ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК A01N63/00 A61K35/70 A61K31/415 

Изобретение относится к ветеринарной медицине и касается создания комбинированного противопаразитарного средства широкого спектра действия, эффективного против экто- и эндопаразитов, не обладающего эмбриотоксическим и тератогенным действием.

Паразитарные заболевания сельскохозяйственных животных, вызываемые экто- и эндопаразитами, широко распространены в хозяйствах и причиняют большой экономический ущерб.

Для профилактики и лечения паразитарных заболеваний, вызываемых нематодами, цестодами, трематодами, клещами, насекомыми, разработан ряд препаратов. Широкой известностью пользуются препараты, базирующиеся на производных бензимидазолкарбаматов (БМК), например албендазол.

Недостатком этих соединений является то, что они не действуют на эктопаразитов, а также обладают выраженным эмбриотоксическим и тератогенным действием на сельскохозяйственных животных, особенно на овец. Последнее обстоятельство резко ограничивает их применение на репродуктивных животных.

Известен ряд способов снятия эмбриотоксического и тератогенного действия БМК. Так, добавление к БМК фенобарбитала, аденина, аминокислот или витаминов, или солей железа или марганца снимает их эмбриотоксическое действие (Рябова В.А., Новик Т.С. Ветеринария, 1983, с. 59-61; авт. свидетельства SU NN 1795575, 1795876, 1795577, 1795579, 1795580).

Недостатком всех вышеуказанных соединений является то, что их противотератогенная активность проявляется в высоких дозах (50-600 мг/кг), причем антигельминтная активность БМК не всегда увеличивается.

Предлагаемое изобретение позволяет расширить круг веществ, снимающих эмбриотропное и тератогенное действие бензимидазолов, и создать на их основе комбинированное противопаразитарное средство, не обладающее эмбриотоксическим и тератогенным свойствами, эффективное как против эктопаразитов, так и против эндопаразитов, включая круглых, плоских и ленточных червей.

Такой результат достигается тем, что в качестве вещества, действующего на плоских червей (фасцеол), используют соединения группы БМК, например албендазол, а для снятия его эмбриотропного и тератогенного действия и расширения спектра антипаразитарного действия используют соединения группы авермектинов, являющихся продуктом жизнедеятельности культуры Streptomyces avermitilis.

Актиномицет Streptomyces avermitilis при культивировании в присутствии источников углерода, азота и фосфора при постоянной аэрации продуцирует восемь близких по строению веществ, названных авермектинами (патент GB 1573955, 1980). Все авермектины по химическому строению являются 16-членными макролидами и отличаются между собой радикалами-заместителями у 5 и 26 атомов углеродного кольца. Индивидуальные авермектины получили обозначения A_1a, A_1b, A_2a, A_2b, B_1a, B_1b, B_2a и B_2b.

Конкретные значения соответствующих радикалов и вид связи между 22 и 23 атомами углеродного кольца для всех индивидуальных представителей авермектинов приведены в таблице 1.

В зависимости от способа выделения авермектинов можно получить продукт, содержащий преимущественно один или два перечисленных компонента, например авермектин B₁, называемый абамектином.

Получают также авермектиновые комплексы с разным содержанием индивидуальных компонентов.

Так, авермектиновый комплекс, получивший название аверсектин C, содержит индивидуальные компоненты в следующем соотношении, %:
A_1a - 6 - 12
A_1b - следы
A_2a - 15 - 25
A_2b - 2 - 4
B_1a - 30 - 40
B_1b - 2 - 12
B_2a - 14 - 24
B_2b - 1 - 2
В составе противопаразитарного средства по предлагаемому изобретению используют преимущественно аверсектин C или абамектин, но можно также применять ивермектин и другие соединения группы авермектинов, высокоэффективные против круглых червей и эктопаразитов (клещей, личинок овода и др.), но не эффективные против плоских червей (фасцеол). В качестве формообразующих компонентов используют либо твин 80 для получения жидкой формы, либо твердые носители - перлит или цеолит для получения порошковой формы.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1.

Албендазол в дозе 10 мг/кг в форме водной суспензии на твине 80 вводили однократно через рот белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности (срок наиболее высокой чувствительности эмбрионов к воздействию бензимидазолкарбаматов). Результаты введения учитывали на 20-й день беременности. Самок убили, вскрыли брюшную полость и матку. По соотношению числа желтых тел беременности, мест имплантации, живых, мертвых и резорбированных плодов определяли пред-, постимплантационную и общую эмбриональную смертность плодов. Эмбрионы тщательно обследовали на наличие внешних аномалий развития.

Пример 2.

Препараты албендазола в дозе 10 мг/кг и аверсектина C в дозе 0,5 мг/кг в форме водной суспензии на твине 80 ввели одновременно через рот белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности однократно.

Пример 3.

Албендазол в дозе 10 мг/кг и аверсектин C в дозе 0,25 мг/кг (оба препарата в форме водной суспензии на твине 80) ввели одновременно через рот белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности однократно.

Пример 4.

Албендазол в дозе 10 мг/кг и ивермектин в дозе 0,5 мг/кг (оба препарата в форме водной суспензии на твине 80) ввели белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности однократно.

Пример 5.

Албендазол в дозе 10 мг/кг и абамектин в дозе 0,5 мг/кг (оба препарата в форме водной суспензии на твине 80) ввели одновременно через рот белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности однократно.

Пример 6.

Навеску албендазола 4 г поместили в смеситель, туда же внесли 0,2 г аверсектина C, растворенного в 10 г полиэтиленоксида-400 и 85,8 г цеолита. Смесь тщательно перемешали.

Получили комбинированную форму, содержащую 4% албендазола и 0,2% аверсектина C (соотношение албендазола и аверсектина C составило 20:1).

Комбинированную форму вводили через рот белым беспородным крысам массой 200-250 г на 9-й день беременности однократно в дозе 10 мг/кг по албендазолу и 0,5 мг/кг по аверсектину C.

Пример 7.

Навеску албендазола 20 г помещают в смеситель, туда же вносят 1 г аверсектина C, растворенного в 30 мл полиэтиленоксида-400 и 49 г перлита. Смесь тщательно перемешивают. Получают комбинированную форму, содержащую 20% албендазола и 1% аверсектина C (соотношение албендазола и аверсектина C составляет 20:1).

Во всех примерах методика оценки влияния композиций на эмбриональное развитие крыс аналогична описанной в примере 1.

В таблице 2 приведены результаты применения одного албендазола и в сочетании с аверсектином C, ивермектином и абамектином. Как следует из данных таблицы 2, введение одного албендазола на 9-й день эмбриогенеза привело к достоверному повышению постимплантационной и общей эмбриональной гибели плодов, в частности последний показатель равнялся 47,0% против 12,7% в контроле (P ≤ 0,05). Значительно были снижены масса и размеры плодов.

При совместном введении албендазола с аверсектином C, абамектином и ивермектином в дозе 0,5 мг/кг достоверно снизилась постимплантационная и общая эмбриональная гибель плодов, при этом эти показатели достоверно не отличались от контрольных значений, т.е. у интактных животных. В то же время масса и размеры плодов полностью нормализовались (или были выше) только у крыс, получивших албендазол совместно с аверсектином C, последним в дозе 0,5 мг/кг. При одновременном введении албендазола (10 мг/кг) и аверсектина C в дозе 0,25 мг/кг, несмотря на явный положительный эффект последнего на эмбриональное развитие плодов по сравнению с введением одного албендазола, показатели достоверно отличались от контрольных значений (была повышена постимплантационная и общая эмбриональная гибель, снижены масса и размеры эмбрионов).

В таблице 3 приведены данные по влиянию порошкообразной комбинированной формы на основе албендазола с аверсектином C соответственно в дозах 10 и 0,5 мг/кг на эмбриональное развитие крыс при введении на 9-й день беременности.

В отличие от самого албендазола комбинированная лекарственная форма не обладает эмбритоксическим действием. Общая эмбриональная смертность при введении комбинированной формы составила 10% в сравнении с 47% гибели при введении одного албендазола и находилась на уровне смертности в контрольной группе.

В таблицах 4, 5 и 6 приведены данные по действию порошкообразной комбинированной формы на различных паразитов, возбудителей заболеваний у лабораторных и сельскохозяйственных животных.

Промышленная применимость
Решение использовать авермектины (аверсектин C, ивермектин, абамектин и др. ) для снятия эмбриотоксичности и тератогенного действия бензимидазолкарбаматов (албендазола) позволяет создать новые лекарственные формы высокоэффективных противопаразитарных средств, лишенных побочного эмбриотропного действия со снижением терапевтических доз и расширением спектра активности.

Средство, получаемое по предлагаемому изобретению, может быть рекомендовано для применения на репродуктивном поголовье. При использовании комбинированной формы албендазола с аверсектином C наблюдается оздоровительный эффект в постнатальном развитии потомства.

Изобретение относится к ветеринарной медицине и касается создания противопаразитарного средства, эффективного против экто- и эндопаразитов, не обладающего эмбриотоксическим и тератогенным действием. Противопаразитарное средство содержит производные бензимидазолкарбаматов (преимущественно албендазол), соединения группы авермектинов (преимущественно аверсектин С) и формообразующие средства - порошкообразные перлит или цеолит. Содержание албендазола составляет 4 - 20%, а аверсектина С - 0,2 - 1%. Средство позволяет снизить терапевтическую дозу активных веществ и расширить спектр их активности. 4 з.п.ф-лы, 6 табл.

1. Противопаразитарное средство, содержащее производные бензимидазолкарбаматов и формообразующие средства, отличающееся тем, что дополнительно содержит соединения группы авермектинов. 2. Противопаразитарное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве производных бензимидазолкарбаматов содержит албендазол. 3. Противопаразитарное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве представителя соединений группы авермектинов содержит аверсектин С. 4. Противопаразитарное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве формообразующих средств содержит порошкообразные перлит или цеолит. 5. Противопаразитарное средство по пп.2 и 3, отличающееся тем, что содержит албендазол в количестве 4 - 20%, а аверсектин - в количестве 0,2 - 1,0%.