СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВАЛИДОЛА Российский патент 2017 года по МПК C07C69/03 C07C67/08 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения валидола.

Известен способ получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой (см. патент Узбекистана №3088 от 31.08.2006).

Недостатком известного способа является, что в результате предлагаемого способа получают продукт с более высоким содержанием примесей, побочных продуктов осмоления.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в способе получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей водной, щелочной и солевой промывкой и последующей вакуум-разгонкой полученного ментил изовалерата-сырца, что позволяет получить более чистый продукт, с меньшим количеством побочных соединений, отвечающий требованиям Государственной Фармакопеи, действующей нормативной документации ЛСР-003 067/07-091007, и может быть использован в производстве лекарственных препаратов, а также в результате использования в процессе вакуум-разгонки ментил изовалерата-сырца III-ей и промежуточной фракций предлагаемый способ позволяет увеличить выход конечного продукта (валидола), что позволяет уменьшить расходные коэффициенты и сократить расходы на производство.

Технический результат достигается тем, что в способе получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают.

Сущность изобретения заключается в получении валидола (ментола раствор в ментил изовалерате) формулы

прямой этерификацией изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании.

Стадия получения ментил изовалерата-сырца формулы

В реактор загружается (300,0-350,0) кг ментола и (185,0-205,0) кг изовалериановой кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (40±10)°С. Затем в реактор загружается серная кислота в количестве (8,5-10,0) кг. Далее реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°C и выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (15-20) часов. Затем проводится отстаивание реакционной массы при температуре (75±10)°C в течение (1-2) часов, нижний слой сливается из реактора.

В реактор, в полученную реакционную массу, загружается (8,5-10,0) кг серной кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°C, выдерживается в течение (5-10) часов при перемешивании. По окончании выдержки реакционная масса отстаивается в течение (1-1,5) часов и нижний слой сливается из реактора. Идентично вышеизложенному проводятся второй и третий подгрузы серной кислоты к реакционной массе.

После окончания процесса этерификации определяется остаточное количество изовалериановой кислоты, которое должно быть не более 4,0%.

Водные промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор с полученным ментил изовалератом-сырцом загружается (100,0-150,0) л очищенной воды. Реакционная масса нагревается до температуры (50±15)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку, где проводится отстаивание в течение (1,0-1,5) часов. Нижний водный слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается повторно в реактор, где проводится вторая аналогичная промывка водой очищенной.

Щелочные промывки ментил изовалерата-сырца

По окончании водных промывок проводят щелочные промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор к промытому водой ментил изовалерату-сырцу загружается (130,0-175,0) л 3% раствора натра едкого. Реакционная масса нагревается до температуры (40±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку, где отстаивается в течение (0,5-1,5) часов. Нижний щелочной слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается обратно в реактор, где идентично вышеизложенному проводят вторую и третью щелочные промывки до кислотного числа не более 0,3 кон/л.

Солевая промывка ментил изовалерата-сырца

По окончании щелочных промывок проводят солевые промывки ментил изовалерата-сырца.

В реактор с ментил изовалератом-сырцом загружается (125,0-175,0) л 25% раствора хлорида натрия. Реакционная масса нагревается до температуры (45±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Далее реакционная масса перемещается на делительную воронку и отстаивается в течение (1,0-1,5) часов. Нижний солевой слой сливается, а верхний слой ментил изовалерата-сырца перемещается обратно в реактор.

В реактор, повторно, при перемешивании реакционной массы загружается (125,0-175,0) л 25% раствора хлорида натрия. Реакционная масса нагревается до температуры (45±10)°C, выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут. Затем реакционная масса перемещается на делительную воронку и отстаивается в течение (1,0-2,0) часов. После окончания выдержки ментил изовалерат-сырец анализируется на содержание ментил изовалерата, ментола, примесей и кислотного числа. Содержание ментил изовалерата должно быть (80-85)%, ментола (3-10)%, примесей (5-17)%, кислотное число должно быть не более 0,3 кон/л.

Полученный ментил изовалерата-сырец передается на стадию вакуум-разгонки.

Стадия вакуум-разгонка ментил изовалерата-сырца состоит из двух этапов

Первый этап.

В реактор загружается ментил изовалерата-сырец в количестве (415,0-520,0) кг (начиная со второй загрузки осуществляется подгруз (15,0-20,0) кг III фракции перегнанного ментил изавалерата-сырца со стадии ТП-2.2 (вторая вакуум-разгонка) и уменьшается на соответствующее количество ментил изовалерата-сырца, полученного на стадии ТП-1) и (4,0-5,0) кг соды кальцинированной. Реакционная масса нагревается, при повышении температуры включается вакуум на сборник.

При достижении температуры в парах (40-120)°C, в реакционной массе (70-130)°C и вакууме (35-15) мм рт.ст. начинается погон I фракции, которая затем сливается. При температуре в парах от (100-120)°C до (125-140)°C, в реакционной массе от (115-130)°C до (120-145)°C проводится отгонка промежуточной фракции, которая собирается в сборник и затем передается на вторую вакуум-разгонку.

При установлении в парах постоянной температуры в пределах (140±10)°C, а в реакционной массе в пределах (120-150)°C и остаточном давлении (10±5) мм рт.ст. проводится отгонка II (товарной) фракции.

При появлении желтого погона или резком подъеме температуры до 155°C в реакционной массе ведется отгонка III фракции, которая собирается в сборник и затем передается на вторую вакуум-разгонку.

II-ая (товарная) фракция перемещается в мерник на последнюю стадию - получение валидола. Ментил изовалерат перегнанный (товарная фракция) анализируется на содержание массовой доли ментил изовалерата, которое должно быть в пределах (86-98,5)%, ментола - (0,5-12)%), примесей не более 4,0% и на определение цвета и кислотности, ментил изовалерат должен быть прозрачный, бесцветный, кислотность нейтральная.

Второй этап - вторая вакуум-разгонка (повторное использование промежуточной и третьей фракции с первой вакуум-разгонки проводится с целью увеличения выхода конечного продукта и уменьшения расходных коэффициентов по сырью).

В реактор загружается (25,0-35,0) кг промежуточной фракции с первой вакуум-разгонки, (200,0-250,0) кг III-ей фракции с первой вакуум-разгонки и (1,0-3,0) кг соды кальцинированной. Реакционная масса нагревается, при повышении температуры включается вакуум на сборник.

При достижении температуры в парах (40-120)°C, в реакционной массе (70-130)°C и вакууме (25±10) мм рт.ст. начинается погон I фракции. При установлении в парах постоянной температуры в пределах (120-140)°C, в реакционной массе (125-145)°C и остаточном давлении (10±5) мм рт.ст. проводится отгонка II (товарной) фракции.

При появлении желтого погона или резком подъеме температуры в реакционной массе до 155°C ведется отгонка III фракции, которая собирается в сборник и затем передается на первую или вторую вакуум-разгонку.

II-ая (товарная) фракция перемещается в мерник на стадию ТП-5 - получение валидола, анализируется на содержание массовой доли ментил изовалерата, которое должно быть в пределах (86-98,5)%, ментола (0,5-12)%, примесей не более 4,0% и на определение цвета и кислотности, ментил изовалерат должен быть прозрачный, бесцветный, кислотность нейтральная.

Стадия приготовления валидола (ментола раствор в ментил изовалерате)

В реактор загружается II-я фракция от первой вакуум-разгонки в количестве (160,0-180,0) кг и II-я фракция от второй вакуум-разгонки в количестве (200,0-250,0) кг. Проводится перемешивание в течение (10-30) минут. Затем отбирается проба для определения состава, содержание ментил изовалерата должно быть (86-98,5)%, ментола (0,5-12)%), примесей не более 4,0%.

Далее в реактор загружается расчетное количество ментола. Количество ментола зависит от содержания ментил изовалерата.

Полученный раствор нагревается до температуры (30-50)°C и выдерживается в течение (1-1,5) часов при перемешивании при этой температуре.

После окончания выдержки полученный валидол анализируется по внешнему виду, прозрачности, цветности и кислотности, валидол - бесцветная или слегка окрашенная прозрачная маслянистая жидкость с запахом ментола, кислотность должна отсутствовать. Также определяется состав, в котором должно быть ментилового эфира кислоты изовалериановой (68,5-75)%, ментола (21,0-31,0)%) и примесей не более 4,0%.

Затем реакционная масса охлаждается до температуры (15-25)°C. Валидол передается на стадию фасовки, упаковки и маркировки.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, где промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают. Способ позволяет получить более чистый продукт с меньшим количеством побочных соединений. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения валидола, по которому осуществляют этерификацию изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты при нагревании с последующей промывкой и вакуум-разгонкой, отличающийся тем, что промывку осуществляют последовательно очищенной водой, 3% раствором натра едкого и 25% раствором хлорида натрия, осуществляют вакуум-разгонку полученного после промывки ментил изовалерата-сырца в присутствии соды кальцинированной с получением трех фракций, при этом во вторую фракцию добавляют ментол и полученный раствор нагревают до температуры 30-50°C, выдерживают в течение 1-1,5 часов при перемешивании и затем охлаждают.

2. Способ получения валидола по п. 1, отличающийся тем, что в процессе вакуум-разгонки ментил изовалерата-сырца используют III-ю и промежуточную фракции, что позволяет увеличить выход готового продукта, уменьшить расходные коэффициенты на используемое сырье.