СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ СЛАБИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания лекарственного средства, а именно, суппозиториев с глицерином, применяемых как слабительное средство при запорах различной этиологии: функциональных, психогенных у малоподвижных больных и др.

Известен способ получения суппозиториев с глицерином [2], в котором исходным сырьем являются глицерин, кислота стеариновая, натрий углекислый, полиэтиленоксид. Полученные суппозитории с глицерином полупрозрачные, почти бесцветные, гигроскопичные, растворяются в воде и спирте при нагревании. Упаковывают суппозитории в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73С.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению являются суппозитории с глицерином, содержащие глицерин, кислоту стеариновую, натрия карбонат при определенном соотношении компонентов [2].

Карбонат натрия, входящий в состав известных суппозиториев, усиливает слабительное действие глицерина за счет выделяющейся углекислоты при реакции со стеариновой кислотой, при этом углекислота оказывает возбуждающее действие на рецепторы слизистой прямой кишки и может вызвать вторичное усиление слабительного эффекта, что приводит к раздражению ректы. Кроме того, в известных суппозиториях, особенно при хранении, происходит разжижение поверхностного слоя, что затрудняет их освобождение от упаковочного материала и введение в ректу. Это связано с тем, что суппозитории с глицерином обладают сильной гигроскопичностью; вода, которую вводят для предварительного разбавления глицерина, приводит к снижению качества и товарного вида суппозиториев. Даже предварительное смешивание глицерина с полиэтиленоксидом (молекулярная масса - 400) и упаковка готовых суппозиториев в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73С не избавляет полностью конечный продукт от разжижения поверхностного слоя.

Известный способ осуществляют следующим образом
В реактор загружаются дистиллированный глицерин плотностью выше 1,223 и туда же подают дистиллированную воду для получения 86%-ного глицерина. Содержимое реактора перемешивают и раствор глицерина 86%-ного подают в реактор приготовления суппозиторной массы. Процесс ведут в реакторе, снабженном рубашкой с паровым обогревом, якорной мешалкой и отводной трубой для удаления углекислого газа. Раствор глицерина в реакторе нагревают до 90-94^oC и в него загружают натрий углекислый кристаллический. По окончании загрузки содержимое реактора перемешивают до полного растворения соли в глицерине. Затем температуру раствора повышают до 94-98^oC и порциями постепенно в реактор загружают стеариновую кислоту. При этом обеспечивают вывод углекислого газа из реактора. Реакция взаимодействия натрия углекислого со стеариновой кислотой идет с выделением тепла, поэтому температуру в реакторе автоматически поддерживают в пределах 94-110^oC. По окончании загрузки стеариновой кислоты массу перемешивают и выстаивают до полного оседания пены: 2.5-4 ч - при изготовлении мелких свечей, 3-6 ч - при изготовлении крупных свечей. По окончании реакции мылообразования суппозиторную массу передают на стадию формирования суппозиториев. В процессе формирования поддерживают температуру массы в пределах 95-105^oC. Отформованные свечи сразу упаковывают в полиэтиленцеллофановую пленку (ПЦ-2).

Однако в известном способе температурный режим (94-100^oC) на стадии формирования суппозиториев позволяет использовать в основном один тип упаковочного материала, а именно, полиэтиленцеллофановую пленку.

Проведенные исследования по изучению использования других упаковочных материалов показали, что высокая температура на стадии формирования суппозиториев не позволяет осуществлять их упаковку, в частности, в поливинилхлоридную пленку (ПВХ). При этой температуре происходит полная ее деформация.

Технический результат, который может быть получен при использовании предлагаемого изобретения, выражается в повышении качества конечного продукта, не вызывающего раздражения ректы за счет повышения стабильности суппозиториев, упрощении технологии, а также в расширении использования упаковочного материала, в частности сварной 2-слойной пленки, состоящей из внешнего поливинилхлоридного слоя и внутреннего полиэтиленового слоя. 2-слойная пленка разрешена для упаковки всех других видов свечей как в нашей стране, так и за рубежом.

Данный технический результат достигается тем, что суппозитории, обладающие слабительным действием, содержащие глицерин и основу, дополнительно содержат магния карбонат основной и Твин-80, а в качестве основы - твердый жир типа А или Массупол-15 при следующем соотношении компонентов, для взрослых (г на 1 суппозиторий):
Глицерин - 1,1 -1,6
Магния карбонат основной - 0,045 - 0,055
Твин-80 - 0,013-0,015
Основа для суппозиториев: твердый жир типа А или Массупол-15 - До 2,66 - 2,94
Данный технический результат достигается тем, что суппозитории, обладающие слабительным действием, содержащие глицерин и основу, дополнительно содержат магния карбонат основной и Твин-80, а в качестве основы твердый жир типа А или Массупол-15 при следующем соотношении компонентов, для детей (г на 1 суппозиторий):
Глицерин - 0,55 - 0,76
Магния карбонат основной - 0,245 - 0,255
Твин-80 - 0,006 - 0,008
Основа для суппозиториев: твердый жир типа А или Массупол-15 - До 1,33 - 1,47
Все вещества, входящие в состав заявляемых суппозиториев, разрешены к медицинскому применению:
Глицерин - ФС 42-2202-84
Магния карбонат основной - ГФ Х, ст. 382
Твин-80 - ФС 42-2540-88
Твердый жир типа А - ВФС 42-3466-97, НД-42-8991-98
Массупол-15 - НД 42-4923-95, Р-8-242 N 007461
Твердый жир типа А представляет собой жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса.

Массупол-15 - это фракционированный, гидрогенизированный, этерифицированный рафинированный растительный жир лауринового происхождения.

Магния карбонат основной обладает слабым слабительным эффектом и его добавление усиливает слабительное действие глицерина.

Введение Твина-80 (поверхностно активного вещества) способствует равномерному распределению глицерина и магния карбоната основного в суппозитарной основе (твердый жир типа А или Массупол-15).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1 (суппозиторий для взрослых):
Глицерин - 1,1
Магния карбонат основной - 0,045
Твин-80 - 0,013
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 2,66
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Пример 2 (суппозиторий для взрослых):
Глицерин - 1,4
Магния карбонат основной - 0,050
Твин-80 - 0,014
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 2,80
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Пример 3 (суппозиторий для взрослых):
Глицерин - 1,6
Магния карбонат основной - 0,055
Твин-80 - 0,015
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 2,94
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Пример 4 (суппозиторий для детей):
Глицерин - 0,55
Магния карбонат основной - 0,245
Твин-80 - 0,006
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 1,33
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Пример 5 (суппозиторий для детей):
Глицерин - 0,65
Магния карбонат основной - 0,250
Твин-80 - 0,007
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 1,40
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Пример 6 (суппозиторий для детей):
Глицерин - 0,76
Магния карбонат основной - 0,255
Твин-80 - 0,008
Основа для суппозиториев - Достаточное количество до получения суппозитория массой
Твердый жир типа А или Массупол-15 - 1,47
Состав отвечает заявленному техническому результату.

Заявленные суппозитории получают следующим образом: отвешивают необходимое количество магния карбоната основного и смешивают с частью расплавленной основы, нагретой не выше 40^oC, в которую добавлен Твин-80. К полученному концентрату добавляют оставшуюся часть основы, необходимое количество раствора глицерина (по ФС 42-2202-84) и перемешивают до получения однородной массы, из которой формуют суппозитории методом вливания.

Таким образом, заявляемые суппозитории для взрослых и детей, обладающие слабительным действием, содержащие глицерин, магния карбонат основной, Твин-80 и основу для суппозиториев, включающую твердый жир типа А или Массупол-15, при определенном соотношении компонентов, обеспечивает заявленный технический результат (см. табл.) Любое изменение качественных и количественных параметров состава суппозиториев не обеспечивает заявленный технический результат.

Исследование слабительного действия заявляемых суппозиториев с глицерином
Сравнительное изучение слабительного действия глицерина в суппозиториях на различных основах и влияние его на моторную функцию кишечника проводили в хронических опытах на кошках массой 1,8-3,6 кг в лаборатории фармакологии ВИЛАР.

В хронических опытах использовали метод Фюнера. Животных, выдержанных в течение 2 дней на сухоедении, распределили на 7 групп (по 3 кошки в каждой группе).

Животным первых 3-х групп вводили суппозитории с глицерином 1,5 г на основах:
1 группа - твердый жир типа А - липофильная основа;
2 группа - Массупол-15 - липофильная основа;
3 группа - стеариновая кислота + натрия карбонат - гидрофильная основа;
Животным 4-6 групп вводили суппозитории с глицерином 0,75 г на тех же основах соответственно.

7 группа интактных животных служили контролем.

Животных помещали в большие клетки, пол в которых покрывали фильтровальной бумагой. Наблюдение за животными вели в течение 6 часов. Через каждый час после введения суппозиториев со слабительным регистрировали наличие стула и характер каловых масс. Положительным слабительным эффектом считали появление неоформленных испражнений. Повторно кошек брали в опыт не ранее, чем через неделю после последнего введения суппозиториев с глицерином.

Результаты эксперимента показали следующее. В хронических опытах на кошках при введение суппозиториев в дозах 1,6 г и 0,8 г, 1,5 г и 0,75 г на различных суппозиторных основах слабительный эффект наступал через 30-60 минут. У интактных животных стула за этот период не было.

Таким образом, быстрое слабительное действие глицерина при его введении в виде суппозиториев на разных типах основ указывает на то, что он обладает специфическим действием на слизистую толстой кишки. Ранний слабительный эффект наступает за счет короткого времени, необходимого для эвакуации содержимого из желудка и прохождения по тонкому кишечнику.

Экспериментально-морфологическое исследование сравнительного местнораздражающего действия заявляемых суппозиториев и прототипа
В эксперименте на 10-ти кроликах-самцах, породы шиншилла, было проведено сравнительное экспериментально-морфологическое изучение местного раздражающего действия суппозиториев, содержащих глицерин 0,75 г и 1,5 г, приготовленных на липофильных основах: твердый жир типа А, Массупол-15 и на гидрофильной основе, включающей стеариновую кислоту и натрия карбонат.

Кролики получали препараты ежедневно в течение 14 суток 1 раз в день.

В ходе эксперимента каких-либо отклонений от нормы в поведении животных обнаружено не было. Введение суппозиториев со слабительным во всех случаях приводило к эвакуации кала через 30-45 мин после применения. Он был жидкой консистенции, а через 2 часа нормализовался и был типичен для данного вида животных.

На 14 сутки после применения суппозиториев с глицерином животных выводили из эксперимента (забой методом воздушной эмболии) и проводили гистологическое изучение анального отверстия и прямой кишки.

Материал фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине, промывали, обезвоживали в спиртах восходящей концентрации и заливали в парафин. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином.

У контрольных животных кожа вокруг анального отверстия состоит из эпидермиса умеренной толщины, четко дифференцированного на слои. Кератиновый слой хорошо выражен. В сосочковой слое дермы видны умеренно полнокровные капилляры, венулы и артериолы. Вокруг волосяных фолликулов и сальных желез имеется слабо выраженная лимфоидная инфильтрация. В подлежащей мышечной ткани сфинктера мышечные волокна не отличаются от нормы.

В подлежащей соединительной ткани микроциркуляционные сосуды имеют обычную структуру и умеренно полнокровны. Вокруг некоторых сосудов отмечается умеренная лимфо- и гистиоцинарная инфильтрация.

Стенка прямой кишки в области, примыкающей к анальному отверстию, имеет обычную структуру. Покровный эпителий, выстилающий слизистую оболочку, цилиндрической формы с умеренным содержанием бокаловидных клеток. Микрососуды в подслизистой оболочке умеренно полнокровны, структура их не изменена. Мышечная оболочка имеет обычное строение, состоит из отдельных гладкомышечных пучков. В строме мышечной оболочки единичные небольшие гистио-лимфоцитарные инфильтраты. Иногда на срезах видны небольшие лимфоидные фолликулы, расположенные в подслизистой.

Структура стенки сигмовидной кишки не отличается от прямой кишки. Там также имеются отдельные митозы в полнокровном эпителии. В слизистой и подслизистой умеренно выраженная гистио-лимфоцитарная инфильтрация с небольшой примесью плазматических клеток. Мышечная оболочка имеет обычную структуру.

Суппозитории с глицерином 0.8 г и 1.6 г на липофильных основах: твердый жир типа А и Массупол-15
Прямая кишка в ее наружном кожном отделе выстлана многослойным плоским ороговевающим эпителием. Каких-либо воспалительных или механических изменений, связанных с длительным применением суппозиториев с глицерином 0.8 г и 1.6 г не обнаружено. Железистая ткань, волосяные фолликулы, сосудистые элементы и мышечная и серозная оболочки не обнаружили каких-либо отклонений от нормы. В промежуточной и столбчатой зонах прямой кишки также не было обнаружено негативных влияний применения суппозиториев, содержащих глицерин в обеих дозах. Слизистая, подслизистая мышечная и серозная оболочки имели нормальное строение.

В слизистой оболочке стенки кишки вблизи анального отверстия гистологическая картина такая же, как и в контрольной группе, количество митозов в клетках практически соответствует контролю. В более отдаленных участках прямой кишки, а также в сигмовидной кишке структура слизистой и подслизистой оболочек мало отличается от контроля. Клеточный состав эпителия и стромы, а также структура и кровенаполнение микрососудов в пределах нормы.

Таким образом, использование свечей с глицерином на липофильных основах не ведет к воспалительным и дистрофическим изменениям в коже анального отверстия и в стенке прямой и сигмовидной кишки. В слизистой оболочке прямой и сигмовидной кишки отличий от контроля не обнаружено.

Суппозитории с глицерином 0.75 г и 1.5 г на гидрофильной основе
В коже вокруг анального отверстия отмечена слабо выраженная гиперплазия эпидермиса, а также активация лимфо-гистиоцитарной реакции в дерме. Кожа выстлана многослойным плоским эпителием, в котором в переходной области отмечается выраженная гиперплазия эпидермиса. В коже вокруг анального отверстия отмечается выраженное проникновение части нейтрофилов и энзинофилов в эпидермис, количество митозов в базальном слое не увеличено. Микрососуды не изменены, мышечная ткань в пределах нормы. В слизистой оболочке прямой кишки вблизи анального отверстия по сравнению с контролем отмечается незначительная гиперплазия лимфоидных фолликулов. В более отдаленных участках стенки прямой и сигмовидной кишки дистрофических и воспалительных изменений по сравнению с контролем не обнаружено.

Таким образом, изучение кожи вокруг анального отверстия и стенки прямой и сигмовидной кишки показало, что воспалительных и дистрофических изменений в тканях при использовании суппозиториев, содержащих глицерин 0.75 г и 1.5 г на липофильных основах не обнаружено. Об этом свидетельствовали данные гистологического исследования 10 кроликов, получавших препарат в течение двух недель ежедневно.

Гистологическая структура в коже и стенке кишечника у животных опытной группы соответствуют контролю.

Проведенное исследование местно-раздражающего действия суппозиториев с глицерином 0.75 г и 1.5 г на гидрофильной основе показало наличие раздражающего действия на прямую кишку.

Использованная литература
1. Патент РФ N 2102976, 1996 г., A 61 K 9/02;
2. Машковский М.Д. "Лекарственные средства", г. Харьков, Торсинг, 1997 г., т. 1, стр. 342 - прототип.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, касается создания суппозиториев, обладающих слабительным действием, и может быть использовано при запорах различной этиологии. Изобретение заключается в том, что предлагаемые суппозитории содержат глицерин, магния карбонат основного и Твин-80, а в качестве основы для суппозиториев - твердый жир типа А или Массупол-15. Состав предлагаемых суппозиториев, в г на 1 суппозиторий: (для взрослых): глицерин 1,1-1,6; магния карбонат основной 0,045-0,055; твин-80 0,013-0,015; твердый жир типа А или Массупол-15 до 2,66-2,94 и состав предлагаемых суппозиториев, в г на 1 суппозитории (для детей): глицерин 0,55-0,76; магния карбонат основной 0,245-0,255; твин-800, 006-0,008; твердый жир типа А или Массупол-15 до 1,33-1,47. Изобретение обеспечивает повышение стабильности суппозиториев, упрощение технологии приготовления, а также расширение использования упаковочного материала, в частности: сварной двухслойной пленки, состоящей из поливинилхлоридного слоя и внутреннего полиэтиленового слоя. 2 с.п.ф-лы, 1 табл.

1. Суппозитории, обладающие слабительным действием, содержащие глицерин и основу, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат магния карбонат основной, Твин-80, а в качестве основы - твердый жир типа А или Массупол-15 при следующем соотношении компонентов (г на 1 суппозиторий) для взрослых:
Глицерин - 1,1 - 1,6
Магния карбонат основной - 0,045 - 0,055
Твин-80 - 0,013 - 0,015
Основа для суппозиториев: твердый жир типа А или Массупол-15 - До 2,66 - 2,94
2. Суппозитории, обладающие слабительным действием, содержащие глицерин и основу, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат магния карбонат основной, Твин-80, а в качестве основы - твердый жир типа А или Массупол-15 при следующем соотношении компонентов (г на 1 суппозиторий) для детей:
Глицерин - 0,55 - 0,76
Магния карбонат основной - 0,245 - 0,255
Твин-80 - 0,006 - 0,008
Основа для суппозиториев: твердый жир типа А или Массупол-15 - До 1,33 - 1,47