Трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом и способ её получения Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4545 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/58 A61K9/70 A61P37/08 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новым лекарственным препаратам для применения в качестве препарата с целью профилактики аллергических заболеваний.

Аллергия является патологией, способная проявляться рядом различных заболеваний, отличающихся по клинической картине и симптоматикой: от сезонного/хронического ринита и крапивницы до развития бронхиальной астмы, тяжелых заболеваний кожи, анафилактических реакций, способных поставить под угрозу жизнь человека (Barnes P. Histamine receptors in the lung / P. Barnes // Agents Actions Suppl. – 1991. – Vol. 33. – pp. 103–122).

В настоящее время в клинической практике применяются антигистаминные препараты трех поколений. Первое и второе поколения способны вызывать серьезные побочные эффекты. Препараты 3-го поколения, активные метаболиты 2-го, характеризуются улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями. Одним из популярных представителей данной группы является дезлоратадин.

Трансдермальная терапевтическая система – дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь (или плёнка для трансбуккального применения) наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь (кровеносные сосуды).

Преимущества трансдермальной терапевтической системы: удобство применения, лекарство быстро попадает в кровь, предотвращение желудочного/ферментативного расщепления, возможность регулирования скорости высвобождения лекарства и использование гидрофильных и липофильных веществ. Этим путем можно достичь устойчивых концентраций препарата в плазме.

В последние годы трансдермальные пластыри также все чаще используются для доставки гормональных контрацептивов, антидепрессантов и болеутоляющих средств (Abrams L. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinyloestradiol at four application sites / L. Abrams, D. Skee, J. Natarajan, [и др.] – 2002. – Vol. 53. – pp. 141-146; Ahmed S. Transdermal testosterone therapy in the treatment of male hypogonadism / S. Ahmed, A. Boucher, A. Manni, [и др.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1988. – Vol. 66. – pp. 546-551).

Известна трансдермальная доставка лоратадина. Заявленное изобретение содержит антиаллергически эффективное количество лоратадина или продукта его декарбалкоксилирования, примерно 40-70%, фармацевтически приемлемого летучего растворителя, примерно 5-50% эфира жирной кислоты и примерно 2-70% фармацевтически приемлемого летучего растворителя, 60% эфирного масла (US 4910205, МПК A61K 9/70, опубл. 20.03.1990).

Недостатками заявленного изобретения является то, что не было изучено кинетики in vitro, также розмариновое масло может оказывать негативное действие на кожу в виде раздражения или проявлением нежелательной аллергической реакции, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин.

Известна антигистаминная композиция. Композиция выполнена в виде сиропа и содержит, г/100 мл: лоратадин 0,01-5,0; сахарид 10,0-70,0; спирт 0,5-45,0; фармацевтически приемлемая кислота - до создания рН 2-4, вода - до 100 мл. pН композиции предпочтительно 2,5-3,5. Она может дополнительно содержать ароматизатор и краситель. Композиция устойчива при хранении длительное время (не менее 2 лет) и имеет хорошее органолептические свойства (RU 2165255, МПК A61K 31/4545, A61K 9/08, A61P 37/08, опубл. 20.04.2001).

Недостатком заявленной композиции является отсутствие пролонгированного эффекта, необходимость приема лекарственной формы каждый день для купирования симптоматики, наличие в составе корригентов вкуса, цвета и запаха, на которые возможны аллергические реакции, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин.

Известно антиаллергическое средство. Композиция содержит антигистаминное средство в качестве активного начала, представляющее собой 1-(пара-хлорфенил)-1(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон, стеарат магния (RU 2253451, МПК A61K 31/4402, A61P 37/08, опубл. 10.06.2005).

Недостатком заявленного средства является низкая эффективность, недостаточная выраженность противовоспалительного действия.

Наиболее близким решением к заявляемому изобретению является трансдермальный препарат, содержащий метаболит лоратадина с антигистаминной активностью. Фармацевтическая композиция для системного чрескожного введения содержит активный метаболит лоратадина в качестве антигистаминного средства, причем указанная фармацевтическая композиция имеет структуру чрескожного пластыря, состоящего, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратадина. Способ изготовления трансдермального пластыря, имеющего полимерную матрицу, содержащую в себе активный ингредиент и подходящую для системного чрескожного введения, при этом усовершенствование включает выбор указанной полимерной матрицы, состоящей, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратадина. Фармацевтическая композиция для системного чрескожного введения, содержащая активный метаболит лоратадина в качестве антигистаминного средства, причем указанная фармацевтическая композиция имеет структуру чрескожного пластыря, состоящего, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратидина (US 6165498, МПК A61K 9/70, опубл. 26.12.2000).

Недостатками заявленного изобретения является расплывчатый состав мембраны, отсутствия длительного изучения кинетики высвобождения препарата, необходимость дополнительной обработки кожного покрова азидом натрия, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин.

Технический результат заключается в повышении антигистаминного эффекта, снижении побочных эффектов, увеличении времени поддержания постоянной концентрации препарата за счет использования в качестве основного действующего вещества дезлоратадина – первичного метаболита лоратадина, обладающего высоким сродством к H1 – гистаминовым рецепторам и медленной диссоциацией из связи с ними.

Сущность изобретения заключается в том, что трансдерамальная терапевтическая система для антигистаминного эффекта содержит дезлоратадин, метанол, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и воду при следующем соотношении компонентов, мас. %:

дезлоратадин 0,725-0,75 метанол 12,56-15,71 поливинилпирролидон 34,53-36,35 полиэтиленгликоль 4,545-4,773 полисорбат 80 8,645-9,1 диализованная вода остальное

Способ получения трансдермальной терапевтической системы заключается том, что сначала получают органическую фазу путем перемешивания дезлоратадина в форме порошка с метанолом до полного растворения, затем к полученному раствору добавляется навеска полиэтиленгликоля и вся смесь перемешивается 20 мин до полного растворения. Затем происходит смешивание водной и органической фазы со образованием мицелл. К диализованной воде добавляют при постоянном перемешивании полисорбат 80, через 20 минут дозатором приливают органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин, после оставляют раствор перемешиваться на 10 минут, далее поливинилпирролидон растворяют в метаноле и полученный раствор приливают к водно-органической фазе. Полученную смесь ставят в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, затем переливают раствор на парафиновую подложку и помещают в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола.

В качестве действующего вещества был выбран первичный метаболит лоратадина – дезлоратадин, обладающий высоким сродством к H₁-рецепторам. Обладает способностью подавлять высвобождения гистамина и провоспалительных цитокинов, которые могут индуцировать развитие характерных симптомов проявления аллергических заболеваний (бронхоспазм, эритема, зуд кожи и слизистых оболочек, чиханье, слезотечение, заложенность носовых ходов, развитие ангионевротического отека).

Преимуществом заявляемого изобретения является изученная кинетика высвобождения препарата, использование дезлоратадина для нивелирования побочных эффектов антигистаминных препаратов, отсутствие в составе раздражающих кожный покров агентов.

Пример 1. Трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом и способ её получения

Получение органической фазы: в стакан поместили 0,725 мас. % дезлоратадина в форме порошка, затем в него прилили 5,56 мас.% метанола и перемешали до полного растворения. Далее к полученному раствору добавили 4,545 мас. % навески полиэтиленгликоля и перемешивали смесь 20 мин до полного растворения.

Получение водной фазы: в другой стакан налили 33,57 мас. % диализованной воды и добавили при постоянном перемешивании 9,1 мас. % полисорбата 80.

Через 20 минут дозатором приливали органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин. При перемешивании фаз происходило мицеллообразование. Оставили раствор перемешиваться на 10 минут. В это время 36,35 мас. % поливинилпирролидона растворили в 10,15 мас. % метанола и полученный раствор прилили к водно-органической фазе. Смесь поставили в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, затем перелили раствор на парафиновую подложку и поместили в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола.

Изучение эффективности включения трансдермальной терапевтической системы с антигистаминным эффектом в мицеллы представлено ниже.

Высушенный пластырь поместили в 1 литр 9 %-го физиологического раствора, полученного растворением 9 г NaCl в 1 литре диализованной воды, при температуре 37℃ и постоянном перемешивании. Через определенные промежутки времени брали 1 мл раствора и добавляли к нему 9 мл метанола, тем самым приготавливая серии стандартных растворов с различной концентрацией. В исходный раствор приливали 1 мл свежеприготовленного физиологического раствора для постоянства объема. Раствор перемешивали встряхиванием в течение 30 секунд. Количество высвобожденного дезлоратадина определяли при помощи спектрофотометрического метода в УФ-области спектра.

Результаты спектрофотометрического анализа высвобождения дезлоратадина из мицелл представлены в табл. 1 и на фиг. 1.

В ходе проведенных испытаний было выявлено, что максимальная концентрация дезлоратадина достигалась на 24-х часовой точке и оставалась неизменной в течение 2-х суток.

Из фиг. 1 видно, что трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом в мицеллах имеет более долгий период высвобождения дезлоратадина, нежели безмицелльная трансдермальная система. Предельно допустимая концентрация лекарственного препарата может быть достигнута в течение 4-6 суток.

После проведения синтеза трансдермальной терапевтической системы с антигистаминным эффектом в мицеллах был измерен размер полученных мицелл методом динамического светорассеяния с помощью анализатора размеров наночастиц. Результаты измерений приведены на фиг. 2.

Из результатов видно, что основной размер мицелл после диспергирования равен 19,6 ± 2 нм. Полученный результат удовлетворяет требованиям для использования препарата для чрескожного транспорта.

По сравнению с известными решениями предлагаемое позволяет повысить антигистаминное действие, снизить побочные эффекты, поддержать постоянную концентрацию препарата на протяжении 4-6 суток за счет заключения дезлоратадина в мицеллы.

Изобретение создано за счет средств Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (соглашение № 16868ГУ/2021 от 08.06.2021).

Таблица 1

Время опыта, мин Количество высвобождения, мкг/мл 5 0,0299 10 0,0319 15 0,0827 20 0,0835 30 0,0973 45 0,1191 60 0,2032 90 0,4158 120 0,4469 150 0,5024 180 0,5904 190 0,7222 210 1,0127 240 1,0932 270 1,2497 280 1,3565 290 1,4425 300 1,4839 330 1,5098 360 1,5479 480 1,6012 600 1,6163 720 1,7421 1440 1,8372

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новым лекарственным препаратам для применения с целью профилактики аллергических заболеваний. Предлагается трансдермальная терапевтическая система (ТТС) для антигистаминного эффекта, полученная из смеси, содержащей дезлоратадин, метанол, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и воду при следующем соотношении компонентов, мас. %: дезлоратадин 0,725-0,75, метанол 12,56-15,71, поливинилпирролидон 34,53-36,35, полиэтиленгликоль 4,545-4,773, полисорбат 80 8,645-9,1, диализованная вода – остальное, при упаривании указанной смеси на 50% и лиофильном высушивании ее для удаления остатков метанола. Способ получения указанной выше ТТС включает получение органической фазы путем перемешивания дезлоратадина в форме порошка с метанолом до полного растворения, добавление к полученному раствору навески полиэтиленгликоля, перемешивание всей смеси в течение 20 мин до полного растворения, смешивание водной и органической фазы с образованием мицелл, для чего к диализованной воде при постоянном перемешивании добавляют полисорбат 80, приливают через 20 минут дозатором органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин, смешивают раствор в течение 10 минут, растворяют поливинилпирролидон в метаноле и приливают полученный раствор к водно-органической фазе, перемещают полученную смесь в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, переливают раствор на парафиновую подложку и помещают в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола. Группа изобретений позволяет повысить антигистаминный эффект, снизить побочные эффекты, увеличить время поддержания постоянной концентрации препарата за счет заключения дезлоратадина в мицеллы. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 1 пр.

1. Трансдермальная терапевтическая система для антигистаминного эффекта, полученная из смеси, содержащей дезлоратадин, метанол, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

дезлоратадин 0,725-0,75 метанол 12,56-15,71 поливинилпирролидон 34,53-36,35 полиэтиленгликоль 4,545-4,773 полисорбат 80 8,645-9,1 диализованная вода остальное,

при упаривании указанной смеси на 50% и лиофильном высушивании ее для удаления остатков метанола.

2. Способ получения трансдермальной терапевтической системы по п.1, включающий получение органической фазы путем перемешивания дезлоратадина в форме порошка с метанолом до полного растворения, добавление к полученному раствору навески полиэтиленгликоля, перемешивание всей смеси в течение 20 мин до полного растворения, смешивание водной и органической фазы с образованием мицелл, для чего к диализованной воде при постоянном перемешивании добавляют полисорбат 80, приливают через 20 минут дозатором органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин, смешивают раствор в течение 10 минут, растворяют поливинилпирролидон в метаноле и приливают полученный раствор к водно-органической фазе, перемещают полученную смесь в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, переливают раствор на парафиновую подложку и помещают в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола.