СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МИОДИСТРОФИИ ДЮШЕННА/БЕККЕРА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/16 A61K31/165 A61K31/41 A61K31/4184 A61K31/52 A61N1/30 A61P25/14 

Изобретение относится к медицине, конкретно к области неврологии, и может быть использовано для лечения наследственной прогрессирующей псевдогипертрофической мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера - заболевания, в патогенезе которого могут быть выявлены множественные молекулярные и структурные изменения. Они представлены нарушением структуры и функции мышечных белков и обмена в соединительной ткани, расстройством микроциркуляции в мышцах, мышечной гипоксией, изменением трофического влияния мотонейронов, результатом чего является формирование энергетического дефицита, способствующего развитию миодистрофического процесса.

В настоящее время миодистрофия Дюшенна и миодистрофия Беккера-Кинера, описываемые ранее как различные формы, в связи с активным внедрением в практику молекулярно-генетических методов исследования, одним из которых является ДНК-зондовый анализ, используемый для определения изменчивости внутригенных полиморфных сайтов рестрикции (Dunnen J.T.D. et a1., 1989; Chamberlain J. S. et al, 1988; 1990; Beggs A.N. et al., 1989; 1990; Abbs S. et al., 1991), изменились и подходы к клинической интерпретации диагноза.

Одним из важнейших достижений молекулярной генетики явилась идентификация гена МДД/Б - DMD (Duchenne muscular dystrophy) методами позиционного клонирования (Koenig М., 1987) и продукции гена - дистрофина и его изоформ (Hoffman Е.Р. et al., 1988).

Обнаружение нарушений в гене дистрофина при МДД/Б возможно примерно у 65-70% пациентов с помощью блот-гибридизации (по Саузерну) или полимеразной цепной реакции (van Essen A.J. et al., 1997). От половины до двух третей пациентов имеют делеции, обычно нескольких килобаз геномического DNA (Takeshima Y., Matsuo М., 1997). Более чем в 60% случаев в гене МДД/Б у больных мальчиков обнаруживаются протяженные делеции, захватывающие от одного до нескольких соседних экзонов, сосредоточенных обычно в двух "горячих" районах - в области 5'- конца гена (экзоны 6-19) и в 3'- конце (экзоны 40-53), при этом 30% делеции локализованы в проксимальной части гена и 70% - в дистальной (Koenig М. et al., 1989; Dunnen J.T.D. et a1., 1989; Liechti-Gallati S. et al., 1989; Oudet C. et al., 1992). Локализация горячих точек рекомбинации очень сходна с распределением точек разрыва делеции у пациентов с МДД/Б. Эти результаты дают основание предполагать участие одного и того же молекулярного механизма, лежащего в основе образования делеций и повышенной частоты рекомбинации в гене DMD.

Делеции в DMD-гене в области поражения одних и тех же экзонов могут быть обнаружены как в случае клинического варианта миодистрофии Дюшенна, так и в случае клинического варианта миодистрофии Беккера. Данный феномен соответствует гипотезе сдвига трансляционной "рамки считывания", когда синтезируется не функциональный белок (Monaco A.P., Bertelson C.J., Lieshti-Gallati S. et al. , 1986). Если сдвига "рамки считывания" не происходит, то клинически выявляется более доброкачественный вариант течения заболевания по типу миодистрофии Беккера или Мабри, если происходит сдвиг "рамки считывания", то развивается более тяжелый вариант течения болезни по типу миодистрофии Дюшенна.

Таким образом, углубленный молекулярно-генетический анализ миодистрофии Дюшенна/Беккера указывает на его значительную гетерогенность, связанную с различными мутациями в гене. Учитывая, что в литературе нет отдельного обозначения гена миодистрофии Дюшенна и гена миодистрофии Беккера, а имеется единый DMD-ген, а клинические варианты течения заболевания иногда длительно невозможно дифференцировать однозначно - применяется обозначение заболевания "миодистрофия Дюшенна/Беккера".

В различных работах уделяется внимание коррекции энергетического дефицита в скелетной мышце. Наиболее близким к предлагаемому способу является способ лечения больных миодистрофиями коэнзимом Q (убихиноном). Убихинон имеет активность в двух звеньях электронно-транспортной системы митохондрий: сукциноксидазной и НАДФ-оксидазной. Установленный дефицит коэнзима Q в мышцах больных миодистрофией снижает синтез АТФ и способствует формированию энергетического дефицита (Danowski Т.S., 1971; Sovik О., 1971). Однако при использовании коэнзима Q при лечении больных миодистрофиями полученное нарастание мышечной силы и двигательной активности было кратковременным, не наблюдалось приостановления миодистрофического процесса, отсутствовали ремиссии в течении болезни. Коэнзим Q не оказывал воздействия на нарушение центральной гемодинамики, способствующей усилению гипоксии в мышцах, что является особенно важным для больных миодистрофией Дюшенна/Беккера в связи с наличием поражения мышцы сердца - развитием кардиомиопатии. Отрицательной стороной этого метода лечения являлось также отсутствие влияния на нейротрофические механизмы через активацию функции структур гипоталамо-лимбико-ретикулярного комплекса в связи с развитием у этих больных полигландулярной эндокринной недостаточности в результате сопутствующей энцефалопатии (Л.О. Бадалян с соавторами, 1976).

Целью нашего изобретения является достижение нарастания двигательных возможностей, увеличение продолжительности ремиссий, замедление прогрессирования заболевания у больных миодистрофией Дюшенна/Беккера. В связи с вышеуказанными недостатками терапии коэнзимом Q нами предложен новый способ лечения миодистрофии Дюшенна/Беккера с использованием препарата инстенон, клиническая эффективность которого определяется широким спектром действия, кумулятивным эффектом, актопротектором бемитил, стимулирующим окислительно-восстановительные процессы, протекающие с выделением энергии, и амплипульсфорез прозерина на мышцы конечностей, способствующего проведению нервных импульсов в области нервно- мышечного соединения. Поставленная цель достигается тем, что инстенон-форте (изготовитель Хафслунд Никомед Фарма АГ, Линц), известный как фармакопейный препарат, разрешенный к применению, представляющий собой комбинацию трех составляющих: гексобендина и этамивана, оказывающих влияние на метаболизм центральной нервной системы и мышц; этофиллина, оказывающего действие на метаболизм миокарда, назначается per os в дозе 1/2 драже 2 раза в день в течение 30 дней. Одновременно назначается актопротектор бемитил, усиливающий синтез митохондриальных ферментов в мышцах и стимулирующий окислительно-восстановительные процессы, также фармакопейный препарат, производное 2-этилтиобензимидазона гидробромид моногидрат из расчета 0,005 г/кг в сутки 3 раза в день в течение 30 дней, затем в поддерживающей дозе (1/2 суточной дозы) в течение 45 дней, а при тяжелом течении заболевания в течение 60 дней. С целью восстановления проведения нервных импульсов в области нервно-мышечного соединения через 10 дней от начала курса лекарственной терапии проводили курс амплипульсфорез прозерина. Лекарственное вещество (прозерин) вводится с предплечий и голеней. Режим работы выпрямленный, 1 и 2 род работы (1 род работы - ток "постоянная модуляция" (ПМ) образуется в результате модуляций тока несущей частоты низкой частотой в диапазоне от 10 до 150 Гц. 2 род работы - ток "посылка - пауза" (ПП) представляет собой серии модулированных колебаний с заданной в диапазоне от 10 до 150 Гц частотой, чередующиеся с паузой продолжительностью 7 минут ПМ, затем ПП 3 минуты, 3 минуты перерыв и еще 3 минуты воздействия током. На курс лечения 15 процедур, проводимых ежедневно.

Инстенон содержит три компонента: этамиван, гексобендин, этофиллин.

Этамиван оказывает выраженное положительное влияние на адаптационные возможности гипоталамо-лимбико-ретикулярного комплекса, угнетенные в условиях нарушенного гомеостаза. Активация ретикулярной формации ствола - основного пускового механизма сохранения адекватного функционирования нейронных комплексов коры и подкорково-стволовых структур, обеспечивающего выход больного из состояния постгипоксической энцефалопатии.

Гексобендин увеличивает утилизацию глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов, стимулирует анаэробное окисление, поставляя энергетический субстрат для синтеза и обмена медиаторов.

Этофиллин - активирует метаболизм миокарда, увеличивая минутный объем сердца.

Актопротектор бемитил вследствие структурного сходства с пуриновыми основаниями (аденином и гуанином) активирует синтез митохондриальных ферментов, повышая энергетический потенциал мышечной ткани (Бобков Ю.Г., Виноградов В. М. , Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. -М.: Медицина,1984).

Прозерин, вводимый при помощи амплипульсфореза, антихолинэстеразное средство преимущественно периферического действия, обладает постсинаптическим сенсибилизирующим и пресинаптическим облегчающим эффектом, которые проявляются улучшением нервно-мышечной передачи.

Такой способ сочетанного применения препарата инстенон, актопротектора бемитил с последующим амплипульсфорезом прозерина патогенетически обоснован, так как с одной стороны за счет активации окислительно- восстановительных процессов корригируется энергетический дефицит мышечной ткани при миодистрофии Дюшенна/Беккера, который снижается в результате влияния на нейротрофические процессы за счет воздействия на гипоталамо-лимбико-ретикулярный комплекс и уменьшения гипоксии мышц в результате коррекции центральной гемодинамики. Увеличение энергетического потенциала мышечной клетки способствует активации синтеза белков и ферментов, что приводит к снижению проницаемости мембран мышечной клетки, способствует реиннервации мышц, замедлению миодистрофического процесса и формированию ремиссии (В.С.Лобзин, Л.А Сайкова, А.Г. Шиман. Нервно-мышечные болезни, 1998).

Пример 1. Больной Д.,7 лет, история болезни N1527 диагноз "Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера", поступил с жалобами на нарушение походки по типу "утиной", деформацию стоп с высоким сводом и установкой на пальцы, быструю утомляемость при ходьбе и подъеме по лестнице, слабость в руках, рассеянное внимание. Из анамнеза известно, что ребенок третий в семье, старший брат 11 лет также болеет миодистрофией Дюшенна/Беккера и на момент поступления являлся инвалидом-колясочником. У обоих детей выявлена делеция в области 8-19 экзонов, у старшего ребенка заболевание диагностировано в 8 лет, первые признаки с 1,5 лет в виде мышечной слабости в ногах, быстро уставал при ходьбе, нарушение походки, не умел бегать, прыгать; у младшего ребенка те же проявления с 2 лет, диагноз впервые установлен в 3,5 года. При поступлении имело место ограничение объема активных движений при подъеме из положений сидя, "на корточках", лежа, с трудом поднимается по лестнице, пользуется миопатическими приемами. Выражена диффузная гипотрофия мышц плечевого пояса, проксимальных отделов рук, "крыловидные лопатки", сколиоз, псевдогипертрофия икроножных мышц, снижение сухожильных рефлексов на руках; отсутствие коленных и Ахилловых рефлексов на ногах. Снижение мышечной силы до 3-4 баллов. Данные ЭМГ свидетельствуют о поражении двигательного неврона на аксональном уровне. При исследовании крови отмечается повышение КФК, ЛДГ, АЛТ, ACT, билирубина. Больной получал лечение коэнзимом Q по общепринятым методикам. На фоне проведенного лечения несколько увеличился объем активных движений, по анализам крови ферментативная активность без динамики после курса лечения в дальнейшем продолжала снижаться. Через 1 месяц после проведенного лечения положительная динамика нивелировалась.

Пример 2 . Больной В.,10 лет, история болезни N876, диагноз "Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера", поступил с жалобами на нарушение походки по типу "утиной", деформация стоп с установкой на пальцы, передвижение ограничено - в пределах квартиры, слабость в руках. Из анамнеза известно, что диагноз миодистрофии Дюшенна/Беккера выставлен в 1 год, так как случай семейный (болен двоюродный сибс и дядя по линии матери), при исследовании КФК крови отмечалось ее повышение до 6000 ед. (норма до 200 ед.), также повышение КФК крови отмечалось у сибса женского пола до 650 ед. и у матери пробанда до 440 ед. Делеция в семье не выявлена в связи с кроссинговером. Течение заболевания тяжелое, с ранней инвалидизацией. При поступлении: распространенная диффузная гипотрофия верхнего плечевого пояса и мышц бедер, умеренная псевдогипертрофия икроножных мышц, снижение сухожильных рефлексов с верхних конечностей, отсутствие коленных и Ахилловых рефлексов. Выражен психоорганический синдром. Данные ЭМГ свидетельствуют о поражении двигательного неврона на аксональном уровне. Проводилось лечение коэнзимом Q по общепринятым методикам в течении 1 месяца, отмечалась умеренная положительная динамика в виде умеренного повышения мышечной силы, увеличения объема движений. Изменений в анализах крови на КФК, ЛДГ не отмечалось. Полученная положительная динамика нивелировалась в течение месяца.

Пример 3. Больной C., 7 лет, история болезни N4607, диагноз "Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера", поступил с жалобами на нарушение походки по типу "утиной", установка стопы на пальцы, быструю утомляемость при ходьбе и при удерживании предметов преимущественно правой рукой, рассеянное внимание. Из анамнеза известно, что первые признаки заболевания отмечены в 4,5 года, когда при обследовании выявлено повышение трансаминазы крови - лечился в ДГИБ N 3 и в дальнейшем в течение года наблюдался с диагнозом "Гепатит, безжелтушная форма". Диагноз миодистрофии Дюшенна/Беккера выставлен в возрасте 5,5 лет. По данным ДНК- зондовой диагностики выявлена делеция в области 44 экзона.

При поступлении имело место ограничение объема активных движений при подъеме из положений сидя, сидя на корточках, лежа пользуется миопатическими приемами. Выражена гипотрофия мышц плечевого пояса, грудных мышц, проксимальных отделов рук, лопатки "крыловидные", сколиоз. Икроножные мышцы гипертрофированы, уплотнены. Снижение силы в передних группах мышц до 3 баллов справа и до 4 баллов слева. Отсутствуют коленные и Ахилловы сухожильные рефлексы. Данные ЭМГ свидетельствуют о поражении двигательного неврона на аксональном уровне. При исследовании анализов крови - повышение КФК, ЛДГ, АЛТ, ACT. Больной получал инстенон-форте по 1/2 драже 2 раза в день в сочетании с актопротектором бемитил по 1/2 драже 3 раза в день в течение 30 дней, на 10 день от начала лекарственной терапии проводили амплипульсфорез прозерина на область предплечий и голеней N15. В дальнейшем назначался бемитил по 1/2 драже в течение 45 дней. На фоне проведенного лечения увеличился объем активных движений, мышечная сила наросла до 4 баллов справа и 4,5 баллов слева, в меньшей степени использует миопатические приемы, по данным биохимического анализа крови снижение АЛТ, ACT, билирубина, умеренное нарастание ферментативной активности КФК, ЛДГ. После третьего курса лечения появились сухожильные коленные рефлексы. Прогрессирования заболевания не отмечается.

Пример 4. Больной М.,9 лет, поступил в клинику с жалобами на нарушение походки, быструю утомляемость при ходьбе, частые падения, слабость в руках, расторможенность, рассеянное внимание, эхолалию. Из анамнеза известно, что заболевание впервые выявлено в 8 лет, в медико-генетический центр направлен в связи с психопатическими изменениями личности, изначально обращало внимание нарушение походки, диффузная гипотрофия мышц плечевого пояса и проксимальных отделов рук, псевдогипертрофии икроножных мышц. При ДНК-зондовой диагностике делеция не обнаружена, вероятно, имеет место точечная мутация. В неврологическом статусе: выраженная гипотрофия надостных, подостных, дельтовидных, трапецевидных, а также мышц бедер. Умеренная гипертрофия икроножных мышц. Сухожильные рефлексы низкие, коленные и Ахилловы сухожильные рефлексы отсутствуют. Выражена симптоматика поражения лобных долей по типу психоорганического синдрома. Данные ЭМГ свидетельствуют о поражении двигательного неврона на аксональном уровне. ЭКГ - синусовая тахикардия, поворот левого желудочка кпереди со смещением переходной зоны вправо, глубокие зубцы Q в V5-V6. По данным ЭхоКГ - убедительных структурных изменений не выявлено. На ЭЭГ - общие диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга. В анализе крови повышение КФК, ЛДГ, АЛТ, ACT. Больной получил лечение инстеноном по 1/2 драже 2 раза в день в течение 30 дней в сочетании с актопротектором бемитил по 0,125 г 3 раза в день и амплипульсфорез прозерина с 10 дня лекарственной терапии N15 на область предплечий и голеней. К моменту выписки уменьшилась утомляемость, наросла сила в мышцах конечностей. В дальнейшем получал амбулаторно поддерживающую дозу бемитила по 0,125 г 1 раз в день 60 дней. После второго курса лечения появилось нарастание уровня КФК, ЛДГ; после третьего курса лечения появились коленные сухожильные рефлексы.

Предлагаемый способ лечения применен на 36 больных миодистрофией Дюшенна/Беккера. В результате лечения отмечено значительное улучшение у 83,3% больных, умеренное улучшение у 17,7% больных. Ухудшения при лечении больных данным способом не отмечалось. Средняя продолжительность больных в стационаре составила 25 дней.

Клинические наблюдения показали, что данный способ лечения позволяет значительно увеличить объем активных движений в конечностях, мышечную силу, замедляется прогрессирование патологического процесса, улучшается общее состояние больных.

Параллельно с оценкой клинической симптоматики проводили биохимическое и электрофизиологическое исследование до и после лечения (через 1 и 6 месяцев после лечения).

У всех больных (36 человек) наблюдался стойкий терапевтический эффект, положительная динамика биохимических и электромиографических показателей.

Побочных эффектов при лечении больных миодистрофией Дюшенна/Беккера предлагаемым способом не наблюдалось.

Таким образом, предлагаемый способ лечения миодистрофии Дюшенна/Беккера дает эффект, подтверждаемый динамикой клинической картины, лабораторными исследованиями, характеризующими уровень обменных и энергетических процессов в мышцах, данными электрофизиологического исследования.

Катамнестические наблюдения показали, что длительность ремиссии составляет от 4 до 6 месяцев.

Существенное отличие предлагаемого способа состоит в том, что используют инстенон в комбинации с актопротектором бемитил и амплипульсфорез прозерина в выпрямленном режиме на область предплечий и голеней, вследствие чего сверхсуммарный эффект оказывается более выраженным, приводящим к стабилизации миодистрофического процесса.

Применение способа наиболее эффективно на начальных стадиях заболевания, а также при доброкачественном течении заболевания с делецией в области 42-50 экзонов.

Предлагаемый способ лечения не вызывает побочных эффектов, не имеет противопоказаний, прост в исполнении, доступен в использовании в любом неврологическом отделении и в амбулаторных условиях.

Способ относится к медицине, а именно к неврологии, и предназначен для лечения миодистрофии Дюшенна/Беккера. Для этого назначают инстенон-форте по 1/2 драже 2 раза в день в течение 30 дней, актопротектор бемитил в дозе 0,005 г/кг в сутки в течение 30 дней. Проводят амплипульсфорез прозерина на предплечья и голени конечностей на курс 15 процедур. В дальнейшем в течение 45-60 дней назначают бемитил 1/2 от суточной дозы. Способ позволяет увеличить двигательные возможности пациента, продолжительность ремисси, замедлить прогрессирование заболевания, исключить побочные эффекты и сократить сроки лечения в стационаре.

Способ лечения миодистрофий Дюшенна/Беккера путем медикаментозной терапии, отличающийся тем, что назначают прием препаратов инстенонфорте по 1/2 драже 2 раза в лень в течение 30 дней, актопротектор бемитил в дозе 0,005 г/кг в сутки в течение 30 дней и проводят амплипульсфорез прозерина на предплечья и голени конечностей на курс 15 процедур, в дальнейшем в течение 45 - 60 дней назначают бемитил 1/2 от суточной дозы.