Способ получения производных пиридазина Советский патент 1987 года по МПК C07D237/20 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридаз на общей формулы

%

РзЧ /VNHBL;

Й-N

где RI низший алкил или фенил; , R,, - водород,

или R и R. образуют вместе группу

-СН СН-СН СН- для образования бензольного цикла, присоединенного к пиридазимово му циклу;

водород или фенил; группа общей формулы

CH--R6

- R. (.

где

7,

5

п - целое число 1,2,3 или

RJ - водород или метил;

R - водород, гидроксил, группа

простого эфира общей ffiopмулыOR,,

где R - низший алкил , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых производных пиридазина, обладаю- щгас преиму1цествами в фармакологическом отношении перед известными аналогами подобного действия.

Пример 1. З-Бутиламино-4-ме- тил-6-фенил-пиридазин тартрат (СМ 30 434).

г

RR, - СНз; R, - Н; R, - -(СК,) Кипятят с обратным холодильником течение 48 ч смесь 10,3 г З-хлор-4метил-б-фенил-пиридазина и 7,5 г бутиламина в 100 мл бутанола. Смесь вы- 45 хлорированное производное, получают ливают в 200 мл воды и экстрагируют соединения (I), показанные в табл.1. этилацетатом. Органическую фазу отделяют и экстрагнрзпот ее водным 5н. раствором серной кислоты. Кислый экстракт подп1:елачиваю т бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом. Раствор промьтают водой, сушат и выпаривают растворитель. Получают маслянистый продукт.

Это масло растворяют в горячем изопропаноле, добавляют эквивалентное количество винной кислоты и нагрева- ь)т вплоть до растворения. После ох- гаждения отсасывают твердое бесцветПриме р 7. 3-(2-Пропионилокси- этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин 50 (малеат) (СМ 30 098).

СН СН ОСОСН ОН.

16 г соединения СМ 30 094 (основание, полученное в примере 2) раство-

55

ряют.в 250 мл пиридина путем перемешивания при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют, продолжая перемешивать, 6,3 мл пропионилхлори- да. По окончании добавления продолное вещество, которое перекристалли- зрвывают из изопропанола, т.пл.184- 186°С, выход 12,5 г,

Тартрат кристаллизуется с двумя молекулами воды.

Следуя такой же методике работы, но заменяя бутиламин эквивалентным коли 1ество октиламина, получают тартрат З-оксиламино-4-метил-6-фенкп-пи- ридазина ( 30 435), , R., 64-166 С (изопропанол - эфир), выход 54%.

П р и м е р 2. 3-(2-Окси-этил- 5 амино)-4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат (СМ 30 094).

Я, - CW,

- Н; R,

4 .

Кипятят с обратным холодильником в течение трех дней смесь 30,6 г 3- хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина, 36,6 г 2-амино-этанола и О,1 г медного порошка в 400 мл бензола.

Смесь выливают в 500 мл воды и раствор фильтруют через воронку Бюх- нера. Экстрагируют этилацетатом и раствор сушат сульфатом магния. Растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется. Перекристаллизовы- вают из смеси этилацетат - изопропанол (2:1 но объему). Получают бесцветные кристаллы (20 г), т.пл.151 С. Хлоргидрат.

Растворяют 11,45 г основания в 100 мл изопропанола, нагревая вплоть до растворения. Добавляют 4,7 г концентрированной соляной кислоты и оставляют кристаллизоваться нри охлаждении. Перекристаллизовьшают два ра- за из метанола.

Получают бесцветный раствор (7 г). т.пл. 200°С.

П р- и м е р 3-6. Следуя такой же методике, используя аминоспирт или

5 хлорированное производное, получают соединения (I), показанные в табл.1.

Приме р 7. 3-(2-Пропионилокси- этиламино)-4-метил-6-фенил-пиридазин 50 (малеат) (СМ 30 098).

хлорированное производное, получают соединения (I), показанные в табл.1.

СН СН ОСОСН ОН.

16 г соединения СМ 30 094 (основание, полученное в примере 2) раство-

55

ряют.в 250 мл пиридина путем перемешивания при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют, продолжая перемешивать, 6,3 мл пропионилхлори- да. По окончании добавления продол:iI

жают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре, sateM вьтари- вают досуха. Остаток, растворенный в минимальном количестве хлороформа, хроматографируют на колонне с двуокисью кремния. Элюируя смесью этил- ацетат - гексан (50:50 по объему), после вьтаривания растворителя получают бесцветное твердое вещество.

После перекристаллизации из небольшого объема этилацетата т.пл. 02°С, вес 8 г.

Малеат.

8 г полученного основания растворяют в 100 мл горячего изопропано- ла, затем добавляют горячий раствор 4,02 г яблочной кислоты в 10 мл изо- пропанола. После охлаждения и добавления небольшого количества простого эфира выделяют твердое бесцветное вещество, которое два раза перекрис- таллизовывают из ацетонитрила. Т.пл. 110°С, вес 6,5 г. Таким же образом, заменяя пропионилхлорид эквивалентным количеством хлористого ацетила, выделяют 3-(2-ацетокси)-этш1амино-4- метил-6-фенил-пиридазина. Т.пл.127°С

Малеат: т.пл. 102-105°С (ацето- нитрил).

П р и м е р 8. 3-(2-Метокси-этил- амино)-4-метил-6-фенил-пиридазин (хлоргидрат) (СМ 30 310).

R1 3

R, - Н; R

- CH,jCH20CHj.

3 -/

Кипятят с обратным холодильником в течение четырех дней смесь 7 г 3- хлор-4-метил-6-фенил-пиридазина с 7 г 2-метокси-этиламина в 50 мл бу- танола. Горячий раствор выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацета- том. Органический раствор сушат над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Т.пл. 208-210 С, вес 6,8 г.

Хлоргидрат.

6,8 г основания растворяют в горячем изопропаноле, затем добавляют 2,5 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют вьпсристаллизовьтать- ся. Т.пл. 194 С, вес.6,5 г. Кристаллизуется с 1/2 молекулы воды.

Работая таким же образом, из 3- хлор-4,6-дифенил-пиридазина получают 3-(2-метокси-этиламино)-4,6-дифе- нилпиридазин (СМ 30 340), Основание т.пл. 92 с (диизопропиловый эфир).

Хлоргидрат, т.пл. иол),

193 с (изопропа

569604

П р и м е р 9. 3-(2-Метокси-этш1- амино)-фталазин (хлоргидрат)(СМ 30320).

R и R, - -СН СН-СН СН-; Rg - Н; R CHjCH OCHg.

Кипятят с обратньм холодильником в течение 1 ч смесь IО г 3-хлор-фта- лазина и 80 г 2-метокси-этиламина в 10 80 мл этанола. Растворитель вьша- ривают и остаток выливают в 500 мл воды. Подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстра- .гируют этилацетатом. Органическую 15 фазу отделяют, сушат и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется и его перекристаллизовывают из смеси изопропанол - диизопропиловый эфир (50:50 по объему). Получают 2Q кристаллы бледно-желтого цвета (10 г) т.пл. . Хлоргидрат.

5 г полученного основания растворяют в изопропаноле и добавляют 25 2,6 мл концентрированной соляной кислоты. Отсасьшают твердое вещество и перекристаллизовьшают из изопропа- нола- вес 5 г, т.пл. 170°С. Хлоргидрат кристаллизуется с одной молеку- 30 лой воды. Предлагаемые продукты исследовали в отношенрш их фармакологической активности.

1. Антиконвульсивная активность.

Антиконвульсивная активность производных бьша оценена по отношению к двум химическим агентам: стрихнину и бикукуллину, и по отношению к электрошоку. В различных опытах продукты сравнивались с минаприном, 4Q Продукты также сравнивались с натриевой солью валпроивой кислоты (1 acide valprouque), антиконвульсивная активность которой хорошо известна и используется в терапии человека.

Антистрихнинная активность.

35

45

Продукты вводились перорально за 30 мин до стрихнина в количестве 0,9 мг/кг интраперитонеально. Появление столбнячных припадков, как и смертность отмечали в течение 60 мин, следующих после введения стрихнина.

Антибикукуллиновая активность.

Продукты вводились перорально за 30 мин до введения бикукуллина в количестве 0,9 мг/кг внутривенно. Появление судорожных припадков, столб- нячньк припадков, как и смертность

5

отмечались в течение 60 мин„ следующих за введением бикукуллина.

А11тиэлектрошоковая активность.

Продукты вводили перорально за 30 мин до электрошока (12,5 В в течение 0,5 с). Электрический шок вы- зьгоали у животного посредством рого- вичных электродов. Отмечали немедленное .появление клинико-тоническюс конвульсий у контрольных животных. Животных, не имеющих экстензии задних конечностей, рассматривали как защищенных:.

В трех случаях продукты вводят в гамме доз партиям из 10 мьппей на дозу

Для каждого продукта определяют эффективную дозу (50/ЭЦ „) или дозу, которая антагонизирует конвульсивный эффект используемого агента у 50% об- .работанных животных.

В табл.2 представлены результаты, полученные с различными типичными продуктами изобретения.

Предлагаемые продукты проявляют значительную антиконвульсивную активность. По отношению к стрихнину эта активность особенно сильная для соединений СМ 30 096, 30 310 и 30339 По отношению к бикукуллину и электрошоку антиконвульсивная активность менее сильная, но заметная, в особенности для производных см 30 096 и 30 370.

Что касается стандартных продуктов, то минаприн вообще неактивен в этих тестах вплоть до максимальной переносимой дозы, а валпроат натрия, введенньй перорально, в тех же экспериментальных условиях имеет эффективную дозу 50, что выше таковой для продуктов изобретения.

Принятые обозначения:

СМ 30 094: 3-(2-оксиэтиламин)-4- метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат;

СМ 30 310: 3-(2-метоксиэтиламин)- 4-метил-6-фенил-пиридазин хлоргидрат

СМ 30 320: 3-(2-метоксизтиламин)- фталазин хлоргрщрат.

2. Остая токсичность.

Исследуемые продукты вводились перорально в дозах 250, 500 и 1000мг/кг партиям по 5 мьш1ей. Вызьтаемая производными смертность определялась в течение 24 ч, следующих за введением продукта.

Результаты,выраженные в процентном количестве животных, которые погибали

после введения различных продуктов изобретения, отмечены в табл.3. Все исследуемые продукты лишены токсичности в дозе 250 мг/кг перорально. В дозе 500 мг/кг перорально только производные СМ 30 096, СМ 30 320, СМ 30 339 имеют токсический эффект. Минаприн вызьгаает намного более значительный токсический эффект, он вызывает 220% смертности, начиная с дозы 100 мг/кг перорально у мьшш.

Таким образом, проведенные исследования показьшают, что предлагаемые продукты обладают усиленными фармакологическими свойствами и незначительной токсичностью.

Формула изобретения

Способ получения производных пири- дазина общей формулы I

% PI

РзЧ /XlslHRit;

N-N

где R, - низший алкил или фенил;

Kj - водород, или

образуют вместе группу -СН СН-СН СН- для образования бензольного цикла, присоединенного к пиридазиновому циклу;

Кз - водород или фенил; R4 - группа общей формулы

(СН2)й-СН-Кб

RS

где п - целое число 1,2,3 или 7;

RJ - водород или метил;

R - водород, гнцроксил, группа простого эфира общей формулы,

OR,,

де R-;, низший алкил, заключающийся в том, что хлорпроиз- одное общей Формулы II

% 1

50

КзЧ /hCl

N-N

где R

1

Н,и R

имеют указанные значения,, g подвергают взаимодействию с амином

общей формулы III

- (СНр - R,

HjN

I R,

где Rj и n имеют указанные значения,

туре кипения реакционной массы и в

R - водород, гидроксил или труп- присутствии акцептора кислоты - из- па простого эфира,бытка амина общей формулы III и мев среде растворителя, такого как низ- ди в качестве катализатора, ший алифатический спирт, при темпера Таблица

C7-4/ NH- (СН2)п- СН- Кб

см 30 095 -CHj 2 НОН

СМ 30 096 -CHj 1 CHj ОН

СМ 30 097 -СН 3 Н ОН

СМ 30 -339

1 Н бН

72 134 (изопропа- 209/95 (этанол) иол)

72 ПА (этилаце- 193/95 (эта- тат)нол)

93 (этилаце-196/95 (этатат)нол)

Гигроскопичес-I82 (изопро кое(твердоенол) вещество)

Т а б л и да 2

135696010

Таблица 3

Изобретение касается производных пиридазина, в частности получения соединений общей формулы R 4NH-ci N-N CR j-CRz-CR;,, где R, - низший алкил или Rj - Н или R, + Р.2 f-CH CH-CH CH-7; Rj- - Н или R - -(СН2)4 -СН , где п - целое число l,2,3,7;Rs- Н илиСН,; R-H,OH OR,;R7 - низший алкил, которые обладают активностью против конвульсий, стрихнина, бикукул- лина, электрошока. Цель изобретения- создание новых более активных и мало- токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из хлорпроизводного пиридазина и избытка соответствующего амина в среде растворителя (алифатический спирт при кипении реакционной смеси в присутствии меди. Новые вещества имеют токсичность Ь0гр 250 мг/кг и лучшую, чем известные аналоги по действию, активность. 3 табл. СО САЭ сл О) со а сы