СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 4-КАРБОКСИФЕНИЛАМИДА МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2001 года по МПК C07C235/74 C07C235/80 

Изобретение относится к области изыскания путей получения ключевых (исходных) химических соединений, используемых в органическом синтезе, а именно к новому способу получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты.

Предлагаемый нами способ селективного аминирования малонового эфира п-аминобензойной кислотой (ПАБК) открывает синтетические и технологические возможности получения целевого продукта, промежуточного для получения различных несимметричных N-алкил (арил)-N'-(4-карбоксифенил) малондиамидов, среди которых имеются объекты с выраженной физиологической активностью и которые могут быть использованы в качестве лекарственных веществ.

Известен способ получения амидов карбоновых кислот из соответствующих эфиров и аминов (см. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 454.), который не позволяет получать чистые амидоэфиры дикарбоновых кислот из-за низкой селективности процесса.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты является способ описанный в литературе на реакции малонирования (ПАБК) этоксималонилхлоридом ( П.А.Безуглый и др. Фарм. журнал., Киев, 1990, N 4, с. 37).

Недостатком метода, основанного на этой реакции является то: а) что в данном случае применяется труднодоступный и ядовитый этоксималонилхлорид; б) при проведении этой реакции выделяется хлористый водород (едкое вещество), что определяет меру экологической безопасности технологического процесса. Указанные обстоятельства являются препятствием применения указанной реакции, как метода получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты в заводских условиях.

Задачей, стоявшей перед авторами, является разработка доступного, технологически простого, экологически чистого и экономически выгодного способа получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты.

Задача была решена селективным аминированием (амидированием) малонового эфира по схеме:

Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты изучен и проверен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье, без предварительной очистки малонового эфира и 4-аминобензойной кислоты и в заводских условиях (на Белгородском витаминном комбинате) с наработкой 26 кг целевого продукта.

Пример. В круглодонную колбу емкостью 1 л загружают 206,0 г (1,5 моль) 4-аминобензойной кислоты (ТУ 6-09-08 1971-88, чистая) и 560,0 г (3,5 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты (ТУ 6-09-3932-88, чистый). Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают на масляной бане при температуре 135-140^oC в течение 9 часов. При этом в начале нагревания 4-аминобензойная кислота растворяется, затем в осадок выпадает кристаллический продукт. После 9-часового нагревания реакционную смесь охлаждают и оставляют стоять в течение 8-10 часов. Выпавший твердый осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают 100 мл изопропанола, охлажденного до 15-20^oC, высушивают. Сухой остаток составляет 285,0 г. Из избытка непрореагировавшего малонового эфира и изопропанола, которым промывали твердый остаток, после упаривания под вакуумом выделяют еще 27,0 г кристаллического продукта реакции. Общий выход составляет 312,0 г. Твердый остаток (осадок) промывают 0,5 л 5%-ного раствора хлористоводородной кислоты и отмывают на воронке Бюхнера холодной водой до pH 7 промывных вод. Осадок высушивают в сушильном шкафу при температуре 100-105^oC в течение 2-х часов и экстрагируют в аппарате Сокслета изопропанолом при температуре 75-80^oC, в камере экстракции, до полного отмывания этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты. Процесс экстракции заканчивается в течение 3-х часов интенсивного экстрагирования. Экстрагированный продукт после перекристаллизации из изопропанола с 10,0 г активированного угля составляет 245,0 г 65,0% от теоретического из расчета на 4-аминобензойную кислоту. Температура плавления 196-198^oC. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хромотографированием его спиртового раствора на пластинках Silufol - 254 (ЧССР) в системе бутилацетатхлороформэтанол 10:10:5. R_f = 0,68. Идентификация полученного этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты подтверждается данными ИК спектров и элементного анализа. В спектрах соединения наблюдается контрастное интенсивное поглощение в области частот: 1750-1740 см^-1 ( ν COOH); 1720 см^-1 ( ν C-O сложноэфирной группы); 1665-1655 см^-1 ( ν амидных карбонилов); 1615-1610 см^-1 ( ν ароматического ядра); 1540 см^-1 ( ν амид II); 1440 и 1415 см^-1 ( δ CH₂).

Ряд полос поглощения в интервале 2800-2400 см^-1 относятся к ν OH карбоксильной группы. Частота 3280 и 3220 см^-1 характеризует валентные колебания // H-группы.

Элементарный анализ. Брутто-формула: C₁₂H₁₃//O₅.

Найдено %: C-57.60, 57.44; H-5.12, 5.07; //-5.42, 5.32.

Вычислено %: C-57.39; H-5.18; //- 5.57.

Таким образом нами разработан новый способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты с выходом 65% по реакции селективного аминирования малонового эфира п-аминобензойной кислотой. Преимуществами, перед известной реакцией его получения, является то, что метод основан на использовании доступного, не токсичного, промышленного сырья: малонового эфира 4-аминобензойной кислоты (ПАБК). Предлагаемый способ получения является технологичным и может использоваться в промышленности, что подтверждено его проверкой: наработкой 26 кг целевого продукта в условиях Белгородского витаминного комбината. Процесс получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты основан на экологически чистой технологии.

Изобретение относится к новому способу получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты взаимодействием малонового эфира и производного аминобензола при нагревании в присутствии органического растворителя. В качестве производного аминобензола используют 4-аминобензойную кислоту, в качестве органического растворителя - избыток малонового эфира, и процесс ведут при нагревании до 135 - 140^oC и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и малонового эфира, равном 1 : 2,5. Способ является доступным, технологически простым и экологически чистым и открывает новый путь получения химических соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Способ получения этилового эфира 4-карбоксифениламида малоновой кислоты взаимодействием малонового эфира и производного аминобензола при нагревании в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного аминобензола используют 4-аминобензойную кислоту, в качестве органического растворителя - избыток малонового эфира, процесс ведут при нагревании до 135-140°С и при мольном соотношении 4-аминобензойной кислоты и малонового эфира, равном 1:2,5.