СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЯ АЛЮМИНИЯ ГИДРОКСИДА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2001 года по МПК A61K33/08 

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается производства иммунобиологических препаратов (анатоксинов, антигенов вирусных и бактериологических вакцин).

Одним из основных показателей качества геля алюминия гидроксида, применяемого в медицинской промышленности, является сорбционная активность. Данный физико-химический параметр считается важнейшим, так как характеризует количество вводимого в состав вакцин депонирующего вещества и определяет эффективность их действия.

Состав и физико-химические свойства геля алюминия гидроксида находятся в прямой зависимости от технологических параметров способа его получения (pH, температура, режим осаждения и т.д.).

Известен способ получения геля алюминия гидроксида в результате реакции осаждения между сернокислым алюминием и аммиаком. Способ включает стадии приготовления растворов исходных веществ, осаждения (получение геля алюминия гидроксида), промывки геля алюминия гидроксида, фильтрации и стерилизации готового продукта (аналог см. Регламент производства геля алюминия гидроксида N 42-04-95 от 24.11.1995 г.).

Недостатками данного способа являются:
- низкая сорбционная активность геля алюминия гидроксида (1,0 мг/мг);
- периодичность технологии и, вследствие этого, нестабильность и невоспроизводимость свойств готового продукта;
- длительность процесса, зависящая от большого числа промывок геля алюминия гидроксида;
- необходимость использования раствора аммиака.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения геля алюминия гидроксида в результате реакции осаждения между сернокислым алюминием и углекислым натрием. Для этого готовят 10% растворы исходных веществ, соединяют их в соотношении 1:1 при температуре 20,0^oC и постоянном перемешивании, что позволяет поддерживать в момент образования суспензии геля алюминия гидроксида pH 8,8-9,3. Затем для удаления из геля алюминия гидроксида побочных продуктов реакции (ионов Na⁺ и SO₄ ^2-) его промывают обессоленной или дистиллированной водой. После окончания промывки надосадочную жидкость декантируют, а гель алюминия гидроксида фильтруют, проводят разлив и стерилизуют (прототип, см. Регламент производства гидрата окиси алюминия N 156-71, утвержден 11.03.1971 г. начальником Главного управления по производству бактерийных и вирусных препаратов МЗ СССР).

Недостатками данного способа являются:
- низкая сорбционная активность (1,0 мг/мг);
- периодический способ реализации процесса, приводящий к нестабильности и плохой воспроизводимости качественных характеристик готового продукта.

Целью изобретения является получение геля алюминия гидроксида с высокой сорбционной активностью, стабильными при стерилизации и хранении характеристиками, обеспечение полной воспроизводимости результатов, уменьшение длительности технологического цикла приготовления заданного объема геля алюминия гидроксида.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения геля алюминия гидроксида для производства медицинских иммунобиологических препаратов, включающим стадии приготовления растворов сернокислого алюминия и углекислого натрия, осаждения геля алюминия гидроксида, промывки, фильтрации, розлива и стерилизации, в соответствии с заявляемым на стадии осаждения процесс ведут в непрерывном режиме при температуре 20,0 - 70,0^oC и pH 6,0-8,5. Кроме того, перед осаждением к исходному раствору сернокислого алюминия добавляют карбамид в количестве 5,0-50,0 г/л.

Получение геля алюминия гидроксида проводили на промышленно-экспериментальной установке, схема которой приведена на чертеже. Конструкция установки позволяет осуществлять процесс осаждения в периодическом и непрерывном режимах, постоянном или переменном объемах, переменном и постоянном pH, различных температурах.

Растворы сернокислого алюминия и карбоната натрия из исходных емкостей (1, 2) перистальтическими насосами (3, 4) подаются через термостат (5) в реактор (6). Температура реакции осаждения контролируется термометром (7). Перемешивание осуществляется при помощи механической мешалки (8). Значения pH определяется pH- метром (9), электроды установлены непосредственно в реакторе. Регулирование и поддержание заданного значения pH проводится изменением скорости подачи раствора карбоната натрия. Образовавшийся гель гидроксида алюминия при помощи насоса (10) подается в накопитель (11).

После отмывки геля дистиллированной водой до отрицательной реакции на анион SO₄ ^2- проводились исследования физико-химических характеристик образцов в лабораториях Томского политехнического университета и ГП "НПО Вирион" в соответствии с Фармакопейной статьей 42-394ВС-91 от 17.10.1991 г.

Пример конкретного выполнения 1
Применяемые реактивы и материалы:
- натрий углекислый 10-водный, ч, Na₂CO₃•10H₂O, ГОСТ 84-76 (нм 99,8%);
- алюминий сернокислый, ч, Al₂(SO₄)₃•18H₂O, ГОСТ 3758-75 (нм 99,8%);
- вода дистиллированная;
- карбамид (мочевина), CH₄ON₂, ч.д.а., (ГОСТ 6691-77, нм 99,8%).

Способ осуществляли следующим образом: готовили исходные растворы с концентрациями соответственно 10% Al₂(SO₄)₃ и 20% Na₂CO₃. В соответствии с вышеописанным порядком работы на установке проводили наработку образца геля алюминия гидроксида при следующих параметрах процесса:
- температуре 20^oC;
- pH 6,0;
- добавке карбамида к исходному раствору Al₂(SO₄)₃ 5,0 г/л.

В результате получили гомогенную суспензию белого цвета, разделяющуюся при стоянии на прозрачную надосадочную жидкость и рыхлый осадок, не дающий при встряхивании не разбивающихся хлопьев и конгломератов и не образующего вязкого налета на стенках сосуда. Добавка карбамида к исходному раствору сернокислого алюминия способствовала более полному протеканию процесса гидролиза исходных реагентов и предотвращению процесса необратимой агрегации первообразований геля алюминия гидроксида, что привело к повышению сорбционной активности и снижению объема промывных вод. После получения готового продукта определяли качественные характеристики в соответствии с Фармакопейной статьей 42-394ВС-91 от 17.10.1991 г. (см. табл. 1.). Качественная реакция на карбамид после окончания отмывки геля на анион SO₄ ^2- отрицательна.

Из таблицы 1 следует, что физико-химические характеристики геля алюминия гидроксида, приготовленного по предлагаемому способу, соответствуют требования Фармакопейной статьи, при этом наблюдаются следующие положительные моменты:
- повышение основного показателя - сорбционной активности в 1,25 раза;
- сокращение объема промывных вод, более чем в 5 раз, что снижает количество промывок и длительность цикла наработки заданного количества геля алюминия гидроксида не менее, чем в 5 раз;
- снижение количественного содержания примесей (анион SO₄ ^2-)
Пример конкретного выполнения 2
Способ осуществляли аналогично примеру конкретного выполнения 1, но осаждение проводили при температуре 70,0^oC, pH 8,5, добавка карбамида к исходному раствору сернокислого алюминия составила 50,0 г/л. Результаты определения качественных характеристик готового продукта приведены в таблице 2.

Результаты таблицы 2 свидетельствуют о соответствии образца N 60 требованиям Фармакопейной статьи и подтверждают вышеперечисленные положительные моменты предлагаемого способа.

В таблице 3 приведены примеры реализации предлагаемого способа при варьировании технологических параметров стадии осаждения и результаты определения качественных характеристик геля алюминия гидроксида.

Максимальную сорбционную активность показали образцы N 3 (20^oC, pH 6,5, добавка карбамида 40,0 г/л), N 8 (20^oC, pH 7,5, добавка карбамида 45,0 г/л) и N 55 (70^oC, pH 7,0, добавка карбамида 45,0 г/л) соответственно 1,78 мг/мг, 1,84 мг/мг и 1,95 мг/мг.

Для проверки воспроизводимости результатов проведена наработка экспериментальной серии при условиях, соответствующих условиям приготовления образца N 8. В таблице 4 приведены результаты определения качественных характеристик образцов геля гидроксида алюминия.

Таким образом, заявляемый способ позволяет получать гель алюминия гидроксида, полностью удовлетворяющий требованиям Фармакопейной статьи и обеспечивающий по сравнению с известным способом следующие преимущества:
- повышение основного показателя качества - сорбционной активности - в 1,2-1,9 раза;
- возможность (на основании повышения сорбционной активности) количественного снижения вводимого в состав вакцин депонирующего вещества (геля алюминия гидроксида);
- сокращения объема промывных вод до отрицательной реакции на анион SO₄ ^2- более, чем в 5 раз, что снижает количество промывок и длительность цикла наработки заданного объема геля алюминия гидроксида не менее, чем в 5 раз;
- снижение количественного содержания примесей;
- обеспечение полной воспроизводимости и стабильности качественных характеристик геля алюминия гидроксида от партии к партии;
- отказ от использования в качестве осадителя раствора аммиака (замена на раствор карбоната натрия), что благоприятно сказывается на условиях труда технологического персонала.

В настоящее время разработан и утвержден экспериментально-производственный регламент геля алюминия гидроксида (N 42-45-2000 от 18.01.2000 г.)т

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается производства иммунобиологических препаратов (анатоксинов, антигенов вирусных и бактериологических вакцин). Способ включает стадии приготовления растворов сернокислого алюминия и углекислого натрия, осаждения геля алюминия гидроксида, промывки, фильтрации, розлива и старилизации и отличается от известных тем, что на стадии осаждения процесс ведут в непрерывном режиме при значениях pH 6,0 - 8,5 и температуре 20,0 - 70,0^oC, кроме того, перед осаждением к исходному раствору сернокислого алюминия добавляют карбамид в количестве 5,0 - 50,0 г/л. Технический результат: способ позволяет получать гель алюминия гидроксида, обеспечивающий повышение сорбционной активности. 1 ил., 4 табл.

Способ получения геля алюминия гидроксида для производства медицинских иммунобиологических препаратов, включающий стадии приготовления растворов сернокислого алюминия и углекислого натрия, осаждения, промывки, фильтрации, розлива и стерилизации, отличающийся тем, что на стадии осаждения процесс ведут в непрерывном режиме при значениях рН 6,0-8,5 и температуре 20-70°С, кроме того, перед осаждением к исходному раствору сернокислого алюминия добавляют карбамид в количестве 5,0-50,0 г/л.