СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОНТУРАЦЕТАМА ИЗ ФЕНИБУТА Российский патент 2024 года по МПК C07D207/27 C07D209/54 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии, а именно - к способу получения (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамид, международное непатентованное наименование «фонтурацетам», общей формулы:

Соединения этой группы применяются в качестве терапевтических агентов, в частности, в лекарственных средствах, известных под названиями «карфедон» и «фенотропил».

Большинство известных способов получения фонтурацетама основано на алкилировании 4-фенилпирролидона-2 различными галоидными алкилами в присутствии сильных оснований (металлический натрий, гидрид натрия, алкоголяты натрия и др.), применяемых для повышения нуклеофильности амидного азота. Использование указанных оснований, в сочетании с неводными растворителями делает производство препарата весьма пожароопасным, но самое главное, эти основания катализируют побочные реакции, порождающие массу примесей, сильно затрудняющих в дальнейшем получение продукта фармакопейной чистоты.

К таким способам получения фонтурацетама относится алкилированиее 2-оксо-4-фенилпирролидина этиловым эфиром 2-хлоруксусной кислоты с последующим амидированием водным аммиаком [Авт. св. СССР 797219, МКИ C07D 207/26, А61К 31/40, опубл. 25.07.1995]. К недостаткам этого способа относится использование безводных легковоспламеняющихся органических растворителей и металлического натрия, что существенно повышает пожароопасность процесса. Стадия очистки продукта от примесей вакуумной перегонкой делает применение этого способа в промышленном масштабе нерентабельным.

Подобный способ описан в изобретении [LV Pat. 13630; Хим. Abstr., 147, 365386 (2006)], где процесс проводят с использованием гидрида натрия и аммонолиза. Главным недостатком этого способа является применение дорогостоящего и пожароопасного гидрида натрия. А также необходимость очистки промежуточных соединений.

Известен способ [патент США 7235579, МКИ А61К 31/40; C07D 409/00, опубл. 26.06.2007] с использованием в качестве основания гидрида натрия или литийдиизопропиламина с добавлением МФК (15-краун-5-эфира). К недостатку этого способов можно отнести применение катализаторов МФК и сильных дорогостоящих оснований. Усложенная очистка получаемых полупродуктов делает его неприменимым в промышленном производстве.

Известен способ [Авт. св. СССР №1265191, МКИ C07D 207/27, опубл. 23.10.1986], где в качестве альтернативы гидриду натрия используют кремнийорганические соединения. Несмотря на неплохие результаты, данный метод имеет существенные недостатки, основным из которых является применение кремнийорганических соединений, которые стабильны только при отсутствии влаги. Триметилгалогенсилан обладает высокой летучестью и пожароопасен. Кроме того, его использование требует применения материалов, устойчивых к коррозии.

В одном из последних патентов [RU 2663899 С1, МПК C07D 207/27, опубликованный 13.08.2018] в качестве основания используют метоксид натрия и. получают технический фонтурацетам с выходом 53%. Реакцию проводят в среде толуола с отгонкой образующегося метанола (из метоксида натрия), для выделения продукта используют кристаллизацию и экстракцию этилацетатом. Продукт фармакопейной чистоты получают многократными перекристаллизациями в этаноле. Недостатки метода: очень низкий выход по фармакопейному продукту (не более 25%), нестабильность метоксида натрия при хранении, пожароопасность.

К альтернативным, немногочисленным способам получения фонтурацетама и других подобных препаратов, основанным на алкилировании фенибута, а точнее 4-амино-3-фенилмасляной кислоты галоидными алкилами (с дальнейшей циклизацией полученного алкилата) относятся способы, приведенные ниже. Главным преимуществом такого подхода является то, что выделенный кристаллизацией и промытый продукт не нуждается в дополнительной, сложной очистке, поскольку уже имеет фармакопейную чистоту. Дело в том, что единственная значимая примесь -N,N-бис(карбомоилметил)-4-амино-3-фенил-масляная кислота не циклизуется и хорошо растворима в воде, вследствие чего удаляется из продукта при его промывке водой на фильтре.

Рассмотрим все известные нам способы, относящиеся к этой группе.

Защищен способ получения 2-[4-гидрокси-2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида (патент Испании 8601127. МКИ C07D 207/27, опубл. 16.02.1986), заключающийся во взаимодействии метилового эфира 3-гидрокси-4-аминомасляной кислоты с небольшим избытком амида моногалогенуксусной кислоты в ацетоне в присутствии поташа. Образующийся в ходе реакции метил 4-карбамоилметиламино-3-гидроксибутират без предварительной очистки циклизуют в среде органического растворителя с температурой кипения от 100 до 200°С (Схема 1).

Учитывая способность N-алкилированных эфиров 4-аминомасляных кислот циклизоваться в N-алкил-2-оксопирролидины, был осуществлен [Химия гетероциклических соединений. 2012, №5. С. 775-778. М. Ворона, Г. Вейнберг и др.], синтез н-бутилового эфира 4-карбамоилметиламино-3-фенилмасляной кислоты и его циклизация в целевой продукт 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид (Схема 2).

Авторы статьи алкилируют н-бутиловый эфир 4-аминомасляной кислоты галогензамещенными ацетамидами в присутствии фосфата калия моногидрата в полярном растворителе (ДМФА) при температуре от 20 до 60°С. Полученный таким образом н-бутил 4-карбамоилметиламино-3-фенилбутират циклизуют в конечный продукт 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид с количественным выходом в среде толуола при температуре кипения в присутствии смеси фосфата калия моногидрата и тетрабутиламмония бромида. Чистое вещество получают, используя метод колоночной хроматографии или перекристаллизацией из воды, с выходом 63% и 48%, соответственно.

Рассмотрим наиболее близкий по технической сущности (Прототип) способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида, описанный в патенте RU 2629117 С1; МПК C07D 207/27, C07D 209/54 опубл. 24/08/2017 Бюл. №24.

(4) - 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамид;

(5) - (R)-Энантиомер н-бутилового эфира 4-амино-3-фенилмасляной кислоты (6а-с) - a Hal=Cl, b Hal=Br, с Hal=I;

(7) - н-бутиловый эфир (3R)-4-карбамоилметиламино-3-фенилмасляной кислоты;

(8) - N,N-бис-алкилированный продукт;

(9) - хлорацетонитрил;

(10) - н-бутилового эфира (3R)-3-фенил-4-цианометиламиномасляной кислоты;

(11) - (4-фенилпирролидон-1-ил) ацетонитрил.

Сущность этого способа заключается во взаимодействие калиевой соли 3-R₁,R₂-4-аминомасляной кислоты с галогензамещенным ацетамидом, в спиртовой среде, в мольном соотношении 2:1, с получением калиевой соли N-карбамоилметил-3-R₁,R₂-4-аминомасляной кислоты, после подкисления которой уксусной кислотой и циклизации в среде высококипящего, несмешивающегося с водой органического растворителя, с температурой кипения от 140 до 200°С и отгонкой воды выделяют продукт - 2-[2-оксо-4-R₁,R₂-1-пирролидинил]ацетамид, где R₁ обозначает Н, R₂ выбирают из Н, Ph, 2,4-диСlРh, 4-ClPh, 4-CH₃OPh, 3-NO₂Ph; или R_l и R₂ совместно образуют C₅H₁₀.

Описываемый процесс представлен на схеме:

Таким образом, способ включает следующие стадии.

I. N-алкилирование 2 моль калиевой соли 3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты (1) 1 моль хлорацетамида (2) в спиртовой среде при температуре от 60 до 80°. (А)

II. Выделение фильтрацией от выпавшей в ходе алкилирования 3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты (1) и образовавшегося в ходе реакции хлорида калия. (А)

III. Выделение из фильтрата промежуточного соединения N-карбамоилметил-3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты (4) из соответствующей калиевой соли (3) подкислением. (В)

IV. Циклизация полученной Н-карбамоилметил-3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты (4) в среде высококипящего несмешивающегося с водой органического растворителя с температурой кипения от 140°С до 200°С, с отгонкой образующейся в ходе реакции воды. (С)

V. Вспомогательная стадия очистки, выделенной на стадии II 3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты для возврата ее в процесс.

Недостатки данного способа совершенно очевидны.

1. Искусственное занижение конверсии на основной стадии алкилирования, путем загрузки алкилирующего агента на реакцию в количестве в два раза меньшем, чем требуется по стехиометрии, приводит к пропорциональной потере выхода и несоразмерному увеличению издержек на производство в виде трудозатрат и перерасхода сырья-гидроксида калия.

2. Использование возвратной 3-R₁R₂-4-аминомасляной кислоты после ее очистки от хлористого калия и других примесей трудоемко и для промышленного использования мало пригодно, к тому же приходится накапливать сырье, а это дополнительные зоны хранения и множественные операции по аналитике.

3. Многостадийность процесса, что сказывается на времени, вероятности ошибок и трудности отслеживания и управления.

4. Необоснованное применение сильного основания, которое катализирует образование трудноотделимых примесей, накапливающихся в обратном фенибуте.

5. Использование в качестве растворителя ЛВЖ - этилового спирта, повышающего пожароопасность процесса.

Тем не менее, этот патент является наиболее близким по технической сущности (повышение нуклеофильности азота 3-фенил-4-аминомасляной кислоты с помощью применения оснований) разработанному новому способу получения фонтурацетама.

Задачи изобретения - создание нового, безопасного и технологичного способа получения фонтурацетама с использованием доступного сырья, применимого не только в лабораторном синтезе, но и в крупном промышленном производстве. В частности, максимально увеличить конверсию сырья с сохранением приемлемого выхода продукта, использовать в качестве растворителя воду, максимально сократить количество стадий процесса, отказаться от использования сильных оснований, заменив их на слабые.

Сущность изобретения состоит в том, что разработан способ получения 2-(2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил) ацетамида (фонтурацетама), включающий взаимодействие гидрохлорида 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (фенибута) с триэтиламином с образованием триэтиламиновой соли 3-фенил-4-аминомасляной кислоты, алкилированием ее 2-галогенацетамидом, с одновременной циклизацией и последующим выделением полученного фонтурацетама фармакопейной чистоты, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде с использованием в качестве основания органических аминов общей формулы R1R2R3N, где R1, R2, R3 - алкильные, алкилиденовые группы, как отдельные друг от друга, так и образующие замкнутый цикл, в том числе содержащий гетороатомы (О, S, N), в одну химическую стадию (алкилирование и циклизация совмещены). Типичными представителями указанных органических аминов являются: триэтиламин, N-метилморфолин. Описываемый процесс представлен на схеме 3.

Основные преимущества предлагаемого метода заключаются в сильном сокращении материальных, энергетических и трудовых затрат на производство, а также в понижении пожарной опасности процесса, благодаря замене гидроксида калия на триэтиламин и этанола в качестве растворителя на воду. Важным преимуществом является и то, что в результате синтеза, выделенный продукт обладает фармакопейной чистотой, не нуждающийся в дополнительной очистке.

Способ получения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1 Получение 2-[2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил] ацетамида

В колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, подогревателем, термометром и обратным холодильником, загружают триэтиламин и воду в объемном соотношении 100:150 (72,8 г: 150 г). Затем при перемешивании вносят фенибут 50 г (0,232 моля) и нагревают до температуры в реакционной массе 65-67°С. Через загрузочную воронку вносят при перемешивании хлорацетамид в соответствии с количеством 1-ой загрузки 18 г (0,192 моля). Нагревают до температуры кипения реакционной массы и выдерживают при кипении 7-7,5 часов, затем загружают хлорацетамид в соответствии с количеством 2-ой загрузки 11,5 г (0,123 моля). Кипятят реакционную массу еще 10-15 часов. Отбирают пробу на анализ и по результатам анализа выделяют фонтурацетам или продолжают кипячение реакционной массы еще 2-3 часа с повторным отбором пробы на окончание реакции. Реакционную массу охлаждают до 50-58°С и при перемешивании добавляют твердый едкий натр (при добавлении наблюдают разогрев до кипения) 120,75 г (3,02 моля). После добавления перемешивают 5-10 мин. Охлаждают смесь до 40-60°С и переносят в делительную воронку. Разделяют слои смеси, верхний органический слой (триэтиламин) используют повторно при получении фонтурацетама. Водный слой фильтруют на воронке Бюхнера через бумажный фильтр от механических примесей, не допуская охлаждения ниже 40-45°С. Фильтрат после очистной фильтрации переносят в стакан и при размешивании охлаждают до 20-25°С. Кристаллизация фонтурацетама начинается при температуре 35-38°С. Размешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 1,5-2 часов. Далее помещают в холодильник до полного выделения продукта реакции. Полученную суспензию фильтруют на воронке Бюхнера через бумажный фильтр (фильтровальная бумага), отжимают, промывают на фильтре 50 мл воды и отжимают. Продукт подсушивают на воздухе при комнатной температуре и затем в сушильном шкафу при температуре 60°С, до содержания летучих не более 0,5%. Получают 23,95 г продукта, содержащего 23,91 г фонтурацетама (выход на загруженный фенибут - 47,7%). Полученный продукт анализируют на содержание основного вещества.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к синтезу 2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамида (фонтурацетам), применяемого в качестве ноотропа. Способ получения фонтурацетама из фенибута его алкилированием 2-галогенацетамидом характеризуется тем, что процесс проводят в воде, в одну химическую стадию, совмещая алкилирование и циклизацию, в присутствии слабого основания - органического амина общей формулы R1R2R3N, где R1, R2, R3 - алкильные, алкилиденовые группы, как отдельные друг от друга, так и образующие замкнутый(е) цикл(ы), в том числе содержащие гетероатомы О, S, N. Технический результат – предоставлен безопасный и технологичный одностадийный способ получения целевого соединения с использованием доступного сырья и воды в качестве растворителя, с сохранением приемлемого выхода продукта. 1 пр.

Способ получения 2-(2-оксо-4-фенил-1-пирролидинил)ацетамида (фонтурацетама) из гидрохлорида 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (фенибута) алкилированием его 2-галогенацетамидом, отличающийся тем, что процесс проводят в воде, в одну химическую стадию, совмещая алкилирование и циклизацию, в присутствии слабого основания - органического амина общей формулы R1R2R3N, где R1, R2, R3 - алкильные, алкилиденовые группы, как отдельные друг от друга, так и образующие замкнутый цикл(ы), в том числе содержащие гетероатомы О, S, N.