Способ получения фармацевтической субстанции на основе йогексола Российский патент 2018 года по МПК A61K31/165 

Изобретение относится к технологии получения фармацевтической субстанции на основе йогексола и может быть использовано для производства лекарственных препаратов на его основе.

Уровень техники.

Йогексол представляет собой йодсодержащее неионное рентгеноконтрастное средство. Используется в виде стерильного водного раствора бесцветного или бледно-желтого цвета, имеет pH (водородный показатель) 6,8-7,6, осмоляльность в 1,1-3 раза выше осмоляльности плазмы.

Представляет собой аморфный порошок белого или почти белого цвета. Гигроскопичен. Очень легко растворим в воде, легко растворим в метаноле, практически нерастворим в метиленхлориде (ГФ XII).

Является активным веществом зарегистрированных в Российской Федерации препаратов Омнипак (Omnipaque^®), Томогексол (Tomohexol), Йогексол TP, Йогексол, Юнигексол (Unigexol), Иобрикс^®, Интровиз.

Химическое название. 5-[ацетил(2,3-дигидроксипропил)амино]-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамид или N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5{N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидол}-2,4,6-тридоизофталамида. Структурная формула.

Однако созданию и использованию фармацевтических препаратов на основе йогексола препятствует то, что на сегодняшний день на отечественном рынке они представлены иностранными субстанциями, содержащими йогексол. В то же время данные субстанции, в основном китайского производства, имеют неудовлетворительные показатели по содержанию примесей и величине биологической активности.

Таким образом, возникла необходимость в создании способа получения фармацевтических субстанций на основе йогексола, где процесс их создания контролировался бы с целью получения субстанции удовлетворительного качества по фармакопейным показателям.

Из уровня техники известен способ получения йогексола, описанный в патенте US 4250113, опубликованном 10.02.1981. Способ включает несколько стадий синтеза, включая йодирование ароматического кольца, причем на достаточно позднем этапе. Так как эта стадия достаточно дорогостоящая и протекает с невысоким выходом, ее проведение на поздних стадиях уменьшает конечный выход целевого продукта.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ получения йогексола, который включает следующие этапы.

2-Метоксиэтанол и гидроокись натрия загружали в стеклянный реактор с рубашкой и перемешивали в течение 2 ч при 20°C. В реактор добавляли 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид, и смесь перемешивали в течение ночи при 45°, перед тем как ей давали остыть до 30°C. К раствору добавляли 1-хлор-2,3-пропандиол, через 90 мин температура поднималась до 35°C, спустя 2 ч добавляли 1-хлор-2,3-пропандиол, и реакции давали идти в течение 24 ч до гашения концентрированной хлористоводородной кислотой (1 мл). Реакционную смесь затем анализировали методом ВЭЖХ (вода/ацетонитрил, колонка 10 см), получая следующие результаты:

йогексол - 97,9%

5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)2,4,6-трийодизофталамид - 1,03%

O-алкилированные вещества - 0,56%

Затем получившийся сырой йогексол, содержащий 0,16% мас. воды, добавляли к смеси 2-метоксиэтанола и изопропанола в 1 л реакторе с рубашкой, снабженном механической мешалкой и холодильником. Суспензию нагревали при перемешивании (400 об/мин) со следующим температурным градиентом:

20°C в течение 30 мин

20-70°C в течение 60 мин

70°C в течение 90 мин

70-93°C в течение 60 мин

После того как при 93°C достигали кипения с обратным холодильником, температуру поддерживали постоянной в течение 20 ч, прежде чем охладить смесь за 60 мин до 75°C. Белую суспензию затем фильтровали через горячий вакуумный нутч-фильтр, и кристаллы промывали на фильтре горячим изопропанолом (5×15 мл) перед тем, как сушить их ночь под пониженным давлением при 50°C. Способ позволяет получить готовую субстанцию йогексола высокой степени очистки (Патент РФ 2173315, опубликован 10.08.2001 г.).

Однако предлагаемый способ имеет следующие недостатки.

В патенте описана только конечная стадия получения йогексола, касающаяся условий синтеза этого вещества с учетом возможности снижения содержания побочных продуктов. При этом приведена сложная схема перекристаллизации, при которой имеется стадия приготовления раствора 2-метоксиэтанола и изопропанола в определенном соотношении, что ведет к повышению затрат времени. Кроме того, указанная схема не предусматривает возможности повышения выхода йогексола за счет сбора промывочного раствора, полученного после дополнительной промывки массы на фильтре, полученной после проведения синтеза йогексола. Отметим также, что и условия проведения предшествующих стадий синтеза йогексола также влияют на затратность и эффективность всего процесса синтеза.

Раскрытие сущности изобретения.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка способа получения йогексола удовлетворительного качества по фармакопейным показателям, имеющего невысокую себестоимость, при высоком выходе целевого продукта.

Способ заключается в следующих этапах:

на первом этапе осуществляют синтез 1-амино-2,3-дигидроксипропана из 3-хлорпропан-1,2-диола с добавлением аммиака и гидроокиси калия;

на втором этапе осуществляют синтез 5-нитроизофталевой кислоты из изофталевой кислоты и азотной в присутствии серной кислоты;

на третьем этапе получают 5-аминоизофталевую кислоту путем реакции 5-нитроизофталевой кислоты с гидразин гидратом в присутствии катализатора - никеля Ренея;

на четвертом этапе осуществляют получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из 5-аминоизофталевой кислоты путем добавления иода и йодноватой кислоты;

на пятом этапе получают дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, для этого к 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоте добавляют тионилхлорид, а затем гидрокарбонат натрия;

на шестом этапе получают дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, уксусной кислоты и тионилхлорида;

на седьмом этапе проводят синтез 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида из 1-амино-2,3-дигидроксипропана и дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты;

на восьмом этапе получают йогексол, для этого в реактор загружают гидроокись натрия, 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид, а затем 3-хлорпропан-1,2-диол, затем полученный в ходе реакции йогексол перекристаллизовывают в нагретом до 80-90°C изопропаноле,

При этом способ дополнительно включает:

на первом этапе раствор аммиака и 3-хлорпропан-1,2-диол предварительно перемешивают при помощи мешалки в течение 20-24 часов;

на втором этапе азотную и серную кислоты при перемешивании нагревают до температуры от 50 до 70°C и затем в смесь порционно загружают изофталевую кислоту;

на третьем этапе после загрузки всех компонентов реакции в реактор смесь охлаждают до температуры от 20 до 25°C и перемешивают при данной температуре от 20 до 24 часов;

на четвертом этапе получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из 5-аминоизофталевой кислоты путем добавления йода и йодноватой кислоты проводят при pH от 0 до 1;

на пятом этапе в реактор сначала загружают 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту и тионилхлорид, нагревают до температуры 70-85°C и перемешивают при данной температуре от 5 до 8 часов;

на шестом этапе реакция между указанными веществами протекает при температуре от 60 до 70°C;

полученный на восьмом этапе после перекристаллизации йогексол фильтруют, промывают, сушат, а затем гомогенизируют и фасуют.

Техническими результатами предлагаемого изобретения являются нижеследующие эффекты.

Используемая нами схема получения йогексола проста в исполнении, менее затратная, позволяет повысить его выход при уменьшении количества примесей, получаемых в процессе его синтеза, что можно расценить как повышение эффективности процесса синтеза фармацевтической субстанции на основе йогексола.

Осуществление изобретения.

Способ осуществляется следующим образом.

1. Получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана

В реактор загружают аммиак водный и 3-хлорпропан-1,2-диол, массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 20 до 24 часов.

По окончании времени выдержки из реактора отгоняют воду, ведут упаривание до прекращения погона. После прекращения отгона воды в реактор загружают метиловый спирт. Отгоняют метиловый спирт, упаривание ведут до прекращения погона.

Готовят раствор гидроокиси калия в сборнике.

В сборник загружают гидроокись калия из сборника и метиловый спирт. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения.

В реактор загружают раствор гидроокиси калия из сборника.

Из реактора отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 45°C.

Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают трижды метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.

Порцию маточного раствора загружают в сборник. Сборник устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани от 40 до 45°C. Загрузку раствора в сборник ведут по мере упаривания. Упаривание ведут до прекращения погона.

Остаток в сборнике, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении от 10 до 15 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана при температуре бани от 140 до 150°C до прекращения погона.

По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 1-амино-2,3-дигидроксипропан с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на 3-хлорпропан-1,2-диол составляет 75%. Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-078-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию получения 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида.

2. Получение 5-нитроизофталевой кислоты

В реактор загружают азотную и серную кислоты, включают перемешивание. Массу в реакторе нагревают до температуры от 50 до 70°C и порционно загружают изофталевую кислоту. По окончании загрузки изофталевой кислоты массу в реакторе перемешивают при температуре от 70 до 80°C в течение 1 часа. По окончании перемешивания массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C.

Реакционную массу из реактора сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки от 10 до 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.

Пасту с нутч-фильтра выгружают в реактор, приливают воду очищенную. Массу в реакторе нагревают до температуры 100°C, перемешивают до полного растворения и дают выдержку от 10 до 15 минут при данной температуре.

Массу из реактора с помощью насоса передают на предварительно прогретый до температуры 100°C друк-фильтр. Фильтрат с друк-фильтра под давлением сжатого азота сливают в сборник.

Содержимое сборника охлаждают, затем выдерживают в холодильном шкафу при температуре от 5 до 8°C от 11 до 12 ч.

По окончании времени выдержки суспензию из сборника выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают под вакуумом. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды водой очищенной. Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 5-нитроизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 93%.

Пробу полученного продукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-072-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

3. Получение 5-аминоизофталевой кислоты

В реактор загружают воду очищенную, гидроокись натрия и 5-нитроизофталевую кислоту. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка. В реактор загружают никель Ренея и гидразин гидрат. Массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C и перемешивают при данной температуре от 20 до 24 часов.

По окончании времени выдержки реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Раствор 5-аминоизофталевой кислоты собирают в сборник, в который загружают соляную кислоту и перемешивают от 5 до 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают при помощи вакуума. Осадок на фильтре промывают дважды водой очищенной.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают и взвешивают на весах. Получают 5-аминоизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 91%.

Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-073-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

4. Получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают 5-аминоизофталевую кислоту, гидроокись натрия, воду очищенную, включают перемешивание. В реактор загружают серную кислоту до достижения pH в массе от 0 до 1. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании до полного растворения. Затем в реактор загружают йод и водный раствор йодноватой кислоты. Загрузку ведут в течение 5 часов. По окончании загрузки массу в реакторе перемешивают при температуре от 60 до 72°C в течение 0,5-1,5 часа.

По окончании перемешивания отключают нагрев реактора и охлаждают массу в реакторе до температуры от 20 до 25°C.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды водой очищенной.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 45°C в течение 20-26 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту с содержанием основного вещества не менее 93%.

Пробу полученного продукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-075-01. При положительных результатах анализа полученный продукт передают на следующую стадию технологического процесса.

5. Получение дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту из сборника и тионилхлорид, включают мешалку. Массу в реакторе нагревают до температуры 70-85°C и перемешивают при данной температуре от 5 до 8 часов. По окончании времени выдержки массу в реакторе охлаждают до температуры от 20 до 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.

В реактор загружают полученный ранее маточный раствор. Отгоняют тионилхлорид. Упаривание ведут до прекращения погона. После прекращения отгона тионилхлорида в реактор загружают этилацетат. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании до полного растворения осадка. Отгоняют этилацетат. Упаривание ведут до прекращения погона. Соупаривание тионилхлорида этилацетата повторяют еще 2 раза при тех же условиях.

К остатку в реакторе приливают диметилформамид и перемешивают массу в реакторе до полного растворения осадка.

В мерник загружают раствор гидрокарбоната натрия.

Включают охлаждение реактора, массу в реакторе охлаждают до температуры от 6 до 10°C. Включают мешалку реактора и загружают в него по каплям раствор гидрокарбоната натрия из мерника, поддерживая температуру реакционной массы от 6 до 10°C.

По окончании загрузки массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 30 до 40 минут.

В реактор загружают воду очищенную. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 15 до 25 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума.

В реактор загружают пасту с нутч-фильтра, воду очищенную и раствор гидрокарбоната натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 10 до 25 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Отбирают пробу маточного раствора из сборника для определения pH, которое должно равняться 7.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 45°C в течение 20-26 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 92%. Выход на стадии в пересчете на 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 77%.

Пробу предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-076-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.

6. Получение дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и уксусную кислоту. В мерник загружают по каплям тионилхлорид, поддерживая температуру реакционной массы от 60 до 70°C. По окончании загрузки тионилхлорида массу в реакторе выдерживают до полного растворения.

По окончании времени выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения степени прохождения реакции (ТСХ).

Из реактора отгоняют уксусную кислоту. К остатку в реакторе приливают воду очищенную. Массу в реакторе перемешивают от 10 до 25 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды водой очищенной.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 45°C в течение 20-26 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на данной стадии в пересчете на дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты составляет 82%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП055-077-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

7. Получение 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида

В реактор загружают диметилформамид и 1-амино-2,3-дигидроксипропан, массу в реакторе перемешивают и охлаждают до температуры от 0 до 5°C.

В реактор при перемешивании прикапывают раствор дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в диметилформамиде из мерника, поддерживая температуру реакционной массы от 0 до 5°C.

Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 10 до 20 часов.

По окончании времени выдержки из реактора отгоняют диметилформамид при температуре бани от 40 до 45°C и остаточном давлении от 140 до 10 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. К оставшемуся после упаривания маслу 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида в реакторе загружают нагретый до температуры от 60 до 80°C водный раствор соляной кислоты. Массу из реактора сливают в сборник и охлаждают до комнатной температуры.

Сборник помещают в холодильный шкаф и выдерживают при температуре от 3 до 5°C от 48 до 72 часов.

По окончании времени выдержки содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на фильтре дважды промывают водой очищенной.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты составляет 77%.

Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП055-079-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

8. Получение йогексола

В реактор загружают метоксиэтанол, включают мешалку и при перемешивании загружают гидроокись натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании от 1 до 2,5 часов.

Затем загружают в реактор 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка.

По окончании растворения осадка в реактор загружают 3-хлорпропан-1,2-диол. Массу в реакторе перемешивают от 1 до 2,5 часов.

По окончании перемешивания в реактор загружают еще 3-хлорпропан-1,2-диол, массу в реакторе перемешивают при тех же условиях от 20 до 35 часов.

По окончании времени выдержки массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту хлорида натрия на нутч-фильтре промывают метоксиэтанолом, выгружают и передают на утилизацию. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник.

В реактор загружают изопропиловый спирт. Массу в реакторе нагревают до температуры от 80 до 90°C.

В мерник загружают полученный ранее маточный раствор.

Открывают кран мерника и тонкой струей приливают маточный раствор из него в реактор с нагретым изопропиловым спиртом.

Массу в реакторе охлаждают при перемешивании до температуры в массе от 15 до 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр. Осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре дважды промывают изопропиловым спиртом.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 35 до 42°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают йогексол с содержанием основного вещества не менее 98%. Выход на данной стадии в пересчете на 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид составляет 76%.

9. Гомогенизация йогексола

В сборник загружают йогексол, герметично закрывают крышкой и устанавливают в смеситель. Смешивание ведут с заданной частотой от 30 до 45 об/мин от 35 до 40 минут. По окончании времени смешивания пробу йогексола из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям проекта ФСП. При положительных результатах анализов субстанцию передают на стадию фасовки и упаковки.

10. Фасовка и упаковка йогексола

Фасовка субстанции ведется на весах, установленных на столе под ламинаром. Фасовку ведут:

- по 0,5 кг, 1 кг, 2 кг, 5 кг или 10 кг в двойные пакеты из пленки полиэтиленовой нестабилизированной, каждый из которых термосваривают. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или этикетку из бумаги самоклеящейся.

Полиэтиленовые пакеты помещают в мешок бумажный четырехслойный клееный, который перевязывают крест-накрест лентой с липким слоем. Допускается завязывать горловину мешка стяжкой или с помощью шпагата из лубяных волокон.

На концы ленты с липким слоем (шпагата) или мешок наклеивают такую же этикетку;

- или по 10 кг в двойной пакет из пленки полиэтиленовой нестабилизированной, каждый из которых термосваривают или завязывают горловину пакета стяжкой дважды с перегибом. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или этикетку из бумаги самоклеящейся.

Полиэтиленовый пакет помещают в барабан картонный навивной, который закрывают съемной крышкой и обтягивают металлическим хомутом.

На барабан наклеивают такую же этикетку.

Пример 1.

Пример конкретного выполнения способа.

1. Получение 1-амино-2,3-дигидроксипропана

В реактор загружают 285,00 л аммиака водного, включают мешалку. В реактор при перемешивании загружают 14,2 кг 3-хлорпропан-1,2-диола. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 20 часов.

По окончании времени выдержки из реактора отгоняют воду при температуре бани 40°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон воды сливают и передают на утилизацию.

После прекращения отгона воды в реактор загружают 30,00 л метилового спирта. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 40°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона.

Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.

Раствор аммиака сливают и передают на утилизацию.

Готовят раствор гидроокиси калия в сборнике, в который потом загружают 8,2 кг гидроокиси калия и 60,00 л метилового спирта. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения.

Полученный раствор загружают в реактор.

Из реактора отгоняют 30,00 л метилового спирта при температуре бани 40°C и остаточном давлении 60 мбар. Отгон метилового спирта сливают в сборник и передают на утилизацию.

Оставшуюся после упаривания метилового спирта массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают трижды по 5,00 л метиловым спиртом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Пасту хлорида калия с нутч-фильтра выгружают в сборник и передают на утилизацию.

Порцию полученного маточного раствора загружают в сборник, который устанавливают на роторный испаритель. Отгоняют метиловый спирт при температуре бани 40°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон метилового спирта сливают и передают на утилизацию.

Остаток в сборнике, полученный после упаривания метилового спирта, перегоняют на роторном испарителе при остаточном давлении 13 мбар, постепенно повышая температуру бани. Собирают фракцию 1-амино-2,3-дигидроксипропана при температуре бани 150°C и остаточном давлении 15 мбар до прекращения погона.

По окончании перегонки сборник с полупродуктом взвешивают на весах. Получают 9,2 кг 1-амино-2,3-дигидроксипропана с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на 3-хлорпропан-1,2-диол составляет 75%.

Пробу полупродукта предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-078-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на стадию получения 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида.

Конденсат метилового спирта сливают в сборник и передают на утилизацию.

2. Получение 5-нитроизофталевой кислоты

В реактор загружают 6,00 л азотной кислоты и 6,00 л серной кислоты, включают перемешивание. Массу в реакторе нагревают до температуры 70°C и порционно загружают 6,89 кг изофталевой кислоты из сборника. По окончании загрузки изофталевой кислоты массу в реакторе перемешивают при температуре 80°C в течение 1 часа. По окончании перемешивания массу в реакторе охлаждают до температуры от 20°C.

Реакционную массу из реактора сливают в сборник с ледяной водой и перемешивают при помощи мешалки 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают в сборник и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выгружают в реактор, приливают 15,00 л воды очищенной. Массу в реакторе нагревают до температуры 100°C, перемешивают до полного растворения и дают выдержку 15 минут при данной температуре.

Массу из реактора с помощью насоса передают на предварительно прогретый до температуры 100°C друк-фильтр. Фильтрат с друк-фильтра под давлением сжатого азота сливают в сборник.

Содержимое сборника охлаждают до температуры в массе 25°C, затем выдерживают в холодильном шкафу при температуре 5°C в течение 11 ч.

По окончании времени выдержки суспензию из сборника выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают под вакуумом. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды по 5,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор сливают в сборник и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 8,16 кг 5-нитроизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на изофталевую кислоту составляет 88%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-072-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

3. Получение 5-аминоизофталевой кислоты

В реактор загружают 55,00 л воды очищенной, включают мешалку и при перемешивании загружают 3,87 кг гидроокиси натрия и 8,16 кг 5-нитроизофталевой кислоты. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка. В реактор загружают 0,12 кг никеля Ренея и 9,038 кг гидразин гидрата. Массу в реакторе охлаждают до температуры 25°C и перемешивают при данной температуре 23 часа.

По окончании времени выдержки реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Раствор 5-аминоизофталевой кислоты собирают в сборник.

Отработанный никель Ренея с нутч-фильтра выгружают и передают на утилизацию.

В сборник при перемешивании мешалкой загружают 9,0 л соляной кислоты и перемешивают 15 минут. По окончании перемешивания содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр и тщательно отжимают при помощи вакуума. Осадок на фильтре промывают дважды по 5,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 6,4 кг 5-аминоизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 91%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-нитроизофталевую кислоту составляет 89%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-073-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

4. Получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают 6,4 кг 5-аминоизофталевой кислоты, 2,7 кг гидроокиси натрия, 142,00 л воды очищенной, включают перемешивание. В реактор загружают серную кислоту до достижения pH в массе, равного 1. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании до полного растворения.

В реактор загружают 9,86 кг йода, массу в реакторе нагревают до температуры 72°C.

Готовят водный раствор йодноватой кислоты в сборнике.

В сборник загружают 4,36 кг йодноватой кислоты и 20,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.

В мерник загружают порцию водного раствора йодноватой кислоты из сборника. По мере израсходования в мерник загружают новые порции раствора из сборника.

Открывают кран мерника и загружают в реактор водный раствор йодноватой кислоты. Загрузку ведут в течение 5 часов. По окончании загрузки массу в реакторе перемешивают при температуре 72°C в течение 1 часа.

По окончании перемешивания отключают нагрев реактора и охлаждают массу в реакторе до температуры 20°C.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды по 10,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 15,91 кг 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества 93%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-аминоизофталевую кислоту составляет 83%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-075-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

5. Получение дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают 15,95 кг 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 65,00 л тионилхлорида, включают мешалку. Массу в реакторе нагревают до температуры 76°C и перемешивают при данной температуре 7 часов.

По окончании времени выдержки массу в реакторе охлаждают до температуры 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают в сборник. Осадок с фильтра выгружают и передают на утилизацию.

В реактор загружают маточный раствор из сборника. Отгоняют тионилхлорид при температуре бани 45°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон тионилхлорида сливают и передают на утилизацию.

После прекращения отгона тионилхлорида в реактор загружают 30,00 л этилацетата. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании до полного растворения осадка. Отгоняют этилацетат при температуре бани 45°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Соупаривание тионилхлорида с 30,00 л этилацетата повторяют еще 2 раза при тех же условиях. Отгон этилацетата сливают и передают на утилизацию.

К остатку в реакторе приливают 30,00 л диметилформамида, включают мешалку и перемешивают массу в реакторе до полного растворения осадка.

Готовят насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в сборнике.

В сборник загружают 1,600 кг гидрокарбоната натрия и 27,00 л воды очищенной. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.

В мерник загружают 14,00 л раствора гидрокарбоната натрия из сборника.

Включают охлаждение реактора, массу в реакторе охлаждают до температуры 8°C.

Включают мешалку реактора и загружают в него по каплям 9,00 л раствора гидрокарбоната натрия из мерника, поддерживая температуру реакционной массы 8°C. Отключают охлаждение реактора и прикапывают в него еще 5,00 л раствора гидрокарбоната натрия из мерника.

По окончании загрузки массу в реакторе выдерживают при перемешивании 40 минут. Затем в реактор загружают по каплям еще 7,00 л раствора гидрокарбоната натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 20 минут.

В реактор загружают 36,00 л воды очищенной. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 20 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Маточный раствор собирают в сборник и передают на утилизацию.

В реактор загружают пасту с нутч-фильтра, 30,00 л воды очищенной и 6,00 л раствора гидрокарбоната натрия из сборника. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 20 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды по 10,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник. Отбирают пробу маточного раствора из сборника для определения pH, которое должно равняться 7. При достижении необходимого значения pH промывку пасты прекращают, базовый и промывной маточный раствор в сборнике передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 13,23 кг дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества 92%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту составляет 77%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП000-076-01. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию.

6. Получение дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты

В реактор загружают 13,23 кг дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из сборника и 60,00 л уксусной кислоты. Массу в реакторе нагревают до температуры 50°C.

В мерник загружают 4,00 л тионилхлорида и загружают в его по каплям в реактор, поддерживая температуру реакционной массы 70°C. По окончании загрузки тионилхлорида массу в реакторе выдерживают до полного растворения.

По окончании времени выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения степени прохождения реакции (ТСХ).

Из реактора отгоняют уксусную кислоту при температуре бани 45°C и остаточном давлении от 60 мбар. Отгон уксусной кислоты сливают и передают на утилизацию.

К остатку в реакторе приливают 100,00 л воды очищенной. Массу в реакторе перемешивают 15 минут.

Реакционную массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают дважды по 10,00 л водой очищенной. Базовый и промывной маточный раствор собирают и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре от 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 11,49 кг дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты с содержанием основного вещества не менее 93%. Выход на этой стадии в пересчете на дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты составляет 82%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП055-077-0. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

7. Получение 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида

В реактор загружают 55,00 л диметилформамида и 9,19 кг 1-амино-2,3-дигидроксипропана из сборника со стадии 1, включают мешалку. Массу в реакторе перемешивают до полного растворения осадка. Массу в реакторе охлаждают до температуры 2°C.

Готовят раствор дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты в диметилформамиде в сборнике.

В сборник загружают 11,49 кг дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты и 23,00 л диметилформамида. Массу в сборнике перемешивают при помощи мешалки до полного растворения осадка.

В мерник загружают порцию раствора дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из сборника.

В реактор при перемешивании прикапывают раствор дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из мерника, поддерживая температуру реакционной массы 2°C.

По окончании загрузки отключают охлаждение реактора. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 15 часов.

По окончании времени выдержки из реактора отгоняют диметилформамид при температуре бани 40°C и остаточном давлении 60 мбар. Упаривание ведут до прекращения погона. Отгон диметилформамида сливают и передают на утилизацию.

К оставшемуся после упаривания маслу 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида в реакторе загружают нагретый до температуры 80°C раствор 2,00 л соляной кислоты в 60,00 л воды очищенной. Массу из реактора сливают в сборник и охлаждают до температуры в массе 25°C.

Сборник помещают в холодильный шкаф и выдерживают при температуре 3°C 60 часов.

По окончании времени выдержки содержимое сборника выгружают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на фильтре промывают водой очищенной, дважды по 10,00 л. Базовый и промывной маточный раствор сливают и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 13,46 кг 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида с содержанием основного вещества 93%. Выход на этой стадии в пересчете на дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты составляет 77%.

Пробу полупродукта из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям спецификации СП-КК-ПП055-079-0. При положительных результатах анализа полупродукт передают на следующую стадию технологического процесса.

8. Получение йогексола

В реактор загружают 13,5 кг метоксиэтанола, включают мешалку и при перемешивании загружают 1,06 кг гидроокиси натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 2,5 часа.

По окончании времени выдержки в рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры 55°C и загружают в реактор 13,46 кг 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида из сборника. Массу в реакторе перемешивают при данной температуре до полного растворения осадка.

По окончании растворения осадка в рубашку реактора подают хладагент, массу в реакторе охлаждают до температуры от 30 до 35°C и загружают 2,65 кг 3-хлорпропан-1,2-диола. Массу в реакторе перемешивают при данной температуре 2 часа.

По окончании перемешивания в реактор загружают еще 0,17 кг 3-хлорпропан-1,2-диола из сборника, массу в реакторе перемешивают при тех же условиях 32 часа.

По окончании времени выдержки массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту хлорида натрия на нутч-фильтре промывают 15,00 л метоксиэтанола, выгружают в сборник и передают на утилизацию. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник.

В реактор загружают 200,00 л изопропилового спирта. В рубашку реактора подают теплоноситель, массу в реакторе нагревают до температуры 82°C.

В мерник загружают маточный раствор из сборника.

Открывают кран мерника и тонкой струей приливают маточный раствор из него в реактор с нагретым изопропиловым спиртом.

По окончании загрузки споласкивают мерник 10,00 л метоксиэтанола, промывку сливают в реактор.

Массу в реакторе охлаждают при перемешивании до температуры в массе 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр. Осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают изопропиловым спиртом, дважды по 5,00 л. Базовый и промывной маточный раствор сливают и передают на утилизацию.

Пасту с нутч-фильтра выкладывают ровным слоем на лотки. Лотки с продуктом загружают на полку конвекционного сушильного шкафа. Сушку ведут при температуре 40°C в течение 24 часов. По окончании сушки порошок из лотков выгружают в сборник и взвешивают на весах. Получают 10,46 кг йогексола с содержанием основного вещества 98%. Выход на этой стадии в пересчете на 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид составляет 76%.

Количество примесей составляет:

5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид - 0,58%

О-алкилированные вещества - 1,17%

другие примеси - 0,25%

Полученный целевой продукт представляет собой белый гигроскопичный порошок.

Подлинность полученного вещества определяли следующими методами:

- ИК-спектроскопия - ИК-спектр субстанции по положению полос поглощения соответствует ИК-спектру стандартного образца йогексола (ЕР CRS или USP RS);

- УФ-спектрофотометрия - УФ-спектры раствора субстанции и раствора стандартного образца йогексола (ЕР CRS или USP) в области от 200 до 400 нм имеют максимум и минимум поглощения при одних и тех же длинах волны;

- качественная реакция на йодиды - выделение фиолетовых паров.

В спектре ЯМР 1H йогексола присутствует синглет в области 1,8 м.д., соответствующий протонам метальной группы в ацетильном фрагменте, а также широкий ряд мультиплетов в области 3,2-3,9 м.д., обусловленный поглощением остальных протонов, находящихся в структуре йогексола.

В спектре ЯМР 13C присутствуют следующие сигналы, соответствующие углеродным атомам целевого продукта (м.д.): 22,3; 42,5; 52,3; 64,0 (два близко расположенных сигнала различной интенсивности); 70,0; 89,8; 99,4; 147,9; 150,2; 172,5; 174,9.

9. Гомогенизация йогексола

В сборник загружают 10,459 кг йогексола. Сборник герметично закрывают крышкой и устанавливают в смеситель. Смешивание ведут с частотой 26 Гц от 40 минут. По окончании времени смешивания пробу йогексола из сборника предъявляют в контрольно-аналитическую лабораторию для анализа на соответствие показателей качества требованиям проекта ФСП. При положительных результатах анализов субстанцию передают на стадию фасовки и упаковки.

10. Фасовка и упаковка йогексола

Фасовка субстанции ведется в сборники ведется на весах, установленных на столе под ламинаром. С помощью пластикового совка продукт вручную переносят из сборника объемом 50 л по 0,5 кг в сборники в виде двойного пакета 400*600 мм или 600*1000 мм, каждый из которых термосваривают. Между внутренним и внешним пакетами помещают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или этикетку из бумаги самоклеящейся.

Пример 2.

Сопоставление заявленного способа и способа-прототипа по получаемому выходу йогексола и количеству примесей.

Синтез йогексола согласно предлагаемому способу проводился следующим образом.

В реактор загружают метоксиэтанол и при перемешивании загружают гидроокись натрия. Массу в реакторе выдерживают при перемешивании 2,5 часа.

По окончании времени выдержки массу в реакторе нагревают до температуры 55°C и загружают в реактор 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамид. По окончании растворения осадка массу в реакторе охлаждают до температуры 35°C и загружают 3-хлорпропан-1,2-диол, массу в реакторе перемешивают при данной температуре 2 часа.

По окончании времени выдержки массу из реактора при помощи насоса передают на нутч-фильтр, осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту хлорида натрия на нутч-фильтре промывают метоксиэтанолом. Базовый и промывной маточный раствор собирают в сборник.

В реактор загружают изопропиловый спирт, нагревают до температуры 82°C.

В мерник загружают маточный раствор из сборника.

Открывают кран мерника и тонкой струей приливают маточный раствор из него в реактор с нагретым изопропиловым спиртом.

По окончании загрузки споласкивают мерник метоксиэтанолом, промывку сливают в реактор.

Массу в реакторе охлаждают при перемешивании до температуры в массе 25°C и при помощи насоса передают на нутч-фильтр. Осадок отжимают при помощи вакуума. Пасту на нутч-фильтре промывают изопропиловым спиртом.

Пасту с нутч-фильтра сушат при температуре 40°C в течение 24 часов.

Получают йогексол с содержанием основного вещества 99,1%.

Количество примесей:

5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид - 0,18%

О-алкилированные вещества - 0,6%

другие примеси - 0,12%

Согласно способу-прототипу на стадии синтеза йогексола

2-Метоксиэтанол и гидроокись натрия загружали в стеклянный реактор с рубашкой и перемешивали в течение 2 ч при 20°C. В реактор добавляли 5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид и смесь перемешивали в течение ночи при 45°C. К раствору добавляли 1-хлор-2,3-пропандиол и реакции давали идти в течение 24 ч до гашения концентрированной хлористоводородной кислотой.

Сырой иогексол, содержащий 0,16% мас. воды, добавляли к смеси 2-метоксиэтанола и изопропанола в 1 л реакторе с рубашкой, снабженном механической мешалкой и холодильником. Суспензию нагревали при перемешивании со следующим температурным градиентом:

20°C в течение 30 мин

20-70°C в течение 60 мин

70°C в течение 90 мин

70-93°C в течение 60 мин

После того как при 93°C достигали кипения с обратным холодильником, температуру поддерживали постоянной в течение 20 ч, затем охлаждали смесь до 75°C. Белую суспензию затем фильтровали через нутч-фильтр, кристаллы промывали на фильтре горячим изопропанолом, затем сушили при 50°C.

Получают йогексол с содержанием основного вещества 98,2%.

Количество примесей:

5-ацетамидо-N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодизофталамид - 0,9%

О-алкилированные вещества - 0,42%

другие примеси - 0,48%

Таким образом, представленные нами примеры подтверждают эффективность заявляемого способа.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа получения фармацевтической субстанции на основе йогексола, включающего следующие этапы: синтез 1-амино-2,3-дигидроксипропана, синтез 5-нитроизофталевой кислоты, получение 5-аминоизофталевой кислоты, получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, получение дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, синтез 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида, получение йогексола, фильтрация, промывка, сушка, полученный йогексол гомогенизируют и фасуют. Группа изобретений также касается применения йогексола, полученного указанным способом, в качестве фармацевтической субстанции для производства лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает получение вещества йогексола удовлетворительного качества по фармакопейным показателям, имеющего невысокую себестоимость, при высоком выходе целевого продукта. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения фармацевтической субстанции на основе йогексола, который заключается в следующих этапах:

на первом этапе осуществляют синтез 1-амино-2,3-дигидроксипропана из 3-хлорпропан-1,2-диола с добавлением аммиака и гидроокиси калия;

на втором этапе осуществляют синтез 5-нитроизофталевой кислоты из изофталевой кислоты и азотной в присутствии серной кислоты;

на третьем этапе получают 5-аминоизофталевую кислоту путем реакции 5-нитроизофталевой кислоты с гидразин гидратом в присутствии катализатора - никеля Ренея;

на четвертом этапе осуществляют получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из 5-аминоизофталевой кислоты путем добавления йода и йодноватой кислоты;

на пятом этапе получают дихлорангидрид 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, для этого к 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоте добавляют тионилхлорид, а затем гидрокарбонат натрия;

на шестом этапе получают дихлорангидрид 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из дихлорангидрида 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты, уксусной кислоты и тионилхлорида;

на седьмом этапе проводят синтез 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил)изофталамида из 1-амино-2,3-дигидроксипропана и дихлорангидрида 5-(ацетиламино)-2,4,6-трийодизофталевой кислоты;

на восьмом этапе получают йогексол, для этого в реактор загружают гидроокись натрия, 5-ацетамидо-2,4,6-трийодо-N,N'-бис-(2,3-дигидроксипропил) изофталамид, а затем 3-хлорпропан-1,2-диол, затем полученный в ходе реакции йогексол перекристаллизовывают в нагретом до 80-90°C изопропаноле.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на первом этапе раствор аммиака и 3-хлорпропан-1,2-диол предварительно перемешивают при помощи мешалки в течение 20-24 часов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на втором этапе азотную и серную кислоты при перемешивании нагревают до температуры от 50 до 70°C и затем в смесь порционно загружают изофталевую кислоту.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на третьем этапе после загрузки всех компонентов реакции в реактор смесь охлаждают до температуры от 20 до 25°C и перемешивают при данной температуре от 20 до 24 часов.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на четвертом этапе получение 5-амино-2,4,6-трийодизофталевой кислоты из 5-аминоизофталевой кислоты путем добавления йода и йодноватой кислоты проводят при pН от 0 до 1.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на пятом этапе в реактор сначала загружают 5-амино-2,4,6-трийодизофталевую кислоту и тионилхлорид, нагревают до температуры 70-85°C и перемешивают при данной температуре от 5 до 8 часов.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на шестом этапе реакция между указанными веществами протекает при температуре от 60 до 70°C.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный на восьмом этапе после перекристаллизации йогексол фильтруют, промывают, сушат, а затем гомогенизируют и фасуют.

9. Применение йогексола, полученного способом по п. 1, в качестве фармацевтической субстанции для производства лекарственного средства.