СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/52 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита (РА).

РА - хроническое системное соединительно-тканное заболевание с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу эрозивно-деструктивного артрита [В. А. Насонова, М.Г. Астапенко. Клиническая ревматология. - Москва, "Медицина", 1989, - с.253]. Основой патогенеза РА в настоящее время считается развитие иммунопатологических реакций с образованием иммунных комплексов. Фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами и их разрушение способствуют высвобождению ряда провоспалительных веществ - медиаторов воспаления: протеолитических лизосомальных ферментов, простагландинов, кининов, гистамина и других, что и ведет к развитию воспаления, а затем и деструкции в тканях суставов, сосудах и внутренних органах [там же - с.254].

Главными принципами лечения больных РА являются:
а) применение комплекса лечебных средств, воздействующих на разные стороны сложного патогенеза заболевания,
б) длительность и этапность лечения (в стационаре, поликлинике и на курорте),
в) дифференцированная терапия в зависимости от формы, течения и активности болезни.

Лечение больных должно быть направлено на подавление активности и прогрессирования процесса, восстановление функции суставов и профилактику обострений.

Первая и главная задача - подавление активности болезни - в известных способах лечения достигается путем применения прежде всего средств, способных длительно воздействовать на патологические аутоиммунные реакции и приостановить прогрессирование болезни ("базисная терапия"). К этим средствам относятся соли золота, препараты аминохинолинового ряда, иммунодепрессивные средства, Д-пеницилламин, левамизол [В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. Клиническая ревматология. - Москва, "Медицина", 1989, - с.301] и сульфасалазин [Е. Л. Насонов. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - Москва, "М-Сити", 1996, - с. 196]. Общим свойством препаратов базисной терапии является их способность оказывать антипролиферативное действие (уменьшать развитие грануляционной ткани, разрушающей хрящ и кость) и тормозить развитие аутоиммунных реакций. К сожалению, базисные средства либо недостаточно эффективны (например, аминохинолиновые), либо имеют противопоказания (висцериты для солей золота), либо вызывают токсические осложнения (дерматит, гломерулонефрит, агранулоцитоз и др.), что ограничивает их применение и стимулирует поиск новых препаратов.

Средства длительной базисной терапии необходимо сочетать с препаратами быстрого воздействия на воспалительный процесс в суставах, способными ингибировать экссудативные процессы (глюкокортикостероиды - ГКС, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП). Среди средств быстрого антивоспалительного действия на первом месте по эффективности стоят ГКС [В.А. Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология. - Москва, "Медицина", 1989, - с. 306]. Но с учетом возможных побочных явлений (стероидные язвы желудка, стероидный диабет, остеопороз, ожирение, синдром Кушинга) их назначают больным с высокоактивным РА, особенно протекающим с висцеритами, а также в случаях неэффективности НПВП. При суставных формах с минимальной и умеренной активностью средства "базисной " терапии сочетаются с НПВП. Представители этого класса проявляют однотипное действие, заключающееся в блокировании биосинтеза простагландинов за счет ингибирования превращения арахидоновой кислоты в предшественник циклических эндопероксидов под влиянием фермента циклооксигеназы. Это приводит к ряду эффектов, как положительных, так и отрицательных. Показаниями к использованию НПВП кроме противовоспалительного действия являются анальгетическое и антипиретическое действия. К сожалению, эти препараты имеют побочные эффекты: повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, крапивница, ринит, астма, нарушение водно-электролитного равновесия (задержка натрия, жидкости, гипокалиемия), нефропатия (выраженное и нередко необратимое поражение почек, а именно хронический интерстициальный нефрит, некроз почечных сосочков и острая почечная недостаточность, обусловленные ишемией вследствие ингибирования местно продуцируемых сосудорасширяющих простагландинов) [Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. Клиническая фармакология. - Москва, "Медицина", 1993. - Т. 1. - С.470-472].

Для подавления активности местного воспалительного процесса используются внутрисуставные введения различных лекарственных средств (ГКС, радиоактивные препараты). Для воздействия на местный воспалительный процесс также применяют аппликации диметилсульфоксида (ДМСО). Активность ревматоидного процесса может быть снижена и путем общего и местного применения физических факторов, обладающих десенсибилизирующим (ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, общие сероводородные и радоновые ванны), а также рассасывающим и болеутоляющим действием (ультразвук, фонофорез с гидрокортизоном, синусоидальные токи, УВЧ, грязевые и парафиновые аппликации и т.д.).

Вторая основная задача лечения - восстановление функции пораженных суставов - достигается путем применения вышеуказанных физических факторов, лечебной гимнастики, массажа, а также хирургическо-ортопедического лечения.

Третья важнейшая задача - профилактика обострения - осуществляется в процессе длительного систематического наблюдения за больными при диспансеризации их в ревматологических кабинетах поликлиник.

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения РА различной степени активности, включающий комплекс мероприятий с использованием средств быстрого антивоспалительного действия, базисных препаратов, местной терапии (внутрисуставное введение лекарственных средств, аппликации ДМСО), ЛФК, физиотерапии.

1. В ранней стадии РА, т.е. только при воспалительных экссудативных явлениях, главное место отводится длительной терапии НПВП.

2. Если на этом фоне обнаруживаются хотя бы начальные признаки костно-хрящевой деструкции или появляются другие симптомы прогрессирования заболевания, лечение незамедлительно и в обязательном порядке дополняется одним из базисных средств.

3. Системное применение ГКС возможно на любом этапе болезни, но ограниченно и только по строгим показаниям [А.П. Мешков. Болезни суставов: диагностика и лечение. - Издательство НГМИ, Н. Новгород, 1994.- С.35-59].

Недостатками известного способа лечения РА являются отсутствие должного подавления воспалительного процесса у части больных и развитие побочных эффектов, ограничивающих сферу их применения (ульцерогенный и нефротоксический эффекты, дерматиты, цитопении, синдром Иценко-Кушинга и т.д.).

В последние годы доказано, что РА характеризуется выраженным цитокиновым дисбалансом с главной ролью в нем измененной продукции туморо-некротического фактора альфа - ТНФα. ТНФα активирует продукцию интерлейкина ИЛ-1, а вместе ТНФα и ИЛ-1 являются цитокинами острого воспаления, причем их продукция значительно усилена при РА. Количество этих цитокинов определяет продукцию других провоспалительных факторов, в частности ИЛ-8, ИЛ-6, колониестимулирующего фактора, которые определяют развитие воспалительного процесса, в том числе в суставах, с дальнейшей деструкцией хряща и остеопорозом костей [Е.Л. Насонов. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - Москва, "Медицина", 1996. - С.256-258].

В основу изобретения положена задача предложить новый способ лечения РА, направленный на ликвидацию и снижение патогенетических факторов, участвующих в развитии РА, что обеспечит эффективность лечения воспалительных заболеваний суставов.

Указанная задача решается тем, что при способе лечения РА, включающем противовоспалительные препараты, местную терапию, ЛФК и физиотерапию, согласно изобретению пациенту в качестве противовоспалительного препарата назначают пентоксифиллин (ПФ) в дозе 400-600 мг/с внутрь в 2-3 приема или внутривенно по 100-300 мг в 250-300 мл изотонического раствора хлорида натрия или в 5% растворе глюкозы в течение 90-180 мин. Особенностью способа является то, что при лечении ранней стадии РА, включающем НПВП, местную терапию, ЛФК и физиотерапию, ПФ назначают одновременно с НПВП.

Другая особенность способа в том, что при наличии показаний ПФ назначают с начала заболевания одновременно с базисными препаратами.

Следующая особенность - совместное назначение ПФ, НПВП и базисной терапии.

Авторами впервые установлено, что назначение ПФ в курс комплексной терапии у больных РА приводит к быстрому противовоспалительному эффекту, так как именно в такой совокупности вышеуказанных условий использование ПФ создает возможность для ингибирования продукции ТНФα, что и позволяет его целенаправленно применять в лечении воспалительных заболеваний суставов.

Способ осуществляется следующим образом.

Для лечения РА в активной фазе заболевания, преимущественно в ранней стадии, т.е. только при воспалительных экссудативных явлениях, используется изолированное назначение ПФ внутрь в дозе 400-600 мг/с, разделенной на 2-3 приема, принимать после еды не разжевывая. При высокой активности процесса или при невозможности или нежелательности приема внутрь (сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и др.) назначают внутривенно по 100-300 мг в 250-500 мл изотонического раствора хлорида натрия или в 5% растворе глюкозы в течение 90-180 минут.

Учитывая различные точки приложения противовоспалительного механизма ПФ и НПВП, возможно их совместное использование, что дает синергический эффект, позволяет снизить дозу НПВП и уменьшает риск развития осложнений.

В случае приема больным базисных препаратов возможна комбинация их с ПФ, а при необходимости совместное применение базисных средств, НПВП и ПФ.

В каждом из названных курсов лечения установлено, что применение ПФ у больных с РА приводит к быстрому противовоспалительному эффекту.

Под наблюдением находилось 10 человек с достоверным РА.

Результаты:
через 1-5 дней от начала лечения у всех больных получен стойкий клинический эффект (уменьшились болевой синдром, гипертермия и отечность суставов, улучшилась их функция);
применение ПФ оказывает нормализующее воздействие на активность воспалительного процесса по данным лабораторных параметров (СОЭ, острофазовые пробы);
прием ПФ ни у одного больного не вызвал побочных эффектов, кроме диспепсии, в отличие от больных, получавших НПВП, позволил снять ульцерогенный и нефротоксический эффекты;
способность ПФ улучшать микроциркуляцию оказывала положительный эффект на течение сопутствующих заболеваний;
позволяет снизить дозу или отменить НПВП.

Пример 1: Больной Г., 44 года. Диагноз: РА, быстропрогрессирующее течение, активная фаза, III степень активности, серопозитивный вариант, III стадия, НФС II.

Страдает РА 16 лет, в связи с высокой активностью процесса последние 5 месяцев получал лейкеран 5 мг/с перорально, целестон 0,5 мг/с, дипроспан внутрисуставно, диклофенак 150 мг/с с незначительным эффектом. Лейкеран был отменен из-за развития лейкопении. Предъявлял жалобы на боли воспалительного ритма в суставах кистей, коленных и плечевых, утреннюю скованность до 13-14 часов.

Объективно: явления экссудации со стороны локтевых, плечевых, коленных суставов, резкое ограничение подвижности в лучезапястных суставах.

В анализе крови: Hb - 137 г/л, лейкоциты - 3,4 · 10⁹ /л, Э - 8%, П - 8%, С - 38%, Л - 45%, М - 1%, СОЭ - 57 мм/час, реакция Ваалер-Роузе - 1:256. В иммунограмме количество ЦИК - 940 у.е.

После добавления к лечению внутривенно ПФ по 100 мг/с в течение 5 дней с последующим приемом перорально по 400 мг/с на 4-5 день отмечено уменьшение болевого синдрома, утренней скованности, снижение СОЭ (уже через 2 недели от начала терапии до 13 мм в час).

На фоне продолжающейся терапии ПФ через месяц был отменен целестон, снижена доза диклофенака до полной отмены через 2 месяца. Через 4 месяца от начала лечения ПФ без приема других противовоспалительных средств у больного нет признаков активного артрита, утренней скованности, СОЭ колеблется от 11 до 22 мм/час, количество ЦИК снизилось до 470 у.е.

Пример 2: Больная К., 46 лет. Диагноз: РА, медленнопрогрессирующее течение, активная фаза, II степени активности, серонегативный вариант, IV стадия, НФС II. Хроническая железодефицитная анемия средней степени тяжести.

Жалобы на боли воспалительного ритма в пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых суставах, утреннюю скованность до 12 часов, слабость, утомляемость.

Объективно: бледность кожных покровов, экссудативные изменения локтевых суставов, больше правого. Пролиферативные изменения пястно-фаланговых и лучезапястных суставов, анкилоз левого лучезапястного сустава.

В анализе крови: Hb - 87 г/л, лейкоциты - 7,6 · 10⁹ /л, Э - 3%, П - 4%, С - 57%, Л - 32%, М - 4%, СОЭ - 35 мм/час, реакция Ваалер-Роузе - 1:8.

Лечение: ПФ - 400 мг/с внутрь, индометацин - 100 мг/с, аевит - 2 капсулы в день, компрессы с димексидом на суставы.

Через три дня от начала лечения больная отмечала уменьшение болевого синдрома и утренней скованности. В анализе крови через две недели СОЭ снизилось до 25 мм/час, гемоглобин повысился до 96 г/л.

Пример 3: Больная М., 34 года. Диагноз: РА, быстропрогрессирующее течение, активная фаза, II степень активности, серопозитивный вариант, II стадия, НФС II.

Жалобы на боли воспалительного ритма в проксимальных межфаланговых суставах кистей и стоп, пястно-фаланговых и лучезапястных, скованность до 15 часов.

Объективно: отечность и гипертермия проксимальных межфаланговых суставов кистей и стоп, пястно-фаланговых и лучезапястных, значительное ограничение движений из-за экссудации.

В анализе крови: Hb - 124 г/л, лейкоциты - 5,1 · 10⁹ /л, СОЭ - 44 мм/час, реакция Ваалер-Роузе - 1:128.

Лечение: сульфасалазин - 1,5 г/с, индометацин - 150 мг/с, ПФ - 300 мг внутривенно 1 раз в день N 5 с последующим переходом на прием внутрь 600 мг/с.

С первого дня внутривенных инфузий ПФ больная отметила снижение болевого синдрома, к концу первой недели - уменьшение экссудации, снижение СОЭ до 36 мм/час.

Таким образом, предлагаемый способ лечения РА позволяет сократить сроки лечения основного заболевания, ускорить сроки нормализации параметров, характеризующих воспалительный процесс, избежать побочных эффектов, возможных при приеме НПВП, быстрее восстановить работоспособность индивидуума.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита. Больным в качестве противовоспалительного препарата назначают пентоксифиллин. При пероральном введении - по 400 - 600 мг в сутки в 2 - 3 приема. При внутривенном введении - по 100 - 300 мг в 250 - 300 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы в течение 90 - 180 мин. При необходимости пентоксифиллин сочетают с приемом нестероидных противовоспалительных и базисных препаратов. Способ позволяет ингибировать продукцию туморо-некротического фактора альфа. Это повышает эффективность противовоспалительной терапии и позволяет снизить дозы нестероидных противовоспалительных препаратов. 3 з.п.ф-лы.

1. Способ лечения ревматоидного артрита (РА), включающий противовоспалительные препараты, ЛФК и физиотерапию, отличающийся тем, что пациенту в качестве противовоспалительного препарата назначают пентоксифиллин (ПФ) в дозе 400 - 600 мг/с внутрь в 2 - 3 приема, или внутривенно по 100 - 300 мг в 250 - 300 мл изотонического раствора хлорида натрия, или в 5% растворе глюкозы в течение 90 - 180 мин. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии показаний ПФ назначают с начала заболевания одновременно с базисными препаратами. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при выраженных воспалительных явлениях ПФ назначают в комплексе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ПФ назначают совместно с базисными препаратами и НПВП.