СИЛИКОНОВЫЙ ПСЕВДОГЕЛЬ Российский патент 2001 года по МПК C08G77/06 C08L83/07 

1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к улучшенному материалу - наполнителю имплантируемых протезов и, более конкретно, к композиции силиконового геля.

2. Предшествующий уровень техники
Долгое время силиконовые гели используются в качестве наполнителей мягких медицинских имплантантов, таких как протезы молочных желез. Обычно гель состоит из каркаса полимера, цепи которого сшиты так, что он по существу содержит вязкоупругую часть и жидкую или экстрагируемую часть. В протезе гель обычно находится внутри гибкой эластичной оболочки, которая придает протезу структурную целостность. Постоянной проблемой подобных протезов, наполненных силиконовым гелем, является "просачивание геля" или же экстракция жидкой части геля изнутри протеза, сопровождающаяся последующим проникновением жидкой части в окружающие ткани. Выбор жидкой части определяет устойчивость или плотность геля.

Для преодоления проблемы "просачивания геля" были разработаны оболочки для содержания и сохранения геля, включающие промежуточное покрытие или мембрану, которые имеют высокий процент фенилового силикона или дифенилсиликона, который существенно подавляет протекание жидкой компоненты силиконового геля согласно предшествующему уровню техники через промежуточный слой и, таким образом, через оболочку. Такая барьерная мембрана описывается, например, в патенте США 4455691 Compton и Redinger.

Не так давно, в связи с развитием аутоиммунных заболеваний у некоторых реципиентов протезов, являющихся, как утверждается, результатом "просачивания геля", изготовители мягких имплантантов и врачи отказались от наполненных силиконовым гелем имплантантов в пользу солевых имплантантов. Несмотря на упомянутое выше, общепринято, что протезы мягких тканей, содержащие наполненные силиконовым гелем имплантанты, эстетически более приятны, чем солевые протезы и обладают текучими свойствами, более близко приближающимися к текучим свойствам человеческой ткани, что приводит к тому, что силиконовый гель является особенно желательным материалом наполнителем. Следовательно, будет иметь большое значение создание гелеподобного материала наполнителя, имеющего реологические свойства, подобные свойствам обычно используемого в качестве наполнителя силиконового геля, и не имеющего жидкой компоненты, которая в значительной степени экстрагируется из протеза после имплантации протеза в тело пациента.

Talcott, в патенте США 4558112, здесь называемого "112", описывает композиции силоксанового геля с низким содержанием масла, пригодные для использования в качестве наполнителя для геленаполняемых имплантантов. Гель отличается тем, что является продуктом присоединения первого монофункционального форполимера и второго форполимера, имеющего в дополнение к концевой винильной группе "несколько" винильных групп в цепи. Talcott в "112" предполагает использование н-бутиллития в качестве реагента для получения монофункциональных (винильных) силиконов, необходимых для гелеобразования. Высокая основность бутиллития может приводить к побочным реакциям, вызывая большую функционализируемость этого типа соединений. Гели, описанные Talcott согласно "112" предпочтительно содержат 60% свободной непрореагировавшей жидкости. Talcott предлагает экстрагировать промежуточные полимерные силиконы для удаления из них силиконов с низким молекулярным весом. Такая стадия экстракции приводит к тому, что предлагающийся в "112" способ становится непрактичным для коммерческого производства малоэкстрагируемых гелей, пригодных для наполнения имплантируемых протезов.

Краткое изложение сущности изобретения
Основной задачей изобретения является создание гелеподобного материала или "псевдогеля", пригодного для наполнения протезов мягких тканей, при этом псевдогель содержит менее примерно 15% экстрагируемых жидкостей. В способе получения псевдогеля по настоящему изобретению используются только дифункциональные форполимеры для получения гелеподобной сетчатой силиконовой структуры, имеющей низкое содержание экстрагируемой компоненты, и этот способ не требует экстракции свободных низкомолекулярных силиконов из силиконов с промежуточным молекулярным весом перед стадией сшивания.

Другая задача настоящего изобретения заключается в создании силиконового геля, содержащего менее примерно 15% экстрагируемых веществ. Используемый здесь в отношении геля или гелеподобного вещества, такого как псевдогель, термин "экстрагируемые вещества" относится к непрореагировавшей части геля, которая обычно является жидкой и свободно мигрирует из геля при температуре тела около 38^oC, и, более конкретно, этот термин относится к непрореагировавшей части геля, которая экстрагируется органическими растворителями такими как ксилол, гексан или трихлорэтан при температуре в области 20^oC - 40^oC.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание геля, содержащего вязкоупругую часть, которая имеет высокую полидисперсность сшитых полимеров, имеющих полимодальное массовое распределение и, более конкретно, или бимодальное или тримодальное молекулярно-массовое распределение.

Гели обычно определяют как ковалентно или ионно сшитые полимерные сети, набухающие под действием жидкости до некоторого предварительно определенного объема. Псевдогель согласно настоящему изобретению является гелеподобным материалом, получаемым посредством контролируемого сшивания полимерной сети таким образом, что каждой полимерной цепи, содержащей концевую реакционноспособную винильную группу, а не всем реакционноспособным группам позволяется участвовать в реакции сшивания. Исходные полимерные жидкости с концевой винильной группой выбирают так, чтобы молекулярно-массовое распределение жидких полимерных компонент являлось полидисперсным, таким образом, чтобы средние молекулярные веса реакционноспособных полимеров попадали более, чем в один определенный промежуток. В дополнение, сшивающее вещество, являющееся производным силоксановой молекулы, содержащей кремний-водородные группы, подбирается так, чтобы оно имело относительно низкий молекулярный вес и относительно высокое содержание групп Si-H. Такая комбинация исходных материалов приводит к сети, имеющей низкую плотность поперечных связей, и в которой поперечные связи сконцентрированы в фокальных точках с длинными цепями между ними.

По существу все цепи можно заставить реагировать, но при контролировании концентрации сшивающего вещества, многие цепи, особенно короткие и средней длины, будут реагировать только по одному концу так, что они будут играть роль захваченного разбавителя между более длинными сшитыми цепями. Так как эти цепи являются менее ограниченными, они придают конечной отверждающейся массе консистенцию подобную консистенции классического геля но без экстрагируемой компоненты. Отверждение массы осуществляют обычным способом посредством добавления от 0,1 до 10 частей на миллион по весу соединения платины. Важно, чтобы реакционноспособные силоксановые цепи имели только концевые винильные группы и не имели реакционноспособных винильных силоксановых групп в промежуточной цепи.

Отличительные признаки настоящего изобретения, которые, как полагают, являются новыми, конкретно устанавливаются в представленной далее формуле изобретения. Однако, само изобретение как в плане организации и способа применения, так и в плане дополнительных целей и преимуществ, станет лучше понятно из следующего описания предпочтительных воплощений изобретения.

Описание предпочтительных воплощений изобретения
Настоящее изобретение описывает новый тип силиконового геля (псевдогеля), имеющего значительно сниженное количество экстрагируемого силикона. Это является преимуществом по сравнению с гелями, используемыми в настоящее время в данной области техники. Хотя в способе получения псевдогеля используются те же самые общие химические реакции, что и применяемые для получения силиконовых гелей согласно предшествующему уровню техники, выбор компонентов реагирующих силиконовых полимеров, раскрываемых ниже, обеспечивает улучшенный продукт геля. Для того, чтобы оценить усовершенствование в данной области техники, вносимое настоящим изобретением, требуется короткое обсуждение традиционной технологии гелей. Традиционный силиконовый гель получают химически посредством объединения трех силиконовых полимерных компонентов и вызывая протекание реакции гелеобразования. Эти компоненты включают два реакционноспособных силикона: (a) силиконовый полимер, модифицированный так, чтобы он содержал углерод-углеродные двойные связи (винильные группы), которые распределены внутри вдоль полимерной цепи наряду с продлевающими цепь диметилсилокси-звеньями; и (b) сшивающее вещество для силиконового полимера, модифицированное так, чтобы оно содержало кремний-водородные связи (Si-H-группы). Каждый из выше указанных полимеров является объединением длинноцепочечных молекул с различной длиной цепи. Во время процесса гелеобразования два вышеуказанных полимера реагируют друг с другом с образованием сшитой "сети" или "матрицы", выключающей конечный гель.

Третий нереакционноспособный силиконовый полимер (полидиметилсилоксан) добавляют к смеси перед реакцией гелеобразования для того, чтобы обеспечить "подвижную" фазу конечного геля. Когда происходит реакция гелеобразования, эта третья компонента не образует физико-химических связей, соединяясь таким образом с "каркасом" силиконового геля. Скорее, так как она является длинноцепочечным полимером, она запутывается в сшитом каркасе. Это явление запутывания удерживает свободный силиконовый полимер внутри геля и является ключевым элементом обеспечения гелеподобных свойств конечного продукта.

В несколько модифицированной версии вышеуказанной технологии третий, нереакционноспособный силикон не добавляют к рецептуре в явном виде. Силиконовые полимеры коммерчески получают способом, по которому внутренние, продлевающие цепь звенья полимера расположены произвольно и статистически. Так как структурные звенья первого реакционноспособного полимера, указанного выше, включают как диметилсилокси-звенья, так и небольшое число звеньев, модифицированных винильными группами, то с точки зрения статистики некоторое количество полимерных молекул не будет содержать модификации в виде винильных групп. Эти молекулы (не содержащие винильные группы) представляют собой нереакционноспособный полидиметилсилоксан, идентичный выше отмеченной третьей компоненте, и присутствуют как побочный продукт способа получения силиконового полимера. За счет приемлемого подбора параметров получения количество этого неактивного материала может быть преднамеренно повышено до количества, достаточного, чтобы исключить необходимость явного прибавления дополнительного полидиметилсилоксана. Для конечного продукта при таком историческом подходе достигаются свойства геля.

Термин "псевдогель", как он используется в настоящем описании, относится к сшитому органическому полисилоксану, имеющему вязкоупругие свойства, подобные свойствам силиконового геля, но в значительной мере лишенному экстрагируемой жидкости или "компоненты, вызывающей набухание". Термин "гелеподобный", как он использован здесь, относится к сшитым силиконовым полимерам, имеющие на ощупь свойства, имеющие сходство с мягкими тканями человека, особенно тканям молочной железы.

Силиконовый псевдогель получают химически посредством объединения двух компонент силиконовых полимеров и осуществления реакции гелеобразования. Эти обе компоненты являются химически реакционноспособными силиконами: (a) силиконовый полимер, модифицированный так, что он содержит углерод-углеродные двойные связи (винильные группы), при этом винильные группы присоединены терминально (по концам) к диметилсилокси-полимерной цепи; и (b) силиконовый полимерный сшивающий агент, модифицированный так, что он содержит кремний-водородные связи (Si-H группы). В процессе реакции гелеобразования два вышеуказанных полимера реагируют друг с другом с образованием сшитого "каркаса" или "матрицы" конечного геля. К смеси не добавляют неактивный силиконовый полимер (полидиметилсилоксан). Традиционная свободная подвижная фаза не является частью рецептуры.

Получение псевдогеля согласно настоящему изобретению подходящим образом представлено на примерах, в которых конкретно устанавливаются предпочтительные интервалы концентраций реагирующих веществ и условия для оптимизации свойств конечного геля или "псевдогеля", используемого для целей медицинской имплантации. Силиконовый псевдогель получают посредством приготовления смеси полимера, такого как полисилоксан, при этом каждая цепь полисилоксанового полимера включает (CH₃)₂SiO группы и оканчивается (CH₃)₂ViSiO_0,5 концевыми группами, где Vi означает винильную группу.

В качестве первого примера, полимерная смесь представляет собой жидкий органический полисилоксан, имеющий вязкость 1500-10100 сантипуаз и эта жидкость включает силиконовые полимеры, имеющие тримодальное молекулярно-массовое распределение, включая 25 частей полимера, имеющего вязкость 500 сантипуаз (и имеющего реакционноспособные терминальные винильные группы), 25 частей полимера, имеющего вязкость 140000 сантипуаз (также имеющего реакционноспособные концевые винильные группы) и 50 частей полимера, имеющего вязкость 2000 сантипуаз (который также имеет концевые реакционноспособные винильные группы). Все вязкости, представленные здесь, были измерены при 20^oC. Жидкую смесь полимеров сшивают за счет добавления силоксанового сшивающего вещества, имеющего вязкость между 25 и 100 сантипуаз (при 20^oC) и содержание метилводород-силоксановой компоненты от 25 до 100 мольных процентов. Силоксановое сшивающее вещество предпочтительно является жидким водородсодержащим силоксаном. Иными словами, сшивающее вещество включает водородсодержащие силоксаны, состоящие из (CH₃)₂SiO и (CH₃)HSiO групп, таким образом, что (CH₃)HSiO группы составляют от 25 до 100 мольных процентов, а концевыми группами являются или (CH₃)₃SiO_0,5 или (CH₃)₂HSiO_0,5 группы. Катализатор, используемый для образования псевдогеля предпочтительно является комплексом хлорплатиновой кислоты и циклических винилсилоксанов и содержит менее 5 частей на миллион металлической платины из расчета на общий вес смеси. Платиновый катализатор является органическим комплексом гексахлорплатиновой кислоты. Возможные комплексообразующие агенты включают спирты, сложные эфиры, ароматические соединения и винилсодержащие силоксаны. В этом случае предпочтительным комплексообразующим агентом являются тетравинилтетраметилциклотетрасилоксан или дивинилтетраметилдисилоксан. Температурный интервал для осуществления реакции сшивания составляет 20^oC-160^oC и предпочтительно область 120^oC.

В качестве второго примера, композиция псевдогеля может быть получена взаимодействием смеси, содержащей: (a) жидкий органический полисилоксан, имеющий вязкость от 1500 до 10000 сантипуаз и при этом жидкий органический полисилоксан включает полисилоксановые органические молекулы, имеющие молекулярные веса, которые по существу попадают в три диапазона, при этом 15-40% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера имеют, средний молекулярный вес в интервале от 1000 до 3000, 15-40% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера, имеют молекулярный вес в интервале от 100000 до 200000, и 40-60% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера имеют молекулярный вес в интервале от 3000 до 20000 и где цепи полиорганосилоксана состоят целиком из (CH₃)₂SiO групп с концевыми (CH₃)₂ViSiO_0,5 группами, при этом полимерные цепи органического полисилоксана состоят целиком из (CH₃)₂SiO групп с концевыми (CH₃)₂ViSiO_0,5 группами, (b) жидкий водородсодержащий силоксан, имеющий вязкость при 25^oC от 25 до 100 сантипуаз и включающий (CH₃)₂SiO и (CH₃)HSiO группы, так, что (CH₃)HSiO группы составляют от 25 до 40 мольных процентов, а терминальными группами являются или (CH₃)₃SiO_0,5 или (CH₃)₂HSiO_0,5 группы, и (c) платиновый комплексный катализатор в количестве, достаточном для того, чтобы имелось не более, чем 10 частей на миллион платины из расчета на объединенные массы (a) и (b), доли (a) и (b) выбирают так, что соотношение кремний-водородных групп в (b) к винильным группам в (a) составляет от 0,6 до 0,85, продукт реакции представляет собой псевдогель.

Хотя в вышеуказанных примерах и предшествующем описании описывается сшивание жидкого полимера, включающего смесь полимеров, которые попадают по существу в три определенные группы масс (т.е. жидкость имеет тримодальное молекулярно-массовое распределение), было установлено, что может использоваться более широкий интервал молекулярных масс без изменения по существу свойств продукта. Иными словами, диапазон молекулярных весов может в значительной мере варьироваться, но предпочтительно, чтобы они заключались в границах конкретного интервала. Отдельная жидкость, имеющая средний молекулярный вес от 25000 до 100000 дальтон и полидисперсность, равную, по крайней мере 5, а предпочтительно 8, будет давать псевдогель, обладающий подобными свойствами текучести и низкой экстрагируемости.

Например, жидкость, содержащая полисилоксановые цепи с концевыми винильными группами, имеющая вязкость 14000 сантипуаз (20^oC) и среднюю молекулярную массу 70000 дальтон, содержит 82% полимера с молекулярной массой между 6000 и 130000 дальтон, 5% из которого попадают в промежуток между 52000 и 120000. Полидисперсность определяется как соотношение средневесового молекулярного веса к среднечисловому молекулярному весу. Полидисперсность этой жидкости составляет примерно 8. Для того, чтобы иметь уверенность в том, что присутствуют цепи как с высоким, так и с низким молекулярными весами, важно, чтобы используемый материал включал множество отдельных жидкостей или состоял из 1 жидкости с высокой полидисперсностью. Водородсодержащее силоксановое сшивающее вещество, используемое для сшивания трехфазной жидкости, как указано выше, также может применяться для сшивания полидисперсной жидкости.

В качестве третьего примера получают псевдогель, имеющий особенно низкий процент экстрагируемой жидкой компоненты (менее 15%), так как описано выше, но с использованием силиконовой полимерной смеси, состоящей из 80 частей по весу жидкости с вязкостью 100 сантистокс и 20 частей по весу из жидкости с вязкостью 30000 сантистокс (вязкости при 20^oC). Важным отличительным признаком здесь является использование двух жидких органических полисилоксановых полимеров, которые имеют высоко дисперсные сильно отличающиеся средние молекулярные веса и являются бифункциональными, каждая силиконовая полимерная цепь в данной жидкости имеет реакционноспособные винильные группы на концах цепи.

Успех в создании технологии псевдогеля обеспечивается двумя ключевыми достижениями в данной области техники. Во-первых, использование модифицирования винильными группами на концах силиконового полимера (против расположения винильных звеньев внутри продлевающейся цепи) дает уверенность в том, что всякая и каждая молекула этого полимера содержит две винильные группы и является реакционноспособной. Таким образом, молекулы, не содержащие структурных единиц винильных групп, преднамеренно не используют в этом способе и при этом не образуется обычный свободный подвижный силикон с низким молекулярным весом, который обсуждался ранее.

Вторым достижением в этой области техники является создание нового материала, имеющего гелеподобные свойства, без добавления свободной мобильной фазы. Полимеры, применяемые для получения силиконового псевдогеля являются длинными и "гибкими". Защемление или закрепление одного конца такого полимера позволяет свободно двигаться другому его концу. При реакции двух компонент некоторые из винилсодержащих полимеров будут реагировать по обоим концам (образуя каркас), а некоторые будут взаимодействовать только по одному концу. Гелеподобные свойства конечного продукта обеспечиваются подвижностью свободных концов молекулы.

Может быть получено множество гелей с различной прочностью. Прочность геля контролируется посредством создания определенных полимеров. Молекулярный вес полимеров, так же, как и степень модифицирования Si-H группами определяют эти свойства. Достаточное сшивание (соотношение двух компонентов и строение компоненты, содержащей Si-H группы) необходимо чтобы быть уверенным, что модифицированный винильными группами полимер прореагировал хотя бы один раз. Контроль молекулярного веса полимеров гарантирует эстетические свойства геля. Псевдогель является относительно прочным с уровнем экстрагируемых силиконов примерно 10% (по сравнению с 50% - 60% в обычных гелях).

Хотя конкретные воплощения настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что могут быть сделаны различные другие изменения и модификации, не отступая от духа и не выходя за рамки настоящего изобретения. Важным отличительным признаком настоящего изобретения является использование полисилоксановых полимеров, попадающих в конкретные границы размеров и имеющих только терминальные винильные группы, что при сшивании с силоксановой молекулой, как уточняется ниже, приводит к гелеподобным свойствам с пониженным содержанием "жидкой" или нереакционноспособной экстрагируемой части. Таким образом предполагается, что нижеследующая формула изобретения охватывает все подобные изменения и модификации, находящиеся в рамках настоящего изобретения.

Описывается композиция материала, состоящая из псевдогеля, полученного взаимодействием смеси, включающей: а) жидкий полиорганосилоксан, b) жидкий водородсодержащий силоксан, с) платиновый комплексный катализатор, при температуре 20 - 160°С. Техническим результатом является получение псевдогеля, содержащего менее 15% текучей части, которая способна экстрагироваться растворителями при 20 - 37°С. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

1. Композиция материала, состоящая из псевдогеля, полученного взаимодействием смеси, включающей: (а) жидкий полиорганосилоксан, имеющий вязкость от 1500 до 10000 сП и при этом жидкий полиорганосилоксан состоит в значительной мере из цепей полиорганосилоксанового полимера, имеющего относительные молекулярные веса, сгруппированные, по существу, в трех диапазонах, при этом 15 - 40% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера имеют средний относительный молекулярный вес в интервале от 1000 до 3000, 15 - 40% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера имеют средний относительный молекулярный вес в интервале от 100000 до 200000, и 40 - 60% по весу цепей полиорганосилоксанового полимера имеют средний относительный молекулярный вес в интервале от 3000 до 20000, и где цепи полиорганосилоксанового полимера состоят из (CH₃)₂SiO групп с концевыми (CH₃)₂ ViSiO_0,5 группами, в которых Vi представляет собой винильную группу, (b) жидкий водородсодержащий силоксан, имеющий вязкость при 25^oC от 25 до 100 сП и включающий (CH₃)₂SiO и (CH₃)HSiO группы таким образом, что (CH₃)HSiO группы составляют от 25 до 40 мол.%, и, в котором конечными группами является или (CH₃)₃SiO_0,5, или (CH₃)₂HSiO_0,5 и (c) платиновый комплексный катализатор в количестве, достаточном для обеспечения не более чем 10 частей на миллион платины из расчета на объединенные веса (a) и (b), доли (a) и (b) являются таковыми, что соотношение кремневодородных групп в (b) к винильным группам в (a) составляет от 0,6 до 0,85, при этом продукт реакции является псевдогелем. 2. Композиция материала по п.1,в которой осуществляют взаимодействие указанной смеси при температуре между 20 и 160^oC. 3. Композиция материала, состоящая из псевдогеля, полученного из псевдогеля, полученного взаимодействием смеси, включающей: (a) жидкий полиорганосилоксан, включающий цепи полиорганосилоксанового полимера, имеющие относительные молекулярные веса, попадающие, по существу, в два диапазона, при этом 80% жидкости по весу имеет вязкость 100 сСт при 20^oC и 20% жидкости по весу имеет вязкость примерно 30000 сСт при 20^oC, и, где цепи полиорганосилоксанового полимера состоят из (CH₃)₂SiO групп с концевыми (CH₃)₂ViSiO_0,5 группами, в которых Vi представляет собой винильную группу, (b) жидкий водородсодержащий силоксан, имеющий вязкость при 25^oC от 25 до 100 сП и включающий (CH₃)₂SiO и (CH₃)HSiO группы таким образом, что (CH₃)HSiO группы составляют от 25 до 40 мол.% и, в котором конечными группами является или (CH₃)₃HSiO_0,5, или (CH₃)₂HSiO_0,5 (c) платиновый комплексный катализатор в количестве, достаточном для обеспечения не более чем 10 частей на миллион платины из расчета на объединенные веса (a) и (b), доли (a) и (b) являются таковыми, что соотношение кремневодородных групп в (b) к винильным группам в (a) составляет от 0,6 до 0,85, при этом продукт реакции является псевдогелем. 4 . Композиция материала по п.3, в которой осуществляют взаимодействие указанной смеси при температуре между 20 и 160^oC, приводя к реакционному продукту в виде псевдогеля.