СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУППОЗИТОРИЕВ С ГЛИЦЕРИНОМ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства, а именно суппозиториев с глицерином, применяемых как слабительное средство при запорах различной этиологии: функциональных (привычных), психогенных, старческих, у малоподвижных больных, связанных с понижением чувствительности рецепторного аппарата прямой кишки.

Известен способ получения суппозиториев с глицерином, который заключается в следующем [1].

глицерин нагревают в емкости на парафиновой или водяной бане до 15-120^oC. Прибавляют стеарат натрия и смесь хорошо перемешивают, поддерживая указанную температуру до расплавления стеарата натрия.

Затем прибавляют дистиллированную воду, хорошо перемешивают и горячую смесь разливают в форме и оставляют до полного остывания. При использовании металлической формы ее нагревают до 80-90^oC и горячую смесь разливают. После этого формы охлаждают, свечи извлекают и упаковывают.

Используемый стеарат натрия в данном способе получают по отдельной технологии.

Суппозитории с глицерином, полученные известным способом обладают хорошей консистенцией и формой, они также вполне удовлетворительны и с фармакологической стороны.

Хотя суппозитории, полученные по способу, описанному в статье Хохнец-Миханинац, хорошего качества, его использование в промышленных условиях технологически трудно осуществимо. Поэтому известный способ может быть использован в основном для получения небольших опытных партий.

Известен также способ получения суппозиториев с глицерином, включающий реакцию взаимодействия натрия 4углекислого кристаллического со стеариновой кислотой в среде 86%-ного глицерина [2].

Данный способ является наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату.

Способ получения суппозиториев с глицерином состоит из следующих стадий.

В реактор загружаются дистиллированный глицерин плотностью выше 1,223 и туда же подают дистиллированную воду для получения 86%-ного глицерина. Содержимое реактора перемешивают и раствор глицерина 86%-ного подают в реактор приготовления суппозиторной массы.

Процесс ведут в реакторе, снабженной рубашкой с паровым обогревом, якорной мешалкой и отводной трубой для удаления углекислого газа. Раствор глицерина в реакторе нагревают до 90-94^oC и в него загружают натрий углекислый кристаллический. По окончании загрузки содержимое реактора перемешивают до полного растворения соли в глицерине. Затем температуру раствора повышают до 94-98^oC и порциями постепенно в реактор загружают стеариновую кислоту. При этом обеспечивают вывод углекислого газа из реактора.

Реакция взаимодействия натрия углекислого со стеариновой кислотой идет с выделением тепла, поэтому температуру в реакторе автоматически поддерживают в пределах 94-110^oC.

По окончании загрузки стеариновой кислоты массу перемешивают и выстаивают до полного оседания пены: 2,5-4 ч - при изготовлении мелких свечей, 3 - 6 ч - при изготовлении крупных свечей.

По окончании реакции мылообразования суппозиторную массу передают на стадию формирования суппозиториев. В процессе формирования поддерживают темпе6ратуру массы в пределах 95-105^oC. Отформованные свечи сразу упаковывают в полиэтиленцеллофановую пленку (ПЦ-2).

Однако в известном способе температурный режим (94-100^oC) на стадии формирования суппозиториев позволяет использовать в основном один тип упаковочного материала, а именно, полиэтиленцеллофановую пленку.

Проведенные исследования по изучению использования других упаковочных материалов показали, что высокая температура на стадии формирования суппозиториев не позволяет осуществлять их упаковку, в частности, в поливинилхлоридную пленку (ПВХ). При этой температуре происходит полная ее деформация.

Кроме того, в связи с тем, что суппозитории с глицерином обладают сильной гигроскопичностью, вода, которая используется для предварительного разбавления глицерина, приводит к ухудшению их качества и товарного вида. При хранении суппозиториев происходит разжижение поверхностного слоя, что затрудняет их освобождение от упаковочного материала и введение в ректу.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении предлагаемого изобретения, выражается в расширении использования упаковочного материала, в частности поливинилхлоридной пленки, которая разрешена для упаковки всех других видов свечей как в нашей стране, так и за рубежом, и повышении качества конечного продукта.

Для получения этого технического результата в способе получения суппозиториев с глицерином, включающий взаимодействии углекислого натрия и стеариновой кислоты в 86%-ном растворе глицерина дистиллированного при нагревании с последующим выстаиванием глицериновой массы и формированием, согласно изобретению глицерин предварительно смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массы 400 с получением 86%-ного раствора глицерина, а формирование суппозиториев осуществляют при 68-75^oC.

При этом используют глицерин дистиллированный по ГОСТ 68-24-76 (динамитный, высшего или первого сорта).

Полиэтиленоксид - 400 (ФС 42-1242-79), размещен Фармакологическим комитетом к медицинскому применению в качестве составной части основы для суппозиториев (протокол N 6 от 10.04.64 и письмо ФК за N 211-15-1787 от 30.07.93).

Предварительное смешение глицерина с полиэтиленоксидом - 400 до получения 86%-ного раствора позволило снизить те6мпературу суппозиторной массы на стадии формирования свечей до 68-75^oC. При этом появилась возможность осуществлять упаковку суппозиториев с глицерином в поливинилхлордную пленку марки ЭП-73C.

Кроме того, замена дистиллированной воды на полиэтиленоксид - 400 для разбавления глицерина позволила значительно улучшить качество конечного продукта. Суппозитории с глицерином, полученные заявляемым способом, имеют хорошую консистенцию, без мажущей поверхности, сто улучшает их товарный вид и создает удобство при их введении в ректу.

Выбранный интервал температур на стадии формирования в пределах 68-75^oC является оптимальным и отклонение от него приводит к получению некачественных суппозиториев.

Результаты исследований показали, что при снижении температуры ниже 68^oC глицериновая масса застывает, выше 75^oC масса желтее, а пленка ПВХ в процессе формирования деформируется и теряет свои свойства.

Сравнение заявляемого технического решения с признаками прототипа позволило установить соответствие его критерию "новизна". Анализ известных технических решений в данной области показали, что полиэтиленоксид - 400 разрешен Фармакологическим комитетом в качестве компонента основы (совместно с полиэтиленоксидом - 1500) для изготовления таких суппозиториев, как "Анестезол", свечи с дипрофиллином или свечи с теофиллином.

Однако в известных технологических процессах изготовления суппозиториев полиэтиленоксид - 400 является одной из основных частей гидрофильной основы и способствует ускорению растворения суппозитория в слизистой прямой кишки.

В предлагаемом техническом решении полиэтиленоксид - 400 выполняет роль разбавителя глицерина и одновременно способствует усилению слабительного действия.

В результате проведенных исследований было установлено, что использование полиэтиленоксид - 400 для разбавления глицерина до 86%-ного не оказывает влияния на ход и течение химической реакции взаимодействия натрия углекислого кристаллического со стеариновой кислотой. Процесс протекает при тех же температурных режимах и в той же последовательности, что и в прототипе.

Необходимое количество полиэтиленоксида - 400 рассчитывают по формуле:
X=A-A/B•86%,
где X - количество полиэтиленоксида - 400;
A - количество 86%-ного глицерина;
B - концентрация исходного глицерина;
86% - оптимальная концентрация глицерина в растворе.

Способ получения суппозиториев с глицерином осуществляют следующим образом.

Количество исходного сырья рассчитывают исходя из состава на 1 свечу.

Состав на 1 свечу, г: - Детская
Глицерин - 1,32
Кислота стеариновая - 0,12
Натрия углекислый кристаллический - 0,06
Полиэтиленоксид - 400 - 0,12
Состав на 1 свечу, г - Взрослая
Глицерин - 2,95
Кислота стеариновая - 0,205
Натрий углекислый кристаллический - 0,103
Полиэтиленоксид - 400 - 0,21
Масса суппозиториев до 1,65 г или до 2,88 г.

Процесс ведут в реакторе, снабженном рубашкой с паровым обогревом, якорной мешалкой и отводной трубой для удаления углекислого газа.

В реакторе смешивают глицерин дистиллированный высшего сорта с плотностью выше 1,223 с полиэтиленоксидом - 400 с помощью якорной мешалки в течение 10-15 мин. Смесь нагревают до 90-94^oC и в нее вводят натрий углекислый кристаллический. По окончании загрузки содержимое реактора перемешивают до полного растворения соли. Затем доводят температуру до 94-98^oC и вводят в несколько приемов стеариновую кислоту. Каждую последующую порцию вводят после оседания пены от предыдущей. При этом обеспечивают вывод углекислого газа из реактора. По окончании загрузки стеариновой кислоты массу перемешивают 40-60 мин и выстаивают в течение 3-6 ч при 94-100^oC без перемешивания.

Окончание реакции мылообразования определяют по полному оседанию пены и прозрачности или полупрозрачности капли массы при застывании. Суппозиторную массу охлаждают до 68-75^oC и разливают при этой температуре в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73C. Суппозитории формуют двух дозировок: массой не более 1,65 г и не более 2,88 г.

Выход суппозиторной массы 95% от загруженного по теории.

Описание полученных суппозиториев с глицерином. Суппозитории полупрозрачные, почти бесцветные, гигроскопичны, растворяются в воде и спирте при нагревании. Срок хранения до 2-х лет с сохранением микробной чистоты.

Таким образом, проведенные исследования показали, что новый способ получения суппозиториев с глицерином имеет следующие технико-экономические преимущества:
Замена дистиллированной воды на полиэтиленоксид - 400 на стадии разбавления глицерина дистиллированного позволило:
1. Повысить качество получаемых суппозиториев по сравнению с ранее выпускаемыми по прототипу. Они имеют хорошую консистенцию, без мажущейся поверхности, что улучшает их товарный вид и создает удобство при введении в ректу.

2. Осуществлять их изготовление на автоматических линиях "Саронг" и "Коминдекс" в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлоридной пленки марки ЭП-73C.

В настоящее время получено разрешение Фармакологического Госкомитета на выпуск суппозиториев с глицерином по заявляемому способу.

Суппозитории с глицерином применяют как слабительное средство при запорах различной этиологии. Глицерин дистиллированный предварительно смешивают с полиэтиленоксидом молекулярной массы 400 с получением 86%-ного раствора глицерина. В глицериновом растворе проводят взаимодействие углекислого натрия и стеариновой кислоты при нагревании. Глицериновую массу выстаивают. Затем формуют суппозитории при 68-75^oC. Новый способ получения суппозиториев с глицерином позволил улучшить их качество, товарный вид, расширить использование упаковочного материала, в частности по ливинилхлоридной пленки, и осуществлять изготовление суп позиториев на автоматических линиях "Саронг" и "Коминдекс".

Способ получения суппозиториев с глицерином, включающий взаимодействие углекислого натрия и стеариновой кислоты в 86%-ном растворе глицерина дистиллированного при нагревании с последующим выстаиванием глицериновой массы и формованием, отличающийся тем, что глицерин предварительно смешивают с полиэтиленоксидом мол. м. 400 с получением 86%-ного раствора глицерина, а формование суппозиториев осуществляют при 68 75^oС.