = 0,538, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 184

Дигидрохлорид N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₈N₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 59,30; Н - 7,30; N - 13,83.

Найдено (%): С - 59,12; Н - 7,03; N - 13,99.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 499 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +85,09 (c = 0,463, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 185

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₃ClN₆O₂/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,17; Н - 6,39; N - 13,52.

Найдено (%): С - 52,17; Н - 6,15; N - 13,70.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +109,94 (c = 0,573, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 186

Дигидрохлорид N-изобутил-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-изоиндол-3-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₄N₆O/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 58,94; Н - 6,90; N - 14,73.

Найдено (%): С - 59,14; Н - 6,88; N - 14,60.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 471 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +68,82 (c = 0,555, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 187

Дигидрохлорид N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-(1Н-изоиндол-3-иламино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₁H₃₈N₆O/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 60,09; Н - 7,16; N - 13,56.

Найдено (%): С - 59,88; Н - 7,13; N - 13,58.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 511 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +29,96 (c = 0,534, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 188

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₄ClN₇O/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,16; Н - 6,44; N - 15,50.

Найдено (%): С - 53,20; Н - 6,59; N - 15,32.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 520 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +93,92 (c = 0,477, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 189

Дигидрохлорид N-н-бутил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₃N₇O/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,07; Н - 6,98; N - 16,98.

Найдено (%): С - 53,87; Н - 7,36; N - 16,73.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 460 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +75,62 (c = 0,521, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 190

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₇N₇O₂/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,55; Н - 7,03; N - 16,20.

Найдено (%): С - 55,76; Н - 6,77; N - 15,95.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 504 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +49,33 (c = 0,454, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 191

Дигидрохлорид N-этил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₂₉N₇O/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,24; Н - 6,45; N - 18,45.

Найдено (%): С - 54,14; Н - 6,49; N - 18,28.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 432 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +93,78 (c = 0,499, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 192

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метокси-1,1-диметилэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₅N₇O₂/3 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 51,95; Н - 6,59; N - 15,71.

Найдено (%): С - 52,10; Н - 6,62; N - 15,42.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 490 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +88,29 (c = 0,564, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 193

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₆N₆O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 56,47; Н - 6,77; N - 14,11.

Найдено (%): С - 56,46; Н - 6,88; N - 14,11.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 505 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +78,74 (c = 0,508, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 194

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(1Н-пиррол-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₅N₇O/2 HCl/0,75 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,98; Н - 7,08; N - 17,89.

Найдено (%): С - 57,19; Н - 6,85; N - 17,70.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 462 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -25,62 (c = 0,484, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 195

Дигидрохлорид 6-фтор-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(транс-4-метоксициклогексил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₃FN₆O₃/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,82; Н - 6,34; N - 13,69.

Найдено (%): С - 52,94; Н - 6,23; N - 13,72.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +36,36 (c = 0,495, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 196

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[3-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₆N₆O₃/2 HCl/1,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,79; Н - 6,82; N - 13,94.

Найдено (%): С - 55,94; Н - 6,73; N - 13,69.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 505 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +88,09 (c = 0,563, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 197

Дигидрохлорид N-(4,4-дифторциклогексил)-4-[((1S,2R)-2-{[2-фурил(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 511 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +79,24 (c = 0,530, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 198

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -4,42 (c = 0,995, метанол).

Внешний вид: золотисто-желтый порошок.

ПРИМЕР 199

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-3-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₁N₇O₂/3 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,92; Н - 5,77; N - 15,18.

Найдено (%): С - 53,89; Н - 5,80; N - 15,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -23,50 (c = 0,570, метанол).

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 200

Тригидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-4-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₁N₇O₂/3 HCl/0,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,78; Н - 5,59; N - 15,70.

Найдено (%): С - 55,76; Н - 5,77; N - 15,74.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 509 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -9,04 (c = 1,105, метанол).

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 201

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-(хиназолин-4-иламино)циклогексил]амино}хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₃₀H₃₄N₇OCl/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 57,07; Н - 6,00; N - 15,53.

Найдено (%): С - 57,06; Н - 5,94; N - 15,32.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 544 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +7,06 (c = 0,764, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 202

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₄N₆O/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 56,78; Н - 7,13; N - 14,71.

Найдено (%): С - 56,71; Н - 6,82; N - 14,62.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 459 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +72,00 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 203

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[(3-фторфенил)(имино)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₉H₃₄N₆OClF/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,18; Н - 6,31; N - 12,83.

Найдено (%): С - 53,40; Н - 6,14; N - 12,70.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 537 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +82,28 (c = 0,559, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 204

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-изопропоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 490 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +107,86 (c = 0,534, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 205

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(пиридин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-[2-(метилтио)этил]хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 478 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +74,85 (c = 0,521, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 206

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(4-метоксифенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₆N₆O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 58,03; Н - 6,96; N - 14,50.

Найдено (%): С - 58,05; Н - 6,91; N - 14,59.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 489 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +55,88 (c = 0,476, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 207

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(фенил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₄N₆O₂/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 54,73; Н - 6,97; N - 14,18.

Найдено (%): С - 54,71; Н - 6,60; N - 14,21.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 475 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +73,66 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: бледно-коричневый порошок.

ПРИМЕР 208

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Стадия 1. 4-{[(1S,2R)-2-(Цианоамино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид

В атмосфере аргона к раствору 3,30 г 4-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида в 80 мл тетрагидрофурана при -20ºС последовательно добавляют 1,54 мл триэтиламина и 978 мг бромистого циана и смесь перемешивают при той же температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляют воду и смесь подвергают экстракции этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ: метанол = 50:1), посредством чего получают 1,96 г требуемого соединения в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Стадия 2. 4-[((1S,2R)-2-{[Амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид

К раствору 1,96 г 4-{[(1S,2R)-2-(цианоамино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида и 8,56 г гидрохлорида метоксиамина в 80 мл этанола добавляют 10,96 г карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляют к 400 мл смеси воды со льдом и выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией. После промывки собранного осевшего вещества водой его сушат при пониженном давлении. Полученный порошок промывают смесью растворителей (хлороформ: диизопропиловый спирт = 1:1) и получают 1,71 г требуемого соединения в виде белого порошка.

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₁N₇O₃)

Вычислено (%): С - 58,72; Н - 7,27; N - 22,83.

Найдено (%): С - 58,48; Н - 7,17; N - 22,76.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 430 [M+H]⁺.

Внешний вид: белый порошок.

Стадия 3. Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Суспендируют 1,71 г 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида в 20 мл этилацетата, добавляют к суспензии 5 мл 4 н. раствора хлороводорода в этилацетате и смесь перемешивают в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют 40 мл диэтилового эфира и полученное выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром, сушат при пониженном давлении и получают 2,01 г требуемого соединения в виде белого порошка.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 430 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +56,80 (c = 0,500, метанол).

Таким же способом, как в примере 208, получают перечисленные далее соединения 209-247, 249 и 250.

ПРИМЕР 209

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₁N₇O₃/2 HCl/0,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,50; Н - 6,14; N - 17,48.

Найдено (%): С - 53,81; Н - 6,11; N - 17,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 478 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -20,23 (c = 0,771, метанол).

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 210

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₂₉N₇O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 51,99; Н - 6,00; N - 17,68.

Найдено (%): С - 52,23; Н - 6,07; N - 17,55.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 464 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -34,15 (c = 0,650, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 211

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₃N₇O₂/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,44; Н - 7,39; N - 17,97.

Найдено (%): С - 48,59; Н - 7,05; N - 17,88.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 428 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +45,71 (c = 0,525, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 212

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 414 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +33,55 (c = 0,590, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 213

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-(н-пропил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₁N₇O₂/2 HCl/1,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,61; Н - 7,11; N - 18,90.

Найдено (%): С - 48,32; Н - 6,71; N - 18,60.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 414 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +48,84 (c = 0,520, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 214

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(циклопропилметил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 426 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +46,72 (c = 0,535, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 215

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₀H₂₉N₇O₃/2 HCl/3 H₂O)

Вычислено (%): С - 44,28; Н - 6,87; N - 18,07.

Найдено (%): С - 44,59; Н - 6,48; N - 18,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 416 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +56,32 (c = 0,625, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 216

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₁N₇O₂/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,28; Н - 7,14; N - 18,77.

Найдено (%): С - 48,52; Н - 6,79; N - 18,72.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 414 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +43,61 (c = 0,720, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 217

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-циклопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 412 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +49,39 (c = 0,575, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 218

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-циклобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₁N₇O₂/2 HCl/1,6 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,11; Н - 6,92; N - 18,59.

Найдено (%): С - 50,19; Н - 6,69; N - 18,55.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 426 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +35,10 (c = 0,490, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 219

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)хиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 454 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +56,92 (c = 0,520, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 220

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-этил-N,6-диметилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₁N₇O₂/2 HCl/2,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,78; Н - 7,18; N - 18,57.

Найдено (%): С - 47,80; Н - 6,74; N - 18,53.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 414 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +37,14 (c = 0,490, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 221

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(1,2-оксазинан-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(4-метоксифенил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₃₅N₇O₃/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,59; Н - 6,43; N - 16,21.

Найдено (%): С - 55,89; Н - 6,66; N - 15,87.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 518 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -14,90 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: желтый порошок.

ПРИМЕР 222

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(1,2-оксазинан-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₈N₇O₂Cl/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,62; Н - 6,99; N - 15,30.

Найдено (%): С - 50,45; Н - 6,59; N - 15,19.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 528 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,73 (c = 0,485, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 223

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(1,2-оксазинан-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₇N₇O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 53,76; Н - 7,40; N - 17,55.

Найдено (%): С - 53,51; Н - 7,20; N - 17,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 468 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +56,76 (c = 0,532, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 224

Дигидрохлорид N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(1,2-оксазинан-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₈H₄₁N₇O₂/2 HCl/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 55,35; Н - 7,63; N - 16,14.

Найдено (%): С - 55,67; Н - 7,73; N - 15,92.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 508 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +52,47 (c = 0,404, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 225

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₆N₇O₂Cl/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,41; Н - 6,86; N - 15,51.

Найдено (%): С - 49,18; Н - 6,86; N - 15,41.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 514 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +76,82 (c = 0,492, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 226

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-хлор-N-циклогептилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₄N₇O₂Cl/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 49,79; Н - 6,62; N - 16,93.

Найдено (%): С - 49,66; Н - 6,54; N - 17,12.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 488 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +54,20 (c = 0,424, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 227

Дигидрохлорид 6-хлор-N-циклогептил-4-{[(1S,2R)-2-({имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₆N₇O₂Cl/2 HCl/2,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,43; Н - 6,99; N - 15,81.

Найдено (%): С - 48,28; Н - 6,60; N - 15,97.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 502 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +78,83 (c = 0,515, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 228

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 468 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +50,28 (c = 0,533, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 229

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-[3-(метилтио)пропил]хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₅N₇O₂S/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 49,99; Н - 6,82; N - 17,00.

Найдено (%): С - 50,05; Н - 6,72; N - 16,87.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 486 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +56,42 (c = 0,514, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 230

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₉N₇O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 53,06; Н - 7,36; N - 16,66.

Найдено (%): С - 53,44; Н - 7,13; N - 16,52.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 498 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +48,19 (c = 0,527, метанол).

Внешний вид: бледно-желтый порошок.

ПРИМЕР 231

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₅H₃₅N₇O₃/2 HCl/2,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 50,23; Н - 7,05; N - 16,40.

Найдено (%): С - 50,29; Н - 6,88; N - 16,39.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 482 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +62,18 (c = 0,550, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 232

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₇H₃₉N₇O₃/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,42; Н - 7,33; N - 15,85.

Найдено (%): С - 52,13; Н - 7,19; N - 15,69.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 510 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +61,67 (c = 0,548, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 233

Дигидрохлорид N-(2-этилбутил)-4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₉N₇O₂/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 54,54; Н - 7,57; N - 17,12.

Найдено (%): С - 54,49; Н - 7,38; N - 16,91.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 482 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +52,57 (c = 0,563, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 234

Дигидрохлорид N-(2,2-диметилпропил)-4-{[(1S,2R)-2-({имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₇N₇O₂/2 HCl/0,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 53,63; Н - 7,50; N - 18,24.

Найдено (%): С - 53,63; Н - 7,56; N - 17,89.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 456 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +64,07 (c = 0,518, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 235

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[имино(изоксазолидин-2-ил)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₄H₃₅N₇O₂/2 HCl/1,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,59; Н - 7,25; N - 17,89.

Найдено (%): С - 52,55; Н - 7,13; N - 17,59.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 454 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +59,96 (c = 0,507, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 236

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-({имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₅N₇O₂/2 HCl/0,7 H₂O)

Вычислено (%): С - 52,41; Н - 7,34; N - 18,60.

Найдено (%): С - 52,44; Н - 7,22; N - 18,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 442 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +73,00 (c = 0,526, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 237

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-({имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(транс-4-метоксициклогексил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₆H₃₉N₇O₃/2 HCl/ H₂O)

Вычислено (%): С - 53,06; Н - 7,36; N - 16,66.

Найдено (%): С - 53,34; Н - 7,17; N - 16,40.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 498 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +70,16 (c = 0,496, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 238

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-({имино[метокси(метил)амино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₅N₇O₃/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 48,76; Н - 7,29; N - 17,31.

Найдено (%): С - 48,38; Н - 6,89; N - 17,14.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 458 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +66,80 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 239

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₃N₇O₃/2 HCl/2,2 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,36; Н - 7,15; N - 17,57.

Найдено (%): С - 47,19; Н - 6,76; N - 17,50.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 444 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +47,45 (c = 0,510, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 240

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 430 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +31,28 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 241

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₃N₇O₃/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 47,83; Н - 7,11; N - 17,75.

Найдено (%): С - 47,59; Н - 6,94; N - 17,72.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 444 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,20 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 242

Дигидрохлорид 4-[((1R,2S)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 430 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -53,09 (c = 0,550, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 243

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(этоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 444 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +55,04 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 244

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(пропоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₅N₇O₃/2 HCl/3,3 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,23; Н - 7,26; N - 17,47.

Найдено (%): С - 48,97; Н - 6,88; N - 17,48.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 458 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +50,29 (c = 0,505, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 245

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-({амино[(2-метоксиэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₅N₇O₄/2 HCl/2,4 H₂O)

Вычислено (%): С - 46,84; Н - 7,14; N - 16,63.

Найдено (%): С - 46,82; Н - 6,82; N - 16,50.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 474 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +48,40 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 246

Дигидрохлорид 4-{[(1S,2R)-2-({амино[(2-фторэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₂H₃₂N₇O₃F/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 46,32; Н - 6,71; N - 17,19.

Найдено (%): С - 46,32; Н - 6,36; N - 17,09.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 462 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +47,76 (c = 0,515, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 247

Дигидрохлорид 4-({(1S,2R)-2-[(амино{[2-(метилтио)этокси]имино}метил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₂₃H₃₅N₇O₃S/2 HCl/2 H₂O)

Вычислено (%): С - 46,15; Н - 6,90; N - 16,38.

Найдено (%): С - 46,05; Н - 6,73; N - 16,26.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 490 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +39,19 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 248

1/2 Сульфат 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Суспендируют 300 мг 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида в 9 мл метанола и к суспензии добавляют 35,4 мг концентрированной серной кислоты. После перемешивания смеси в течение 15 минут к ней добавляют 75 мл диизопропилового эфира. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром, сушат при пониженном давлении и получают 314 мг требуемого соединения в виде белого порошка.

Данные элементного анализа (для C₂₁H₃₁N₇O₃/0,5 H₂SO₄/1,5 H₂O)

Вычислено (%): С - 49,89; Н - 6,98; N - 19,39.

Найдено (%): С - 49,78; Н - 6,61; N - 19,18.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 430 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = -27,63 (c = 0,550, метанол).

ПРИМЕР 249

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 372 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +57,20 (c = 0,465, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

ПРИМЕР 250

Дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-метокси-6-метилхиназолин-2-карбоксамида

Данные элементного анализа (для C₁₉H₂₇N₇O₃/2 HCl/0,8 H₂O)

Вычислено (%): С - 46,69; Н - 6,31; N - 20,06.

Найдено (%): С - 46,95; Н - 6,27; N - 19,87.

FAB-MC, положительные ионы, m/z: 402 [M+H]⁺.

Постоянная оптического вращения [α]²⁰ _D = +8,80 (c = 0,500, метанол).

Внешний вид: белый порошок.

Пример испытаний 1. Испытание на сенсибилизацию кожи у морских свинок (метод адъюванта и накожной пробы)

Область спины самцов морской свинки Hartley (n = 5) в возрасте 7 недель бреют электрической бритвой и на следующий день инициируют первичную сенсибилизацию. При первичной сенсибилизации эмульгированный полный адъювант Фрейнда вводят интрадермально в дозе 0,1 мл только в начальный момент времени и на место, куда ввели адъювант, наносят лейкопластырь для накожной пробы в закрытом состоянии с 0,1 г мази, содержащей 1% испытываемого соединения. В качестве основы мази используют вазелин, содержащий 1% сесквиолеата сорбитана (поверхностно-активное вещество). Через 24 часа после того, как нанесли лейкопластырь для накожной пробы, лейкопластырь удаляют и место нанесения очищают вытиранием. Процедуру такой первичной сенсибилизации осуществляют один раз в сутки и продолжают в целом 3 дня. На 7 сутки после начального применения первичной сенсибилизации осуществляют вторичную сенсибилизацию. Участок, подвергнутый первичной сенсибилизации, бреют и на него в открытом состоянии наносят мазь, содержащую 10% лаурилсульфата натрия. Через 24 часа место нанесения очищают, вытирая его, и на него в закрытом состоянии накладывают хлопчатобумажную повязку, на которую нанесено 0,2 г мази, содержащей 1% испытываемого соединения. Через 48 часов после наложения повязку удаляют и место нанесения очищают вытиранием. Провокацию осуществляют на 13 день после вторичной сенсибилизации. Область спины и боковую область бреют и на место провокации наносят 0,01 г мази, содержащей 1% испытываемого соединения, и оставляют примерно на 24 часа. Примерно через 24 часа и 48 часов после провокации осуществляют осмотр поверхности кожи и определяют наличие или отсутствие сенсибилизирования. Определение осуществляют оценкой согласно критериям оценки (см. таблицу 1) по методу Драйза (1959).

В связи с этим в качестве положительного контроля используют 1-хлор-2,4-динитробензол (DNCB) (сенсибилизация: 1%, провокация: 0,1%). В качестве испытываемого соединения используют соединения примера 58 и примера 248. В качестве контроля для сравнения используют дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида, описанный в примере 383 в патентном документе 1 (сенсибилизация: 1%, индукция: 0,1%).

Таблица 1 Эритема   Отек 0 Нет эритемы   0 Нет отека 1 Очень слабая эритема (едва различимая)   1 Очень слабый отек (едва различимый) 2 Хорошо различимая эритема   2 Слабый отек (края области хорошо различимы по заметной выпуклости) 3 Эритема от умеренной до сильной   3 Умеренный отек (выпуклость приблизительно на 1 мм) 4 Сильная эритема до образования небольшого струпа (глубокое повреждение)   4 Сильный отек (выпуклость 1 мм или более и распространение за область воздействия)

В результате сенсибилизации с испытываемыми соединениями не наблюдают. Однако наблюдают сильную эритему в положительном контроле с DNCB (оценка 3 в 3/5 случаев, оценка 2 в 1/5 случаев и оценка 1 в 1/5 случаев) и слабый отек (оценка 1 в 3/5 случаев и оценка 0 в 2/5 случаев). Кроме того, в группе с соединением контролем для сравнения отека не наблюдают во всех случаях, в то время как в 2/5 случаев наблюдают хорошо различимую эритему (оценка 2).

Соответственно, очевидно, что соединения по изобретению, которые не показывают сенсибилизирования, весьма применимы не только для наружных препаратов, но также для лекарственных средств в других лекарственных формах.

Пример испытаний 2. Испытание на первичное раздражение кожи у кроликов

Область спины у самок кроликов Kbs: JW (n=3-32) в возрасте 20 недель бреют электрической бритвой и на следующий день на кожу спины наносят лейкопластырь для накожной пробы с 0,1 г мази, содержащей испытываемое соединение (введение). В качестве основы мази используют вазелин, содержащий 5% сесквиолеата сорбитана (поверхностно-активное вещество). Через 24 часа после введения лейкопластырь для накожной пробы удаляют и место нанесения очищают вытиранием. Затем наблюдают образование эритемы и отека в месте нанесения. Определение раздражения осуществляют оценкой согласно критериям оценки (таблица 1) по методу Драйза (1959), использованному в примере испытаний 1.

В качестве простого первичного показателя раздражения кожи используют среднее значение суммы оценок эритемы и отека. В качестве контрольных соединений для сравнения, которые структурно схожи с соединениями по изобретению, используют дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения А), описанный в примере 383 в патентном документе 1; дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-6-метил-N-неопентилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения В), описанный в примере 29 в патентном документе 1; дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения С), описанный в примере 372 в патентном документе 1; дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения D), описанный в примере 346 в патентном документе 1; дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения Е), описанный в примере 388 в патентном документе 1; и дигидрохлорид 4-[((1S,2R)-2-{[амино(имино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамида (далее называемый контроль для сравнения F), описанный в примере 48 в патентном документе 1.

Конкретнее, соединение для контроля для сравнения А отличается от соединений примеров 211, 212, 236 и 60 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; соединение для контроля для сравнения В отличается от соединения примера 19 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; соединение для контроля для сравнения С отличается от соединений примеров 94, 95 и 61 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; соединение для контроля для сравнения D отличается от соединений примеров 239, 240, 92, 59, 35 и 93 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; соединение для контроля для сравнения Е отличается от соединений примеров 101 и 58 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; соединение для контроля для сравнения F отличается от соединений примеров 208, 1 и 91 по настоящему изобретению только заместителем в положении 4; и все другие группы имеют одинаковую структуру. Результаты приводятся в таблице 2.

Таблица 2 Испытываемое соединение или контрольное соединение для сравнения Концентрация (%) Простой первичный показатель раздражения кожи Контроль для сравнения А 3,0 1,8 Пример 211 3,0 1,5 Пример 212 3,0 0,8 Пример 236 3,0 1,6 Пример 60 3,0 1,0 Контроль для сравнения В 3,0 2,4 Пример 19 3,0 0,4 Контроль для сравнения С 3,0 2,3 Пример 94 3,0 1,0 Пример 95 3,0 0,7 Пример 61 3,0 0,4 Контроль для сравнения D 3,0 2,0 Пример 239 3,0 1,0 Пример 240 3,0 1,0 Пример 92 3,0 0,0 Пример 59 3,0 0,2 Пример 35 3,0 1,5 Пример 93 3,0 0,2 Контроль для сравнения Е 3,0 3,6 Пример 101 3,0 2,6 Пример 58 3,0 0,4 Контроль для сравнения F 3,0 2,2 Пример 208 3,0 0,2 Пример 248 3,0 0,8 Пример 1 3,0 0,3 Пример 91 3,0 0,5

Как видно из таблицы 2, замещение гуанидиногруппы в боковой цепи в положении 4 производного хиназолина такими заместителями, какие имеются в соединениях по изобретению, заметно снижает первичное раздражение кожи. Соответственно, очевидно, что соединения по изобретению в высшей степени применимы в качестве наружных препаратов с меньшим раздражением кожи.

Пример испытаний 3. Влияние на поведение расчесывания у мышей, вызванное применением серотонина

На область шеи и спины самцов мышей ICR (n=3-6) в возрасте 4-6 недель наносят 100 мкл раствора, полученного растворением гидрохлорида серотонина в этаноле, в концентрации 0,1% (называемого далее серотонином), и подсчитывают счетчиком число эпизодов расчесывания в месте нанесения задними лапами, происходящих сразу же после нанесения в течение 15 минут после введения. Введение испытываемого соединения осуществляют нанесением на кожу, внутривенным введением или пероральным введением. В случае нанесения на кожу испытываемое соединение, которое растворено в этаноле, наносят в количестве 100 мкл одновременно с серотонином. В случае внутривенного введения испытываемое соединение, растворенное в физиологическом растворе, вводят в дозе 10 мл/кг за 5 минут до применения серотонина. В случае перорального введения испытываемое соединение, растворенное в воде, вводят в дозе 10 мл/кг за 20 минут до применения серотонина. Контрольной группе при каждом способе введения дают соответствующий растворитель и сравнивают величины поведения расчесывания между контрольной группой и группой, получавшей испытываемое соединение.

Результаты, полученные при нанесении на кожу испытываемого соединения, приводятся в таблице 3; результаты, полученные при внутривенном введении испытываемого соединения, приводятся в таблице 4; и результаты, полученные при пероральном введении испытываемого соединения, приводятся в таблице 5.

Таблица 3 Испытываемое соединение Концентрация (%) Среднее число эпизодов расчесы-
вания Стандартная ошибка Среднее число эпизодов расчесывания в контрольной группе Пример 211 0,1 73,0 9,7 134,8 Пример 212 0,1 49,8 7,8 180,3 Пример 19 0,1 69,2 9,8 164,6 Пример 239 0,1 55,8 13,9 134,8 Пример 240 0,1 65,3 7,1 111,3 Пример 92 0,1 76,3 11,7 138,3 Пример 59 0,1 57,8 9,3 131,0 Пример 35 0,1 69,0 5,3 168,8 Пример 101 0,1 56,8 7,5 137,0 Пример 58 0,1 55,5 6,8 131,0 Пример 208 0,1 81,0 15,2 211,2 Пример 1 0,1 57,8 6,6 101,8 Пример 91 0,1 70,5 11,6 166,5

Таблица 4 Испытываемое соединение Доза (мг/кг) Среднее число эпизодов расчесывания Стандартная ошибка Среднее число эпизодов расчесывания в контрольной группе Пример 60 3 64,0 8,5 156,3 Пример 208 3 53,8 14,3 158,8

Таблица 5 Испытываемое соединение Доза (мг/кг) Среднее число эпизодов расчесывания Стандартная ошибка Среднее число эпизодов расчесывания в контрольной группе Пример 239 30 88,6 9,6 148,8 Пример 240 30 95,2 6,2 229,2 Пример 92 30 141,0 12,4 229,2

Как видно из таблиц 3-5, соединения по изобретению существенно подавляют поведение расчесывания в области шеи и спины, вызванное нанесением серотонина. Из полученных результатов очевидно, что применение соединений по изобретению в качестве наружного препарата, препарата для внутривенного введения или препарата для перорального введения полезно в случае зуда, вызванного различными заболеваниями, сопровождающимися зудом.

Пример испытаний 4. Влияние на спонтанное поведение расчесывания у мышей, вызванное разрушением барьера рогового слоя

Область шеи и спины у самцов мышей ICR в возрасте 5 недель бреют под эфирным наркозом и разрушают барьер рогового слоя, нанося смесь растворителей ацетона и эфира в соотношении 1:1 на выбритое место и затем нанося дважды в сутки дистиллированную воду на протяжении следующих дней (в течение 10 дней). Спонтанное поведение расчесывания вблизи выбритого участка, вызванное разрушением барьера рогового слоя, наблюдают до и после применения испытываемого лекарственного средства в течение 30 минут с использованием видеосистемы, работающей автоматически, и измеряют изменение (%) числа эпизодов расчесывания. В качестве лекарственного средства используют мазь, содержащую испытываемое соединение, и на область вокруг выбритого места наносят 50 мг мази. В такой связи в контрольной группе в качестве основы мази используют вазелин, содержащий сесквиолеат сорбитана (поверхностно-активное вещество) в количестве 1%. Результаты приводятся в таблице 6.

Таблица 6 Испытываемое соединение Концентрация (%) Коэффициент изменения (%) Стандартная ошибка Контрольная группа - 100,9 16,9 Пример 60 0,1 55,2 5,7 Пример 94 0,1 43,9 10,2 Пример 61 0,1 51,7 14,8 Пример 239 0,1 47,9 11,3 Пример 240 0,1 54,4 11,7 Пример 92 1,0 55,9 12,4 Пример 35 0,1 60,4 8,0 Пример 58 0,1 67,7 15,5 Пример 208 0,1 41,6 10,7

Как видно из таблицы 6, соединения по изобретению существенно подавляют спонтанное поведение расчесывания, вызванное разрушением барьера рогового слоя. Из полученных результатов очевидно, что применение соединений по изобретению в качестве наружного препарата мази также эффективно при лечении зуда, вызванного ксеродермией или атопическим дерматитом, зуда, сопровождающего гемодиализ, и другого зуда.

Пример испытаний 5. Испытание на острую токсичность на мышах

Используют самцов мышей ICR в возрасте 4-6 недель. Соединение по изобретению вводят внутривенно в дозе 10 мл/кг в хвостовую вену и затем наблюдают за поведением мышей в течение 2 часов. Результаты приводятся в таблице 7.

Таблица 7 Испытываемое соединение Концентрация (мг/кг) Изменение в поведении Пример 211 10 Нет заметного изменения Пример 212 10 Нет заметного изменения Пример 60 5 Нет заметного изменения Пример 239 10 Нет заметного изменения Пример 240 10 Нет заметного изменения Пример 92 10 Нет заметного изменения Пример 101 10 Нет заметного изменения Пример 58 10 Нет заметного изменения Пример 208 20 Нет заметного изменения Пример 1 10 Нет заметного изменения

Как видно из таблицы 7, изменения в симптомах, таких как седативный эффект, не наблюдают у всех мышей, которым вводили испытываемое соединение. Соответственно, токсичность соединений по изобретению является исключительно низкой, и соединения можно безопасно применять в качестве фармацевтического препарата.

Пример препарата 1

Помещают 100 г соединения по изобретению примера 1, 292 г D-маннита, 120 г кукурузного крахмала и 28 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в гранулятор-сушилку с кипящим слоем (STREA; изготовитель PAUREC) и гранулируют с разбрызгиванием некоторого количества водного 5% раствора гидроксипропилцеллюлозы. После сушки и последующего измельчения в дробилке/мельнице (COMIL; изготовитель PAULEC) в смесь подмешивают некоторое количество стеарата магния в смесителе (контейнерный смеситель BOHRE, модель МС20; изготовитель KOTOBUKI-GIKEN), смесь формуют в таблетки диаметром 7 мм и массой 140 мг на таблетку на роторной обжимной таблетировочной машине (CORRECT 12HUK; изготовитель KIKUSUI) и получают таблетки, содержащие 25 мг соединения по изобретению.

Пример препарата 2

Помещают 75 г соединения по изобретению примера 1, 180 г лактозы, 75 г кукурузного крахмала и 18 г кальцийкармеллозы в гранулятор с перемешиванием (вертикальный гранулятор, модель VG-01), добавляют некоторое количество водного 5% раствора гидроксипропилцеллюлозы, смесь гранулируют и сушат в грануляторе-сушилке с кипящим слоем (STREA; изготовитель PAUREC) и затем измельчают в дробилке/мельнице (COMIL; изготовитель PAULEC). Заполняют 120 г измельченного материала капсулу № 3 с использованием капсулонаполняющей машины (наполнитель капсул; SHIONOGI QUALICAPS) и получают капсулы, содержащие 25 мг соединения по изобретению.

Пример препарата 3

Взвешивают 2,5 г соединения по изобретению примера 1 и 4,5 г хлорида натрия, добавляют 450 мл воды для инъекций, смесь перемешивают до растворения и затем доводят рН до 6,5 0,1 моль/л соляной кислотой или 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия. Затем добавляют воду для инъекций для получения общего объема 500 мл. Затем полученный таким образом раствор фильтруют под давлением через мембранный фильтр (размер пор 0,22 мкм). Затем 5,3 мл фильтрата асептически заполняют 5-мл коричневую ампулу и получают препарат для инъекции, содержащий 25 мг соединения по изобретению. Процедуру от получения до заполнения осуществляют в асептических условиях.

Пример препарата 4

При 45ºС растворяют 99,75 г витерпсола Н-15 (изготовитель HIRTH), добавляют 0,25 г соединения по изобретению примера 1 и диспергируют перемешиванием. Полученную дисперсию вливают в 1-г форму для суппозитория при высокой температуре, обращая внимание на предотвращение осаждения, отверждают и извлекают из формы, получают суппозиторий, содержащий 25 мг соединения по изобретению.

Пример препарата 5

Взвешивают 0,5 г соединения по изобретению примера 1, 5,2 г дигидрофосфат натрия, 11,9 г моногидрофосфат натрия, 2,5 г хлорида натрия и 0,3 г хлорида бензалкония, к ним добавляют 950 мл дистиллированной воды и смесь перемешивают до растворения. Затем добавляют дистиллированную воду для получения общего объема 1000 мл. Раствор, полученный таким образом, фильтруют под давлением через мембранный фильтр (размер пор 0,2 мкм). Затем 5 мл фильтрата заполняют асептически стерилизованный 5-мл пузырек для глазных капель и получают глазные капли (5 мл), содержащие 0,5 мг/мл соединения по изобретению. Процедуру от получения до заполнения осуществляют в асептических условиях.

Пример препарата 6

Взвешивают 80 г оливкового масла, 15 г цетилового спирта и 15 г стеарилового спирта, смесь перемешивают и растворяют при нагревании при 70ºС на водяной бане (масляная фаза). Отдельно взвешивают 1 г соединения по изобретению примера 1, 10 г полисольвата 80, 5 г лаурилсульфата натрия, 0,25 г метил-пара-гидроксибензоата, 0,15 г пропил-пара-гидроксибензоата и 880 г дистиллированной воды, смесь перемешивают и растворяют при нагревании при 70ºС на водяной бане (водная фаза). Масляную фазу и водную фазу помещают в вакуумный эмульгатор и затем смесь эмульгируют при перемешивании с высокой скоростью в смесителе-гомогенизаторе при 70ºС в вакууме. Затем полученную эмульсию охлаждают водой до 35ºС при перемешивании с низкой скоростью. Затем 50 мл полученной эмульсии заполняют 50-мл контейнер для лосьона и получают лосьон (50 мл), содержащий 1,0 мг/мл соединения по изобретению.

Пример препарата 7

Взвешивают 250 г белого вазелина, 250 г стеарилового спирта и 40 г полиоксиэтилированного гидрированного касторового масла 60, смесь перемешивают и растворяют при нагревании при 70ºС на водяной бане (масляная фаза). Отдельно взвешивают 1 г соединения по изобретению примера 1, 120 г пропиленгликоля, 0,25 г метил-пара-гидроксибензоата, 0,15 г пропил-пара-гидроксибензоата и 340 г дистиллированной воды, смесь перемешивают и растворяют при нагревании при 70ºС на водяной бане (водная фаза). Масляную фазу и водную фазу помещают в вакуумный смеситель и затем смесь эмульгируют при перемешивании при 70ºС в вакууме. Мазью, полученной охлаждением полученной эмульсии и легким перемешиванием до тех пор, пока эмульсия не затвердеет, заполняют 10-г сосуды для мази или 10-г тюбики для мази и получают мазь, содержащую 1,0 мг/г соединения по изобретению.

Пример препарата 8

Взвешивают 110 г желатина, 25 г поливинилового спирта и 10 г метилцеллюлозы, смешивают и получают порошковую смесь. Затем в нее добавляют 13 г глицерина и порошок диспергируют в нем с использованием небольшого смесителя. Затем к смеси добавляют 100 г дистиллированной воды и смесь растворяют в воде при нагревании до 60ºС. Затем к смеси добавляют 85 г каолина и диспергируют в ней при 60ºС. К полученной дисперсии добавляют дисперсию, полученную отдельно смешиванием 20 г глицерина с 5 г полиакрилата натрия, и все растворяют и перемешивают при 60ºС. Затем к смеси добавляют 15 г полибутена и диспергируют в ней при 60ºС. К дисперсии добавляют 0,5 г соединения по изобретению примера 1 и диспергируют при 50ºС, получая посредством этого пасту. Затем пасту распределяют по основе (нетканое изделие) (100 г/700 см²) и затем покрытую основу закрывают защитной прокладкой, изготовленной из полиэтиленовой пленки (50 мкм), разрезают и получают посредством этого липкий препарат. Соединение по изобретению содержится в количестве 1 мг в 7 см² липкого препарата.

Промышленная применимость

Как описано выше, соединения по изобретению оказывают сильное подавляющее действие на поведение расчесывания, слабо раздражают кожу и не сенсибилизируют кожу и, следовательно, в высокой степени применимы в качестве наружных препаратов. Более того, соединения по изобретению оказывают подавляющее действие на поведение расчесывания не только путем нанесения на кожу, но также при внутривенном введении, подкожном введении и пероральном введении, и, следовательно, в высокой степени применимы в качестве лекарственного средства в другой лекарственной форме.

Настоящее изобретение относится к производному хиназолина, представленному общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемой соли

, где R¹-R⁶ имеют значения, представленные в п.1 формулы, за исключением соединения, в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -NH₂. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью противозудного средства, содержащей в качестве активного ингредиента указанное выше производное хиназолина или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - получение нового производного хиназолина с меньшим раздражающим действием на кожу и превосходным действием существенного подавления поведения расчесывания, а также противозудного средства, содержащего такое производное хиназолина в качестве активного ингредиента. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 250 пр., 7 табл.

1. Производное хиназолина, представленное следующей общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет водород или алкил;
R² представляет водород, алкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил или алкил, где алкокси, циклоалкил, (циклоалкил)алкил и алкил могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) галогена, (3) алкоксиалкила, (4) гидрокси, (5) алкилтио, (6) фурила, (7) пиперидина, который может быть замещен ацилом;
R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет водород, алкил, алкокси или галоген;
R⁵ и R⁶ представляют следующее:
(i) R⁵ объединяют с R⁶, что представляет алкилен, где алкилен может конденсироваться с бензольным циклом;
(ii) R⁵ представляет водород, гидрокси, алкил или алкокси, где алкил и алкокси могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена; и R⁶ представляет (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) фенил, или (4) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, где алкил, циклоалкил, фенил и ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) гидрокси, (3) фенила, (4) пиридила, (5) фурила, (6) галогена и (7) N,N-диалкиламино;
(iii) R⁵ представляет водород, гидрокси или алкокси, где алкокси может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена; и R⁶ представляет -N(R⁶¹)(R⁶²), где R⁶¹ представляет водород и R⁶² представляет водород или алкокси;
за исключением соединения, в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -NH₂.

2. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
(i) R⁵ объединяют с R⁶, что представляет алкилен, где алкилен может конденсироваться с бензольным циклом; или
(ii) R⁵ представляет водород, алкил или алкокси; и R⁶ представляет собой (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) фенил или (4) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, где алкил, циклоалкил, фенил и ароматическая гетероциклическая группа могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) гидрокси, (3) фенила, (4) пиридила, (5) фурила, (6) галогена и (7) N,N-диалкиламино.

3. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R² представляет собой водород, циклоалкил, (циклоалкил)алкил или алкил, где циклоалкил, (циклоалкил)алкил и алкил могут быть замещены одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из (1) алкокси, (2) галогена, (3) гидрокси и (4) алкилтио;
R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген;
(iii) R⁵ представляет собой водород, гидрокси или алкокси, где алкокси может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена; и
R⁶ представляет собой -N(R⁶¹)(R⁶²);
R⁶¹ представляет собой водород;
R⁶² представляет собой водород или алкокси;
за исключением соединения, в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -NH₂.

4. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где
R² представляет собой (1) водород, (2) алкокси, (3) циклоалкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси, алкоксиалкила и гидрокси, (4) (циклоалкил)алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкоксиалкила и гидрокси, или (5) алкил;
(i) R⁵ объединяют с R⁶, что представляет алкилен, где алкилен может конденсироваться с бензольным циклом;
(ii) R⁵ представляет собой водород, алкил или гидрокси, и R⁶ представляет (1) алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, гидрокси, N,N-диалкиламино, фенила, пиридила и фурила, (2) циклоалкил, (3) фенил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, галогена и N,N-диалкиламино, или (4) 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода.

5. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где
R² представляет собой (1) водород, (2) циклоалкил, который может быть замещен алкокси, (3) (циклоалкил)алкил или (4) алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси, и алкилтио;
R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген;
(iii) R⁵ представляет собой (1) водород, (2) гидрокси или (3) алкокси, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилтио и галогена; и
R⁶ представляет собой -N(R⁶¹)(R⁶²), где R⁶¹ представляет собой водород, R⁶² представляет собой водород или алкокси;
за исключением соединения, в котором R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -NН₂.

6. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбирают из группы, включающей соединения (1)-(15):
(1) 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(2) N-(2,2-диметилпропил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил]амино}-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(3) 4-({(1S,2R)-2-[(3-метоксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(4) 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил} амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(5) 4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(6) 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(7) N-(2-этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(3-гидроксипропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(8) 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(9) 4-({(1S,2R)-2-[(2-гидрокси-2-метилпропанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(10) 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(11) 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(12) 4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(13) 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(14) N-(2-этоксиэтил)-4-({(1S,2R)-2-[(2-метоксиэтанимидоил)амино]циклогексил}амино)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид и
(15) 4-{[(1S,2R)-2-(этанимидоиламино)циклогексил]амино}-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид.

7. Производное хиназолина или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбирают из группы, включающую соединения (1)-(14):
(1) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(2) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(3) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изобутил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(4) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(циклопропилметил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(5) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-изопропил-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(7) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино)-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(8) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(гидроксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(3-метоксипропил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(9) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-этоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(10) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(этоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(11) 4-{[(1S,2R)-2-({амино[(2-метоксиэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(12) 4-{[(1S,2R)-2-({амино[(2-фторэтокси)имино]метил}амино)циклогексил]амино}-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид;
(13) 4-({(1S,2R)-2-[(амино{[2-(метилтио)этокси]имино}метил)амино)циклогексил}амино)-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид и
(14) 4-[((1S,2R)-2-{[амино(2-метоксиимино)метил]амино}циклогексил)амино]-N-(2-метоксиэтил)-6-метилхиназолин-2-карбоксамид.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью противозудного средства, содержащая в качестве активного ингредиента производное хиназолина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, которую применяют для подавления зуда, вызванного повреждением кожи или кожным зудом.