СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИОГЕКСОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07C231/08 

Настоящее изобретение относится к способу получения иогексола, 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)-ацетамидо] -N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6- трийодизофталамида.

Иогексол является неионным йодированным рентгеноконтрастным веществом, которое с большим успехом выпускается на рынок под торговой маркой OMNIPAQUE^®.

Получение таких неионных контрастных веществ включает приготовление химической лекарственной субстанции (называемое первичным приготовлением) с последующим приготовлением готовой лекарственной формы (называемой вторичным приготовлением). Первичное приготовление обычно включает многостадийный химический синтез и стадию тщательной очистки. Для коммерческого лекарственного продукта важно, чтобы стадия первичного приготовления была эффективной и экономичной.

Конечной стадией получения иогексола является стадия N-алкилирования, в которой 5-ацетамидо-N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид (далее "5-ацетамид") вводят в реакцию в жидкой фазе с алкилирующим агентом для того, чтобы присоединить 2,3-дигидроксипропильную группу к азоту 5-ацетамидо группы. После этой реакции иогексол выделяют из реакционной смеси. Эта реакция описана, например, в шведском патенте 7706792-4, где сырой иогексол получали по реакции между 5-ацетамидом и 1-хлор-2,3-пропандиолом при температуре окружающей среды в пропиленгликоле и в присутствии метилата натрия. После повторных добавлений и выпариваний растворителя пропиленгликоля и обработки анионообменными и катионообменными смолами сырой продукт упаривали до сухого остатка и кристаллизовали из второго растворителя бутанола. Затем продукт дважды перекристаллизовывали из бутанола.

На стадии N-алкилирования возникают проблемы из-за возможности образования побочных продуктов в результате О- алкилирования, и для N-алкилированных йодированных рентгеноконтрастных веществ часто требуются две (или более) кристаллизации для того, чтобы удалить О-алкилированные побочные продукты. Если, как в случае синтеза иогексола, на который ссылались выше, продукт должен быть выкристаллизован из второй системы растворителей, то реакционный растворитель должен быть вначале удален, например, выпариванием до сухого остатка или экстенсивной азеотропной дистилляцией. Однако, поскольку из теории кристаллизации и опыта известно, что даже небольшие количества остаточных растворителей предыдущих стадий могут привести к тому, что процесс кристаллизации выйдет из-под контроля из-за изменения условий перенасыщения, тщательное удаление реакционного растворителя является важной стадией. Удаление растворителя, однако, является энергоемкой операцией, которая также связана с риском разложения продукта при продолжительном воздействии повышенных температур.

Теперь было неожиданно найдено, что 2-метоксиэтанол может быть использован как растворитель и на стадии реакции превращения 5-ацетамида, и при последующей кристаллизации полученного иогексола, тем самым избавляя от необходимости исчерпывающего удаления реакционного растворителя перед очисткой кристаллизацией сырого иогексольного продукта, а также уменьшая необходимость в многократных перекристаллизациях.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка способа получения иогексола, который включает реакцию 5-ацетамидо-N,N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодфталамида с 2,3-дигидроксипропилирующим агентом в присутствии растворителя (реакционного растворителя), отличающийся тем, что указанный растворитель включает 2-метоксиэтанол и необязательно изопропанол.

Другой задачей изобретения является разработка способа очистки иогексола, включающего получение раствора сырого иогексола в первом растворителе (кристаллизационном растворителе), создание условий для выделения иогексола из указанного растворителя в твердом виде, и промывку твердого иогексола дополнительным растворителем (промывным растворителем), получая иогексол повышенной чистоты, причем указанный первый растворитель содержит изопропанол и 2-метоксиэтанол в объемном соотношении от 93:7 до 85:15 (предпочтительно от 91:9 до 87:13 и более предпочтительно от 90:10 до 88:12), и указанный дополнительный растворитель состоит из изопропанола.

В наиболее предпочтительном осуществлении способа по изобретению иогексол, полученный в способе по изобретению, существенно очищается способом изобретения.

Как изложено выше, способ получения и очистки по изобретению включает использование реакционного растворителя, кристаллизационного растворителя и промывного растворителя. Во всех этих случаях растворители могут содержать дополнительно сорастворители, кроме указанных спиртов. Присутствие таких дополнительных сорастворителей не является предпочтительным, и, если они присутствуют, то предпочтительно составляют малую часть от всего растворителя, например менее 10% об., предпочтительно менее 5% об., более предпочтительно менее 2% об. и особо предпочтительно менее 1% об. в сумме. Для кристаллизационного растворителя, в частности, если в качестве сорастворителей присутствуют метанол и/или вода, их содержание предпочтительно менее 2% об., более предпочтительно менее 1% об. и особо предпочтительно менее 0,5% об.

Реакционный растворитель предпочтительно представляет собой 2-метоксиэтанол, однако может быть использована смесь 2-метоксиэтанола и изопропанола, например, может быть использовано до 95% об. изопропанола, обычно до 90% об. изопропанола, предпочтительно до 80% об., более предпочтительно до 50% об. и наиболее предпочтительно менее 10% об. Содержание изопропанола должно быть предпочтительно не настолько высоким, чтобы происходило выпадение иогексола в осадок из реакционной смеси при температуре реакции.

В кристаллизационном растворителе или суспензии нижний предел содержания 2-метоксиэтанола важен для того, чтобы обеспечить легкое растворение сырого иогексола. Верхний предел важен для того, чтобы заставить иогексол кристаллизоваться, а не образовывать аморфное твердое вещество.

Способ по изобретению предпочтительно ведут в присутствии основания, обычно органического или неорганического основания, которое растворимо в реакционном растворителе. Предпочтительными являются неорганические основания, такие, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия. Основание обычно может быть использовано в концентрациях от 1,0 до 2,0, предпочтительно от 1,0 до 1,5 молей на моль 5-ацетамида. В случае использования основания реакция может быть остановлена путем гашения кислотой. Могут быть использованы неорганические или органические кислоты, однако предпочтительны неорганические кислоты, такие как HCl.

За реакцией можно следить, например, с помощью ВЭЖХ, для того, чтобы определить подходящий этап, на котором следует погасить реакцию. Обычно реакция идет до гашения в течение нескольких часов, например от 12 до 48, предпочтительно от 18 до 30.

Алкилирующим агентом, используемым в способе, может быть любой агент, способный присоединить 2,3-дигидроксипропильную группу к азоту ацетамидной группы. Наиболее предпочтительными алкилирующими агентами являются 1-галоид-2,3-пропандиолы, например 1-хлор-2,3-пропандиол и глицидол.

Способ по изобретению обычно проводят при повышенной температуре, например от 25 до 45^o, предпочтительно от 30 до 40^o и наиболее предпочтительно около 35^oC.

После окончания реакции иогексольный реакционный продукт может быть отделен от растворителя, например, путем охлаждения, выпаривания растворителя и/или добавления растворителя, такого, как изопропанол, в котором иогексол менее растворим. Полученный сырой иогексол, необязательно после промывки, например, изопропанолом, может быть затем очищен предпочтительно перекристаллизацией.

По способу изобретения исходный сырой иогексол, обычно с чистотой менее 97,5% (проценты по площади ВЭЖХ), вначале растворяют в кристаллизационном растворителе. В одном наиболее предпочтительном осуществлении используемый раствор может просто представлять собой реакционную смесь, в которой проводится способ по изобретению, необязательно после регулирования содержания в ней соли, где содержание изопропанол/2-метоксиэтанол в растворителе, если необходимо, также регулируется, например, добавлением изопропанола для того, чтобы попасть в заданные выше соотношения. Если это сделано, то может потребоваться всего лишь одна кристаллизация иогексола, что приводит к экономии оборудования, энергии и материалов.

Кристаллизационный растворитель может быть затем частично удален, например, при повышенной температуре и/или пониженном давлении, полученная суспензия иогексола отфильтрована, и иогексол промыт промывным растворителем, предпочтительно горячим изопропанолом, перед тем, как его сушат, предпочтительно при повышенной температуре (например, 50^oC) и пониженном давлении.

Если потребуется, можно провести одну или несколько дополнительных перекристаллизаций. Однако на практике это не было сочтено необходимым, так как первая кристаллизация дает иогексол с чистотой более 98,5% и, в частности, выше 99%, что достаточно для использования во вторичном приготовлении. (Иогексол для вторичного приготовления должен предпочтительно содержать менее 1%, особо предпочтительно менее 0,6% (проценты по площади ВЭЖХ) побочных продуктов O-алкилирования).

Изобретение далее поясняется следующими неограничительными примерами
ПРИМЕР 1
2-Метоксиэтанол (278 мл) и гидроокись натрия (18 г) загружали в стеклянный реактор с рубашкой и перемешивали в течение 2 ч при 20^oC. В реактор добавляли 5-ацетамидо-N, N'-бис (2, 3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид (283 г), и смесь перемешивали в течение ночи при 45^o, перед тем как ей давали остыть до 30^oC. К раствору добавляли 1-хлор-2,3-пропандиол (45 г), через 90 мин температура поднималась до 35^oC, спустя 2 ч добавляли 1-хлор-2,3-пропандиол (3 г), и реакции давали идти в течении 24 ч до гашения концентрированной хлористоводородной кислотой (1 мл). Реакционную смесь затем анализировали методом ВЭЖХ (вода/ацетонитрил, колонка 10 см), получая следующие результаты:
Иогексол - 97,9%
5-ацетамидо-N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)2,4,6-трийодизофталамид - 1,03%
O-алкилированные вещества - 0,56%
Другие примеси - 0,56%
ПРИМЕР 2
Сырой иогексол (75 г), содержащий 0,16% мас. воды, добавляли к смеси 2-метоксиэтанола (43 мл) и изопропанола (325 мл) в 1 л реакторе с рубашкой, снабженном механической мешалкой и холодильником. Суспензию нагревали при перемешивании (400 об/мин) со следующим температурным градиентом:
20^oC в течение 30 мин
20-70^oC в течение 60 мин
70^oC в течение 90 мин
70-93^oC в течение 60 мин
После того, как при 93^oC достигали кипения с обратным холодильником, температуру поддерживали постоянной в течение 20 ч, прежде чем охладить смесь за 60 мин до 75^oC. Белую суспензию затем фильтровали через горячий вакуумный нутч-фильтр, и кристаллы промывали на фильтре горячим изопропанолом (5х15 мл) перед тем, как сушить их ночь под пониженным давлением при 50^oC.

Анализы ВЭЖХ (вода/ацетонитрил, колонка 25 см) проводили до и после кристаллизации. Результаты показаны в таблице 1 в конце описания.

Описывается способ очистки сырого иогексола путем выделения иогексола в виде твердого вещества из первого растворителя и промывки твердого иогексола дополнительным растворителем для получения иогексола повышенной чистоты. Отличие заключается в том, что указанный первый растворитель содержит изопропанол и 2-метоксиэтанол в объемном соотношении от 93:7 до 85:15 и указанный дополнительный растворитель содержит изопропанол. Технический результат - упрощение процесса. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ очистки сырого иогексола путем выделения иогексола в виде твердого вещества из первого растворителя и промывки твердого иогексола дополнительным растворителем для получения иогексола повышенной чистоты, отличающийся тем, что указанный первый растворитель содержит изопропанол и 2-метоксиэтанол в объемном соотношении от 93:7 до 85:15 и указанный дополнительный растворитель содержит изопропанол. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сырой иогексол получают путем взаимодействия 5-ацетамидо-N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида с 2,3-дигидроксипропилирующим агентом в 2-метоксиэтаноле и, необязательно, изопропаноле в качестве реакционного растворителя и, необязательно, регулируют содержание соли и/или соотношение изопропанол/2-метоксиэтанол. 3. Способ получения иогексола, включающий взаимодействие 5-ацетамидо-N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида с 2,3-дигидроксипропилирующим агентом, отличающийся тем, что указанный процесс проводят в присутствии растворителя, содержащего 2-метоксиэтанол и, необязательно, изопропанол, для получения раствора сырого иогексола с последующей очисткой сырого иогексола в растворителе, содержащем изопропанол и 2-метоксиэтанол в объемном соотношении от 93:7 до 85:15, и выделением иогексола в виде твердого вещества и промывкой твердого иогексола дополнительным растворителем, содержащим изопропанол для получения иогексола повышенной чистоты. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакционный растворитель представляет собой 2-метоксиэтанол. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный 2,3-дигидроксипропилирующий агент представляет собой 1-галоид-2,3-пропандиол или глицидол. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный раствор сырого иогексола получают первоначальной реакцией образования иогексола, необязательно после регулирования содержания в нем соли и/или соотношения изопропанол/2-метоксиэтанол. 7. Способ получения иогексола, включающий взаимодействие 5-ацетамидо-N, N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамида с 2,3-дигидроксипропилирующим агентом, отличающийся тем, что указанный процесс проводят в 2-метоксиэтаноле в качестве реакционного растворителя с последующим регулированием содержания соли и/или соотношения изопропанол/2-метоксиэтанол в реакционном продукте для получения раствора сырого иогексола и очисткой сырого иогексола в растворителе, содержащем изопропанол и 2-метоксиэтанол в объемном соотношении от 93:7 до 85:15, путем выделения иогексола в виде твердого вещества, и промывкой твердого иогексола дополнительным растворителем, состоящим из изопропанола, для получения иогексола повышенной чистоты. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный 2,3-дигидроксипропилирующий агент представляет собой 1-галоид-2,3-пропандиол или глицидол.