ВЫСОКОМЕЧЕННЫЕ ТРИТИЕМ МОНОФТОРХИНОЛОНЫ Российский патент 2002 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биологии и в медицине.

При исследовании физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известны монофторхинолоны общей формулы I

где

или

Данные монофторхинолоны получили наименование соответственно "ципрофлоксацин" и "фактив".

Данные соединения являются эффективными соединениями антимикробного действия. (В. Watt, F.V. Brown, J. Antimicrob. Chemother 17, 605 (1986), R. Kubm, Infection 21, 413-421 (1993).

Однако их меченные тритием аналоги не описаны.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Указанный технический результат достигается тем, что получены высокомеченные тритием монофторхинолоны общей формулы I.

Ниже приведены примеры реализации изобретения.

Пример 1.

В одну из двух секций реакционной ампулы помещали 6 мг ципрофлоксацина, 10 мг 5% PdO/Al₂O₃ и 30 мг PdO, в другую 100 мкл смеси диоксана с триэтиламином (8: 2). Ампулу вакуумировали до давления 0,1 Па (секцию с растворителями в это время охлаждали жидким азотом) и напускали тритий до давления 400 ГПа. Не прекращая охлаждения секции с растворителями, секцию с катализтором нагревали до 70^oС 10 мин. При этом образующаяся тритиевая вода при восстановлении окиси палладия до металлического палладия перемораживалась в секцию с растворителями. Не прекращая охлаждения, ампулу вновь вакуумировали до давления 0,1 Па, затем охлаждение переносили на секцию с катализатором и перемораживали в нее тритиевую воду и растворители. Секцию ампулы, содержащую катализаторы ципроксацин, тритиевую воду и растворители, запаивали. Запаянную ампулу помещали в термостат и нагревали до 150^oС 30 мин. Затем содержимое ампулы замораживали жидким азотом, ампулу вскрывали, все летучие компоненты перемораживали в специальный приемник, а сухой остаток растворяли в метаноле. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом (5•0,5 мл). Лабильный тритий удаляли многократным упариванием вещества с метанолом (5•3 мл). Остаток очищали методом ВЭЖХ на колонке 4•150 мм Kromasil 100, 7 мкм, C₁₈, v - 0,8 мл/мин, в системе метанол - 10 мМ NH₄H₂PO₄ (1:3), рН 2,8, время удерживания 4,65 мин, на колонке 10•250 мм Silasorb 13 мкм, C₁₈, v - 2,0 мл/мин, в системе метанол - 50 мМ NH₄H₂PO₄ (9:11), рН 2,8 время удерживания 12,.10 мин. Выход меченого препарата 7% с молярной радиоактивностью 35,1 Ки/ммоль.

Пример 2.

В реакционную ампулу помещали 5 мг фактива, нанесенного на 100 мг 5% Pd/BaSO₄. Затем ее вакуумировали до давления 0,1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 333 ГПа и выдерживали при температуре 180^oС 15 мин. Избыточный тритий удаляли вакуумированием. После охлаждения продукты реакции растворяли в метаноле (6•1 мл), катализатор отфильтровывали, а фильтраты упаривали несколько раз с метанолом для удаления лабильного трития. Остаток удаляли методом ВЭЖХ. В реакционной смеси содержалось 1,1 мг (22%) меченого препарата, а радиохимическая чистота - около 6,1%. После первой хроматографии на колонке 4•150 мм Kromasil 100, 7 мкм, C₁₈, v - 0,8 мл/мин, в системе метанол-вода-трифторуксусная кислота (50:50:0,1), время удерживания 5,32 мин, выделено около 0,5 мг (10%) меченого вещества с радиохимической чистотой 90%. После второй хроматограммы на колонке 4,6•150 мм Zorbax SB C₁₈, v - 1,0 мл/мин, в системе метанол-вода-трифторуксусная кислота (50:50:0,1), время удерживания 6,35 мин. Выход меченого препарата 5,1%, молярная радиоактивность 8,5-9,0 Ки/ммоль, радиохимическая чистота 98-99%.

Таким образом, получены новые высокомеченные тритием монофторхинолоны: ципрофлоксацин и фактив.

Изобретение относится к новым высокомеченным тритием монофторхинолонам формулы I

где

или

которые могут быть использованы в биологии и в медицине для исследования физиологически активных соединений. Технический результат: расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Высокомеченные тритием монофторхинолоны общей формулы I

где

или
v