СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТАЛЯ СТЕРОИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2001 года по МПК C07J1/00 

Изобретение относится к способу получения циклических кеталей стероидного производного.

Известен способ получения кеталей стероидного производного (патент DD-296931 Германии). В соответствии с данным способом производное гонадиена обрабатывают спиртом при добавлении силил-галогенида в качестве катализатора. Данный способ используют для получения метил-, этил-, пропилкеталей производных 3-кето-5(10), 9 (11) - гонадиена. Однако циклические кетали стероидных производных данным способом не получены. Указанный выше способ является усовершенствованием ранее известного способа, так как получение диалкилкеталей по использовавшемуся способу, как, например, реакция производного 3-кетогонадиена со спиртом в присутствии кислоты приводит к продукту, который в использовавшихся условиях является нестабильным и который частично разрушается при выделении или высушивании. Чтобы получить кето в стабильной форме, его нужно, во-первых, нейтрализовать щелочью, что имеет недостаток в том, что следующий стадией надо вновь удалять щелочь.

Существует потребность в хорошем способе получения кеталей и, в частности, циклических кеталей определенных стероидных производных в качестве промежуточных продуктов в синтезе стероидов, обладающих прогестагенной активностью, в частности, для применения их в контрацепции и для гормональной поддерживающей терапии у женщин в пери- и постклимактерическом периоде. Однако выяснилось, что такой способ, как описанный в 00-296931, не подходит для экономически приемлемого получения кеталей.

Выходы, получаемые с помощью данного способа получения циклического 3-этиленкетеля эстра-4,6-диен-3,17-диона, находились обычно между 50 и 65%, в исключительных случаях до около 75%. Более того, в данном случае образовывались значительные количества (до 50%) нежелательного 3,17-дикеталя.

Существует потребность в способе получения кеталей, в частности, циклических кеталей производных 3-кето-5(10), 9(11)-стероиддиена, который может быть охарактеризован и который дает высокий выход стабильных кеталей и не приводит к образованию дикеталей в случае 3,17-дикетостероидных производных.

Способ по настоящему изобретению получения кеталя стероидного производного, соответствующего общей формуле I:

где R₁ является CH₃ или C₂H₅;
R₂ является ОН;
R₃ является H, CH₃ или CH₂CN; или как
R₂ и R₃ вместе являются О;
R₄ является (2-5C) алкиленом;
заключающийся в том, что соединение формулы II:

где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III:

где R₄ является (2-5C) алкиленом, или ортоэфира формулы IV:

где R₄ имеет ранее указанное значение,
или их смеси
спиртом, соответствующим общей формуле HOR₄OH, где R₄ имеет ранее приведенное значение, этот способ отвечает вышеуказанным требованиям.

Предпочтительно R₄ является 1.2-этандиилом, 1,3-пропандиилом или 2,2-диметил-1,3-пропандиилом.

Спирт, соответствующий общей формуле HOR₄OH, также может быть получен in situ, исходя из начального вещества, которое дает свободный спирт в условиях реакции. Ацетализацию в общем случае проводят в обычных кислых условиях.

Способ может специфически использоваться для получения кеталя формулы I, где R₁ является CH₃, R₂ и R₃, оба являются O и R₄ является -CH₂ -CH₂-.

Данный продукт чрезвычайно пригоден в качестве промежуточного продукта в получении прогестагенного диеногеста.

Термин (2-5C) алкилен означает алкиленовую группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, как, например, этилен, пропилен, 2,2-диметилпропилен и тому подобное.

Термин Hal означает галоген, как, например, хлор, бром, или иод. Хлор является предпочтительным.

Ортоэфиры добавляют в качестве поглотителей воды. Подходящими ортоэфирами являются 2,2¹-[1,2-этандиил-бис(окси)] бис-1,3-диоксолан, 2,2¹-[1,3-пропандиил(окси)] бис-1,3-диоксан и 2,2¹-[2,2-диметил-1,3- пропандиил)бис(окси)] бис-5,5-диметил)-1,3-диоксан или их смесь. Данные ортоэфиры легко получить способами, известными в данной области, например, путем нагревания триалкилортоформиата, такого как триметил- или триэтилортоформиат, с двухатомным спиртом, таким как этиленгликоль. Использование вышеуказанных ортоэфиров ведет к тому, что реакция протекает с постоянной скоростью, приводя к меньшему количеству загрязняющих продуктов.

Далее, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют ранее приведенные значения, отличающиеся тем, что:
а) соединение общей формулы V:

где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения, конденсируют с соединением формулы CH-C(OR₄O)-(CH₂)₃-XHal, где R₄ и Hal имеют ранее приведенные значения, и X является атомом металла, в частности, магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом;
в) циклизуют в щелочных условиях;
г) кеталь отщепляют в кислых условиях;
д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения,
е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии с вышеописанным способом ацетапизации.

Преимуществом данного способа является то, что используются недорогие исходные сырьевые продукты и что степень окисления образовавшихся A- и B-колец стероида равняется точно одному. Данный процесс особенно предпочтителен в случае получения подходящих промежуточных продуктов для получения диеногеста. В данном случае исходят из соединений общей формулы IV, где R₁ является CH₃, а как R₂, так и R₃ является O.

Обычными способами окисления гидроксигруппы являются способы, описанные в справочниках, и которые ясны специалисту. Примерами подходящих способов окисления является обработка оксидом хрома/пиридином, хлором/пиридином, дихроматом кальция, пиридинхроматами и N-бромсукцинимидом и окисление по Оппенауэру.

Замыкание цикла из стадии д) реакции протекает в щелочных условиях, причем условия могут быть достигнуты с помощью любого реактива. В частности, подходящей является обработка трет-бутилатом калия.

Далее, изобретение относится к способу получения соединения формулы II, где R₁ является CH₃, R₂ является OH и R₃ является CH₂CN, заключающемуся в том, что 17-кетогруппа кеталевых стероидных производных формулы I превращается в 17- спирооксирановую группу, после чего оксирановая группа раскрывается путем обработки цианидом, после чего кеталевая группа полученного продукта реакции отщепляется в кислых условиях.

Превращение в 17-спирооксиран может быть осуществлено обычным способом с получением 17-спирооксирановых стероидных производных, например, по методу Ponsold et al., Pharmazie 33 (1978), 792 с иодидом триметилсульфония и трет-бутилатом калия. В качестве основания могут быть также использованы гидрид натрия, амид лития или метоксид натрия в таких растворителях, как диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид.

Раскрытие оксиранового кольца осуществляют с помощью цианида. Предпочтительно в качестве цианида используют цианид калия или натрия.

Отщепление кеталя может быть осуществлено обычным способом с помощью кислот в подходящих растворителях. Примерами являются соляная кислота, серная кислота и тому подобное в спиртах, кетонах (например, в ацетоне), этилацетате и тому подобном, возможно, смешанным с водой.

В заключение, изобретение относится к синтезу соединений формулы II, где R₁ является CH₃, R₂ является OH и R₃ является CH₂CN, характеризующемуся тем, что, исходя из соединения формулы V, путем использования вышеописанного способа, через ацетализацию соединения формулы II в соединении формулы I, которое превращается в соответствии с вышеописанным методом в соединение формулы II, где R₁ является CH₃, R₂ является OH и R₃ является CH₂CN.

Изобретение проиллюстрировано далее следующими примерами.

Пример 1
(+)-5 α -Гидрокси-7а β -метил-4 α -[7,7- (диметилпропилендиокси)-3-оксооктил]-2,3, 3а α 4,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-он
1,2-Дибромметан (3,2 г) добавляют к смеси 19,6 г магниевых стружек и 105 мл сухого этилового эфира при 22^oC. После начала реакции температура поднимается приблизительно до 32^oC и происходит выделение газа. Смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Смесь 17,5 г 5-хлор-2-пентанонеопентилацеталя и 3,2 г 1,2- дибромметана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 30 мин при медленном перемешивании. Температуру доводят до кипения (приблизительно 36^oC). Смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Смесь 132,7 г 5-хлор-2-пентаноне- опентилацеталя и 105 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч, так чтобы реакционная смесь продолжает кипеть. Реакционную смесь перемешивают без нагревания до тех пор, пока температура не понижается вновь. 400 мл тетрагидрофурана добавляют в реакционную смесь в течение приблизительно 1 ч. Смесь Гриньяра нагревают в течение еще 3 ч до кипения и охлаждают до 20^oC. Избыток магния удаляют и определяют молярность раствора Гриньяра.

750 мл 0,8 М раствора хлорида 2-пентаноннеопентилацеталь-5-магния в тетрагидрофуране добавляют к суспензии 126,7 г лактона (+)-5 α -гидрокси-7a β -метил-2,3,3а α ,4,5,6,7,7а-октагидро-1Н-инден- 1-он-4 α -(3-пропионовой кислоты) (USP 4784953, включен в качестве ссылки) при -30^oC в течение приблизительно 2 ч. Перемешивают в течение еще 90 мин при -30^oC. Реакционную смесь добавляют к раствору 525 г хлорида аммония в 525 мл воды при 0^oC в течение 1 ч. К данной смеси добавляют 550 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом при добавлении воды, посредством чего pH возрастает до 7,7. При 50^oC добавляют 840 мл толуола и после 30 мин перемешивания слои разделяют. Слой толуола промывают при 50^oC водой и 0,1% пиридина и в слой толуола, перемешиваемый в течение 30 мин при 20^oC, добавляют 20 г сульфата натрия. Суспензию отфильтровывают и к фильтрату добавляют 0,1% (по объему) пиридина. После высушивания остатка определяют массу нетто раствора в толуоле.

Пример 2
(+)-3,3-(Диметилпропилендиокси)-4,5-секоэстр-9-ен-5.17-дион
72 г газообразного хлора вводят в раствор 236 г (+)-5 α -гидрокси-7a β -метил-4 α -[7,7-(диметилпропилендиокси)-3- оксо-октил]-2,3,3a α 4,5,6,7,7а-октагидро-1Н-инден-1-она в 1500 мл толуола и 285 мл пиридина при 0^oC в течение от 7 до 8 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа при 0^oC. Реакционную смесь вливают в раствор 274 г сульфита натрия и 228 г карбоната натрия в 2500 мл воды. Слои разделяют и слой толуола промывают водой. Раствор 246 г гидроксида калия в 345 мл воды и 810 мл метанола добавляют к раствору в толуоле. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 65^oC. После охлаждения до 50^oC слои разделяют, и слой толуола промывают при 50^oC, используя 50%-ный раствор метанола, а после этого - воду. К раствору в толуоле добавляют 375 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. К высушиваемому остатку добавляют 1100 мл этанола и 4 мл пиридина и данную смесь кипятят в течение 50 мин. После охлаждения до 40^oC раствор обрабатывают активированным углем (Norit). После фильтрации раствор в этаноле используют как таковой.

Пример 3
Эстра-4,9-диен-3,17-диен-дион
Раствор 100 г (+)-3,3-диметилпропилендиокси-4,5-секоэстр-9-ен-5,17-дион и 18,7 мл 2H соляной кислоты в 500 мл ацетона перемешивают в атмосфере азота в течение 2,5 ч при 23^oC. Раствор 4,5 г ацетата натрия в 1120 мл воды добавляют к реакционной смеси. Ацетон отгоняют, посредством чего объем поддерживают тем же при добавлении воды. 5%-ный хлорид натрия (по объему) и 200 мл толуола добавляют при 50^oC. Слои разделяют и водный слой экстрагируют добавлением толуола. Отобранные экстракты толуола промывают 5%-ным раствором хлорида натрия и выпаривают до объема 500 мл. Данный раствор используют в следующей стадии.

Раствор (+)-4,5-секоэстр-9-ен-3,5,17-триона в толуоле добавляют к суспензии 8 г трет-бутилата калия в 240 мл толуола и 77 мл трет-бутанола в атмосфере азота при 18^oC. К реакционной смеси добавляют 8 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 768 мл воды. Слои разделяют, и слой толуола промывают 5%-ным раствором хлорида натрия. Раствор в толуоле выпаривают до объема 175 мл и добавляют 440 мл гексана. Суспензию кипятят в течение 30 мин. После охлаждения ее перемешивают в течение 2 ч при 0^oC. После фильтрования и высушивания получают 66 г неочищенного эстра-4,9-диен-3,17-диона, после очистки посредством колонки с силикагелем и кристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают 40 г чистого эстра-4,9-диен-3,17-диона.

Пример 4
3,3-Этиленкеталь эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17- диона
Смесь 500 мл циклогексана,183 мл триэтилорформиата, 92 мл этиленгликоля и 0,9 г п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого нагревают до кипения. Образовавшийся этанол отгоняют совместно с циклогексаном, тогда как объем поддерживают путем постоянного добавления циклогексана. После 4,5 ч остаток циклогексана отгоняют и 1 экв. остатка добавляют как таковой в качестве поглотителя воды в атмосфере азота к 1 г эстра-4,9-диен-3,17-диона, 0,1 экв. хлористого водорода в диоксане и 1,5 экв. этиленгликоля в 15 мл диметоксиэтана при -10^oC. Через 75 мин реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Кристаллическую массу отфильтровывают после 15 мин высушивания, промывают водой и высушивают под вакуумом, после чего получают 1,1 г 3,3-этиленкеталя эстра-5 (10), 9 (II)-диен-3,17-диона. После кристаллизации из этанола получают 1 г продукта, обладающего чистотой выше, чем 97%.

Пример 5
3-Этиленкеталь 17 β-спиро-1',2'-оксиранэстра-5 (10), 9(11) - диен-3-она
т-Бутилат (32,7 г) добавляют к раствору 30,0 г 3-этиленкеталя эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона и 42,2 г иодида триметилсульфония в 300 мл диметилформамида при температуре ≤ 35^oС. Смесь перемешивают при приблизительно 30^oC в течение 75 мин, после чего реакционную смесь медленно вливают в 2,7 л воды. Водный слой трижды экстрагируют добавлением 300 мл этилацетата. Органический слой промывают водой, выпаривают досуха и высушивают под вакуумом при 50^oC, что дает 29,8 г 3-этиленкеталя 17 β спиро-1',2'-оксиранэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.

Пример 6
3-Этиленкеталь 17 α -циaнoмeтил-17 β гидpoкcиэcтpa-5(10), 9(11)-диен-3-она
Раствор 64,5 г цианида калия в 120 мл воды добавляют к раствору 25,8 г 3-этиленкеталя 17 β -спиро-1,2 оксиранэстра-5(10), 9(11)-диен-3-она в 645 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 5 ч при 25^oC, после чего медленно добавляют 650 мл воды. Смесь оставляют стоять в течение 15 ч, после чего прозрачный раствор декантируют от маслянистого остатка. Маслянистый остаток растворяют в 150 мл этилацетата, после чего органический раствор промывают водой и выпаривают досуха, что дает 20,2 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5(10),9(11)-диен-3-она.

Пример 7
17 α -Цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-он (диеногест)
Соляную кислоту (11,0 мл) добавляют к раствору 17,0 г 3-этиленкеталя 17 α цианометил-17 β -гидроксиэстра-5 (10),9(11)-диен-3-она в 362 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 25^oC, после чего смесь нейтрализуют с помощью 20,8 мл триэтиламина и добавляют 110 мл воды. Ацетон (320 мл) отгоняют и после охлаждения до 20^oC кристаллы отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50^oC, что дает 13,0 г неочищенного l7 α -цианометил-17 β -гидроксиэстра-4,9-диен-3-она. Неочищенный продукт выкристаллизовывают дважды из ацетона, что дает 7,4 г 17 α -цианометил- анометил-17 β гидроксиэстра-4,9-диен-3-она, обладающего чистотой ≥ 98%.

Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов в синтезе стероидов с прогестагенной активностью, а именно: кеталя стероидного производного общей формулы I

где R₁ является СН₃ или C₂C₅; R₂ является ОН; R₃ является Н, CH₃ или CH₂CN, или R₂ и R₃ вместе являются O; R₄ является (2-5С) алкиленом, заключающийся в том, что соединение формулы II

где R₁, и R₂, и R₃ имеют ранее приведенные значения, обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III

где R₄ является (2-5С) алкиленом, или ортоэфира формулы IV

где R₄ имеет ранее указанное значение, или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле HOR₄OH, где R₄ имеет ранее приведенное значение. Способ позволяет получать продукты с минимальным количеством примесей. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения кеталя стероидного производного общей формулы I

где R₁ является CH₃ или C₂H₅;
R₂ является OH;
R₃ является H, CH₃ или CH₂CN или R₂ и R₃ вместе являются O;
R₄ является (2 - 5 C) алкиленом,
отличающийся тем, что соединение формулы II

где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения,
обрабатывают в присутствии ортоэфира формулы III

где R₄ является (2 - 5 C) алкиленом,
или ортоэфира формулы IV

где R₄ имеет ранее указанное значение,
или их смеси спиртом, соответствующим общей формуле
HOR₄OH,
где R₄ имеет ранее приведенное значение. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R₁ является CH₃, R₂ и R₃ вместе являются O и R₄ является -CH₂-CH₂-. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что ортоэфиром является 2,2¹-[1,2-этандиилбис(окси)]бис-1,3-диоксолан. 4. Способ получения соединения формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют ранее приведенные значения, отличающийся тем, что: а) соединение общей формулы V

где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения,
конденсируют с соединением формулы
CH₃-C(OR₄O)-(CH₂)₃-XHal,
где R₄ имеет ранее приведенные значения;
Hal - атом хлора, брома или йода;
X является атомом металла, в частности магния;
б) гидроксигруппу полученного продукта окисляют обычным способом; в) циклизуют в щелочных условиях; г) кеталь отщепляют в кислых условиях; д) после чего в щелочных условиях циклизуют с получением соединения формулы II, где R₁, R₂ и R₃ имеют ранее приведенные значения; е) после чего полученный продукт обрабатывают в соответствии со способом, описанным в пп.1 - 3. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что R₁ является CH₃, и R₂ и R₃ вместе являются O. 6. Способ получения соединения общей формулы II, в которой R₁ является CH₃; R₂ является OH и R₃ является CH₂CN, отличающийся тем, что исходя из соединения формулы V, в которой R₁ является CH₃ и R₂ вместе с R₃ являются O, получают соединение формулы I по п.5 с последующим превращением указанного соединения I в соединение формулы II путем превращения 17-кетогруппы продукта, полученного способом по п.2 или 3, в спирооксирановую группу, которая затем раскрывается путем обработки цианидом, с последующим отщеплением кеталевой группы полученного реакционного продукта в кислых условиях.