СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЗГА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к эндогенным заболеваниям мозга, и может быть использовано при лечении этих заболеваний.

Все известные способы лечения и профилактики эндогенных заболеваний мозга заключаются, как правило, в симптоматической терапии, которую проводят по клиническим симптомам. К таким способам относятся аналоги заявленного изобретения.

Известен способ лечения шизофрении, при котором по клиническим симптомам проводят симптоматическую терапию. При адаптации больного к нейролептикам для повышения эффективности терапии вводят апоморфин, (Описание изобретения к а.с. СССР N 1183111, МПК⁴ A 61 K 31/00, 1983).

Однако известный способ малоэффективен.

Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является способ лечения эндогенных заболеваний мозга путем симптоматической и патогенетической терапии, при котором показана необходимость проведения симптоматической и патогенетической терапии при лечении рассеянного склероза, основанной на комплексном воздействии с помощью лекарственной терапии (Карлов В.А. "Терапия нервных болезней", М., Медицина, 1987. - С. 247-266.).

Прототипу заявленного изобретения присущ тот же недостаток, что и аналогу - невысокая эффективность лечения.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является повышение результативности лечения и профилактики эндогенных заболеваний мозга.

Технический результат, который может быть достигнут при осуществлении изобретения, заключается в снижении активности нейроиммунных процессов, лежащих в основе эндогенных заболеваний мозга.

Сущность заявленного способа лечения эндогенных заболеваний мозга путем симптоматической и патогенетической терапии состоит в том, что в качестве симптоматической и патогенетической терапии используют воздействие на иммунную, антиоксидантную и кининовую системы при этом предварительно определяют функциональное состояние данных систем и осуществляют их коррекцию путем введения соответственно сорбентов, антиоксидантов, гепатопротекторов. В состоянии клинической ремиссии осуществляют контрольное исследование указанных систем и при их отклонении от нормы проводят патогенетическую терапию.

Контрольное исследование после лечения осуществляют через 2-3 месяца.

Об отклонении от нормы функционального состояния иммунной, антиоксидантной и кининовой систем судят соответственно при повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) более 90 усл. ед. (норма 60 усл. ед.), снижении уровня антиоксидантов (АО) на основе хемилюминограмм, при увеличении активности калликреина (К) более 30,0 мед/мл (норма 0-20 мед/мл), снижении содержания прекалликреина (ПК) менее 290 мед/мл (норма 340±20 мед/мл).

Основываясь на результатах собственных исследований, а также данных литературы, мы пришли к убеждению о том, что иммунная система в совокупности с антиоксидантной и кининовой системами являются важнейшими механизмами в регуляции гомеостаза при эндогенных заболеваниях мозга, поэтому предлагаемый способ заключается в регистрации фактов нарушения функций указанных систем и коррекции их с помощью фармакологических препаратов.

Базовая терапия, включающая воздействие на функции иммунной, антиоксидантной и кининовой систем, обусловлена рядом причин. Во-первых, тем, что развитие любого патологического процесса, как и состояние предболезни, характеризуется изменениями функций важнейших гомеостатических систем. Во-вторых, тем, что, с одной стороны, существует устойчивая оперативная связь показателей иммунной и антиоксидантной систем, так как снижение емкости антиоксидантной системы, связанное с усилением свободнорадикального окисления, сказывается, прежде всего, на функциях иммунной системы, поскольку мембраны иммуноцитов очень чувствительны к действию свободных радикалов, что создает дополнительные условия для развития любой патологии, с другой стороны, кининовая система, как наиболее мощная и универсальная система гуморального гомеостаза очень чутко реагирует на развитие любого патологического процесса, а ее истощение свидетельствует о нарушениях компенсаторных возможностей организма и требует соответствующей коррекции. В-третьих, установлена закономерность участия иммунной, антиоксидантной и кининовой систем в развитии нейроиммунных процессов, лежащих в основе эндогенных заболеваний мозга. Таким образом, нормализация функционирования иммунной, антиоксидантной и кининовой систем может существенно влиять на активность нейроиммунных процессов.

Мы предлагаем использовать энтеросорбенты (полифепан, энтеросгель) для понижения активности иммунной системы и снижения содержания ЦИК в крови. С целью повышения емкости АО системы и, таким образом, повышения устойчивости клеточных и внутриклеточных мембран, в т.ч. повышения устойчивости гематоэнцефалического барьера, предлагается использование антиоксидантов (токоферол, эмоксипин). Третьим препаратом в нашей схеме лечения является гепатопротектор - эссенциале, который назначается с целью повышения уровня прекалликреина и, таким образом, повышения резервов кининовой системы, которая истощается, по нашим данным, при эндогенных заболеваниях мозга. Мы считаем, что угнетение активности калликреина без нормализации уровня прекалликреина приводит к еще более выраженному истощению КС и еще сильнее нарушает систему гомеостаза.

Рекомендованное нами сочетание лекарственных препаратов направлено на восстановление нормального состояния указанных гомеостатических систем, основано на взаимном потенцировании эффектов этих систем и динамическом контроле их состояния, качественно отличается от схем лечения, предлагаемых в литературе. Заявляемый способ обеспечивает принципиально новый уровень воздействия на нарушенные гомеостатические системы.

Известны методы лечения эндогенных заболеваний мозга, при которых клиническая терапия сопровождалась, например, коррекцией функций иммунной системы (Р. Д. Коган, В.Н. Краснов. Изменение иммунологических показателей в терапевтической динамике циркулярных депрессий. Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. - М., 1988. - С. 114-117) и такой же подход использован в способе лечения рассеянного склероза, в котором увеличение сроков ремиссии достигалось за счет коррекции иммунологического статуса (Описание изобретения к патенту РФ N 2016568, МПК⁶ A 61 K 31/00, 1991). Известен способ лечения эндогенных заболеваний мозга, при котором терапия включала коррекцию функции антиоксидантной системы с помощью токоферола (И. И. Кутько и др. Антиоксиданты в лечении шизофрении. Коррекция процессов перекисного окисления липидов. //Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - Т. 96. - N 6. - С. 32-34).

Принципиальным отличием нашего способа от современных подходов к лечению эндогенных заболеваний мозга является комплексное динамическое исследование основных параметров систем гомеостаза, патогенетически связанных с развитием эндогенных заболеваний мозга, и коррекция, соответствующая установленным нарушениям в этих системах, предполагающая полную или частичную нормализацию показателей. Коррекция только под контролем предлагаемых показателей дает ощутимый эффект, намного превосходящий результаты традиционных подходов к лечению, а именно, значительное продление ремиссии, более благоприятное течение рассеянного склероза, шизофрении, депрессий и эпилепсии, прогнозирование и профилактику обострений этих заболеваний, т.е. результаты, которые не достижимы традиционными методами диагностики и терапии. Изучение механизма взаимовлияния иммунной, кининовой и антиоксидантной систем позволило разработать подбор адекватной патогенетической терапии, существенно повышающей эффективность лечения эндогенных заболеваний мозга.

Из уровня техники неизвестно техническое решение с заявляемой совокупностью существенных признаков, изложенных в независимом пункте изобретения, что подтверждает его соответствие условию патентоспособности изобретения - "новизна".

Изобретение соответствует условию патентоспособности - "изобретательский уровень", так как оно для специалиста не следует явным образом из уровня техники.

Способ может быть осуществим следующим образом.

У пациента натощак из локтевой вены берут 5-6 мл крови, получают сыворотку. В сыворотке крови определяют количество прекалликреина и активность калликреина методом Т.С. Пасхиной и А.В. Кринской (Вопр. мед. химии. - 1974. - Т. 20. - N 6. - С. 660-663). Для этого 0,25 мл сыворотки крови разводят в 3 раза фосфатным буфером pH 7,0 и добавляют к 2,5-3,0 мл густой суспензии диэтиламиноэтил-сефрадекс A-50, уравновешенного тем же буфером. Смесь осторожно перемешивают, добавляют через 10 минут еще 3,0 мл 0,02 М калий-натрий фосфатного буфера pH 7,0. Снова перемешивают и через 2 минуты переносят на фильтр. Фильтрат собирают в мерную пробирку на 5 мл, объем доводят до метки 0,02 М фосфатным буфером.

Определение активности калликреина. К 1 мл фильтрата добавляют 1 мл 0,05 М трис-HCl буфера pH 8,0 и 1 мл 1,5±10•10^-3 М раствора бензоиларгининэтилового эфира в этом буфере. В контрольную пробу берут 2,0 трис-HCI буфера pH 8,0 и 1 мл субстрата. Прирост оптической плотности измеряют в кюветах (1 см) спектрофотометра СФ-26 при 253 нм в течение 15 минут.

Определение содержания прекалликреина. К 1 мл неадсорбированной фракции добавляют 0,8 мл 0,05 М трис-HCl буфера pH 8,0 и 0,1 мл 0,1% раствора трипсина в 0,002 М HCl. Пробу перемешивают и через 2 минуты добавляют 0,1 мл 2% раствора овомукоида в 0,5 М трис-HCl буфере pH 8,0 для инактивации трипсина. Через 15 минут к пробе добавляют 1 мл 1,5±10•10^-3 М раствора бензоиларгининэтилового эфира. Эстеролитическую активность пробы измеряют по приросту оптической плотности при 253 нм в течение 15 минут.

Уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови определяют методом Haskova et al., (Cas. Lek. ces. - 1977. - V. 116. - N 14. P. 436-437). Для этого 0,3 мл полиэтиленгликоля, приготовленного на боратном буфере pH 7,2-7,4 смешивают в пробирке с 0,3 мл сыворотки крови, разведенной в 3 раза. Реакционную смесь оставляют на 1 час для инкубации при 20^oC. После этого определяют оптическую плотность смеси на СФ-16 при 450 нм в кюветах 1 см. Контролем служит проба, состоящая из 0,3 мл разведенной в 3 раза сыворотки и 3 мл боратного буфера pH 7,2-7,4. Результаты выражают в условных единицах экстинции на 1 мл сыворотки после умножения на 1000.

Определение показателей хемилюминесценции проводили по методу Ю.А. Владимирова и соавт. (Информация анализа кривых хемилюминесценции при перекисном окислении липидов /Сверхслабое свечение плазмы крови в клинической диагностике. //Тр. 2 Моск. мед. инст., 1974. - N 9. - С. 6-33.). Использовали 0,3 мл сыворотки крови в 2,7 мл 0,1 М калий-фосфатного буфера pH 7,8. Измерения проводили при температуре 37^oC на хемилюминометре ХЛМ 1Ц-01.

Пример 1. Больной К., 19 лет диагноз: шизофрения, непрерывно-прогредиентный тип течения, параноидная форма, умеренно выраженные изменения личности.

Дебют заболевания в 14-15 лет, когда появились головные боли, трудность сосредоточения внимания, повышенная утомляемость, разнообразные страхи. Постепенно стал безынициативным, сузился круг интересов, утратил контакты с друзьями, появи лась холодность, отчужденность в отношениях с родителями. Перестал следить за своим внешним видом. Замечал, что окружающие подозрительно смотрят на него, обсуждают планы расправы с ним, его мысли известны окружающим. Лечился амбулаторно, получал галоперидол до 10 мг в сутки без эффекта.

При поступлении в отделение калликреин (К) - 33 мед/мл, прекалликреин (ПК) - 285 мед/мл, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - 200 усл. ед., значительное снижение емкости антиоксидантной системы (АОС) сыворотки крови, активация процессов свободнорадикального окисления (СРО).

Больному назначена патогенетическая терапия: токоферол 750 мг в сутки, энтеросгель по 1 ст. ложке 3 раза в день, эссенциале 5,0 в/венно N 10 дополнительно к прежней дозе галоперидола. Спустя 1,5 месяца дезактуализировались идеи отношения, преследования, стал более контактным, доброжелательным в отношениях с родителями, окружающими, появился интерес к прежним увлечениям, стал больше внимания уделять своему внешнему виду.

После лечения: активность К - 10 мед/мл, содержание ПК - 378 мед/мл, ЦИК - 85 усл. ед., отмечена нормализация показателей АОС и процессов СРО.

В последующем при поддерживающей психотропной и базовой патогенетической терапии положительная динамика сохранялась.

Пример 2. Больная С. 40 лет. Диагноз: рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени с соматическими симптомами.

Заболела 9 лет назад, настоящее депрессивное состояние третье по счету, длительность депрессии около 3-х месяцев. В течение 2,5 мес. амбулаторно принимала пиразидол до 100 мг в сутки, затем амитриптилин до 150 мг, феназепам 1 мг на ночь. Поступила в отделение в связи с неэффективностью терапии. Психическое состояние характеризовалось подавленным настроением, чувством тоски, душевной боли, часто неопределенной тревогой, особенно в первой половине дня. Беспокоили также нарушение сна в виде раннего пробуждения, чувство апатии, безразличие к детям, мужу, отсутствие аппетита, запоры. При обследовании К - 47,5 мед/мл, ПК - 270,2 мед/мл, ЦИК - 85 усл.ед., усилены процессы СРО, снижена емкость АОС сыворотки крови. Назначены: эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день, токоферол 600 мг внутрь, а также продолжено лечение амитриптилином в дозе 150 мг в сутки. Состояние больной улучшилось через 3 недели. В отделении находилась 1,5 мес., выписана домой со значительным улучшением (К - 24,1 мед/мл, ПК - 325,7 мед/мл, ЦИК - 70 усл. ед.). В течение 3-х лет работает преподавателем, два раза проводила профилактические курсы патогенетической терапии после контрольных исследований крови.

Пример 3. Больная А., 27 лет. Диагноз: эпилептическая болезнь с полиморфными (парциальными комплексными, вторично генерализованными судорожными) припадками, дисфориями. Умеренные изменения личности. Частота припадков 1-2 в неделю.

До лечения: К - 48,2 мед/мл, ПК - 254,6 мед/мл, ЦИК - 100 усл.ед., по показателям хемилюминесценции обнаружено усиление СРО и снижение АОС.

После обследования больной дополнительно назначены эссенциале по 2 капс. 3 раза, энтеросгель по 1 ст. ложке 3 раза, токоферол 600 мг в сутки. Лечение проводилось в течение одного месяца без изменения препаратов и доз прежней противосудорожной терапии. В результате лечения частота припадков у больной снизилась до 1-2-х в месяц, дисфории стали более редкими и менее выраженными, уменьшилась раздражительность. После лечения: К - 22,0 мед/мл, ПК - 304,5 мед/мл, ЦИК - 75 усл.ед., отмечено уменьшение СРО и нормализация АОС сыворотки крови.

Пример 4. Больная К. , 35 лет. Диагноз: рассеянный склероз, церебро-спинальная форма, стадия обострения.

До лечения: умеренно выраженный нижний спастический парапарез, нарушение поверхностной и глубокой чувствительности по проводниковому типу с уровня D₁₀, затруднения мочеиспускания, динамическая атаксия в конечностях D>S; К - 68 мед/мл, ПК - 228 мед/мл, ЦИК - 90 усл. ед., по показателям хемилюминесценции усиление СРО, снижена емкость АОС.

Проведен курс базовой патогенетической терапии (эссенциале 5,0 в/в N 5, токоферол 10% - 1,0 в/м N 20) и четыре процедуры плазмафереза. После лечения: К - 30 мед/мл, ПК - 297 мед/мл, ЦИК - 70 усл. ед., снизилась прооксидантная и повысилась антиоксидантная активность. В результате проведенного лечения уменьшилась выраженность нижнего спастического парапареза и чувствительных расстройств, уменьшились тазовые нарушения.

Таким образом, предлагаемый способ целенаправленной коррекции нарушений важнейших гомеостатических систем открывает новые возможности повышения эффективности лечения эндогенных заболеваний мозга.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндогенным заболеваниям мозга, и может быть использовано для их лечения и профилактики. Больному параллельно с симптоматической терапией, которую назначают по клиническим симптомам, проводят базовую патогенетическую терапию, заключающуюся в коррекции функций иммунной, антиоксидантной и кининовой систем. Для этого предварительно определяют содержание иммунных комплексов, уровень антиоксидантов и активность калликреина. При установлении отклонений показателей от нормы осуществляют введение соответственно сорбентов, антиоксидантов и гепатопротекторов. Способ позволяет повысить эффективность лечения и снизить осложнения. 3 з.п.ф-лы.

1. Способ лечения эндогенных заболеваний мозга путем симптоматической и патогенетической терапии, отличающийся тем, что в качестве патогенетической терапии используют воздействие на иммунную, антиоксидантную и каллекреин-кининовую системы, при этом предварительно определяют функциональное состояние данных систем и осуществляют их коррекцию путем введения соответственно сорбентов, антиоксидантов, гепатопротекторов. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в состоянии клинической ремиссии осуществляют контрольное исследование указанных систем и при установлении отклонений от нормы проводят патогенетическую терапию. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что судят об отклонении от нормы функционального состояния иммунной, антиоксидантной и кининовой систем соответственно при повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов более 90 усл.ед. (норма 60 усл.ед.), снижении уровня антиоксидантов на основе хемилюминограмм, при увеличении калликреина более 30,0 мед/мл (норма 0-20 мед/мл), снижении уровня калликреина менее 290 мед/мл (норма 340 ± 20 мед/мл).