СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТОЛТЕРОДИНА И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2001 года по МПК C07D311/20 C07C215/54 

1. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения толтеродина (V), включающему новое промежуточное соединение L-тартрат(R)-толтеродина (VI), полезного при лечении недержания мочи.

2. Описание современного уровня техники
US5, 382, 600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения. (R)-толтеродин (VI) полезен при лечении недержания мочи.

Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973) описывает лактон (III).

Краткое изложение настоящего изобретения
Описывается 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).

Также раскрывается способ получения толтеродина (V), который включает:
(1) восстановление лактона (III) восстановителем с образованием гидроксисоединения (IV) и
(2) восстановительное аминирование гидроксисоединения (IV) диизопропиламином.

Подробное описание изобретения
US 5,382,600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения.

Усовершенствованный способ получения толтеродина раскрывается в примерах 2 и 3.

Предпочтительные восстановители включают гидрид диизобутилалюминия, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий и литий-три-трет-бутиоксиалюминогидрид; более предпочтителен гидрид диизобутилалюминия (DIBAL).

Предпочтительно проводить способ превращения лактона (III) в соответствующее гидроксисоединение (IV) при температурах менее чем -15^oС, более предпочтительно проводить данную реакцию при температурах менее чем или равных -20^oС.

Реакция 4-гидрокситолуола (I) с ненасыщенной кислотой (II) приводит к получению лактона (III), который существует в виде двух энантиомеров. Когда лактон (III) восстанавливают до соответствующего гидроксисоединения (IV), то восстановление карбонильной группы дает в результате вторичный спирт со стереообразующим (хиральным) центром. Таким образом, существуют две пары диастереомеров. Следовательно, когда используется термин 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV), то он относится и включает (2R, 4R), (2S, 4R), (2S, 4S) и (2R, 4S)-3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV). При превращении гидроксисоединения (IV) в толтеродин (V) центр в положении 2 теряется (устраняется), в результате получается толтеродин с одним хиральным центром. Это рацемическое соединение затем разлагается при конверсии толтеродина (V) в (L)-тартрат(R)-толтеродина (VI).

Толтеродин (V) представляет собой амин и как таковой образует кислотно-аддитивные соли, когда вступает в реакцию с кислотой достаточной концентрации. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными по сравнению с соответствующими свободными аминами, поскольку они приводят к получению соединений, которые более растворимы в воде и являются более кристаллическими. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: метансульфоновой, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, CH₃-(CH₂)_n-COOH, где n представляет собой число от 0 до 4, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n имеет значение, определенное ранее. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль толтеродина (V) представляет собой тартрат (VI).

Известно, что (L)-тартрат (R)-толтеродина (VI) полезен при лечении недержания мочи.

Определения и условные обозначения
Определения и объяснения, приведенные ниже, относятся к терминам, которые использованы в настоящем документе, включая как описание, так и формулу изобретения.

1. Условные обозначения для формул и определения переменных
Количество атомов углерода в заместителях с переменным составом указывается одним из двух способов. В первом способе используется префикс к полному наименованию переменного, такой как, например, "C₁-C₄", где как "1", так и "4" представляют собой целые числа, которые обозначают минимальное и максимальное количество атомов углерода в переменном. Префикс отделяется от переменного пробелом. Например, "C₁-C₄алкил" представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (в том числе его изомерные формы, если не дано определенного указания обратного). Когда приводится один префикс, префикс указывает полное количество атомов углерода в обозначаемом переменном. Таким образом, C₂-С₄ алкоксикарбонил обозначает группу CH₃- (CH₂)_n-O-СО-, где n представляет 0, 1 или 2. Во втором способе отдельно указывается количество атомов углерода только каждой части определения путем заключения обозначения "C_i-C_j" в скобки и расположения его непосредственно (без промежуточного пробела) перед частью обозначаемого определения. В результате возможное условное обозначение (C₁-С₃) алкоксикарбонил имеет то же самое значение, что и C₂-C₄ алкоксикарбонил вследствие того, что "C₁-С₃" относится только к количеству атомов углерода алкоксигруппы. Подобным же образом, в то же время, как C₂-C₆ алкоксиалкил, так и (C₁-С₃) алкокси (C₁-С₃) алкил обозначают алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два определения различаются, поскольку первое определение допускает, что или алкоксильная, или алкильная часть только содержит 4 или 5 атомов углерода, тогда как последнее определение ограничивает одну из этих групп до 3 атомов углерода.

II. Определения
Все температуры приводятся в градусах по Цельсию.

TLC обозначает тонкослойную хроматографию.

HPLC обозначает жидкостную хроматографию высокого давления. Хроматография (колоночная хроматография и флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений, выраженным как (носитель, элюент). Следует понимать, что соответствующие фракции объединяются и концентрируются с получением желаемого соединения(ий).

[α]25D

"Фармацевтически приемлемый" обозначает такие свойства и/или вещества, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика, производящего фармацевтические препараты, с физической/химической точки зрения в отношении состава, получения рецептур, стабильности, переносимости пациентом и биологической доступности.

Если используется пара растворителей, то используемые соотношения растворителей приводятся в виде объем/объем (V/V).

DIBAL обозначает гидрид диизобутилалюминия.

ПРИМЕРЫ
Без дополнительного разъяснения предполагается, что специалист в соответствующей области, используя предшествующее описание, сможет реализовать на практике настоящее изобретение в полной мере. Следующие далее подробные примеры описывают получение различных соединений и/или проведение различных способов настоящего изобретения, и они представлены здесь просто в качестве иллюстраций, а ни в коем случае не в качестве ограничений предшествующего описания. Специалисты в соответствующей области без труда смогут представить себе соответствующие модификации настоящих процедур как в отношении реагентов, так и в отношении условий и методик проведения реакций.

Пример 1. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-он (III).

Транс-коричную кислоту (11, 100 г, 675 ммоль) добавляют в 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную механической мешалкой, термопарой и вводом для азота. Пара-крезол (1, 76,6 г, 708 ммоль) предварительно нагревают в водяной бане при 60^oC и добавляют к коричной кислоте (II), после чего добавляют концентрированную серную кислоту (13,0 мл, 243 ммоль). Реакционную смесь сразу же нагревают до заданной температуры, равной 122,5^oС, и перемешивают при 120-125^oС до тех пор, пока не будет установлено, что она завершилась посредством HPLC анализа (колонка = нуклеосил С-18; подвижная фаза = ацетонитрил/вода (45/55); скорость течения = 1,5 мл/мин; длина волны = 254 нм; получение образца = (1) растворить 6 капель реакционной смеси в буфере с pH 7 на основе метил-трет.-бутилового эфира (6 мл), (2) разбавить 0,4 мл органического слоя в ацетонитриле (5 мл) и ввести в хроматограф; времена удерживания представляют собой: транскоричная кислота = 3,3 мин; п-крезол = 4,2 мин и целевое (титульное) соединение = 20,3 мин), или методом TLC (ацетон/циклогексан (20/80), уксусная кислота (0,5%); длина волны = 254 нм) обычно в течение 6 часов. Когда реакция завершается, смесь охлаждают до 100^oС и добавляют в предварительно подогретую делительную воронку (500 мл). Нижний слой, содержащий серную кислоту, удаляют и в делительную воронку, содержащую сырой продукт, добавляют толуол (280 мл), воду (50 мл) и карбонат калия (47%, 10 мл). В случае необходимости pH водного слоя доводят до интервала 5-8 путем добавления дополнительного количества 47% карбоната калия. Слои разделяют и затем органический слой один раз промывают водой (50 мл). Органический слой концентрируют до конечного объема приблизительно 150 мл при пониженном давлении. После этого добавляют изопропанол (350 мл) и дистилляцию продолжают до объема, равного 350 мл. Еще раз добавляют изопропанол (150 мл) и снова перегоняют до 350 мл. После этого смесь охлаждают до 30-40^oC при интенсивном перемешивании до тех пор, пока продукт не начнет кристаллизоваться. Интенсивное перемешивание после кристаллизации продолжают. Продукт охлаждают до 0-5^oС и выдерживают при данной температуре в течение приблизительно 1 часа, отфильтровывают, промывают изопропанолом (200 мл) и охлаждают до 0-5^oС. Если последняя порция промывной жидкости будет окрашена, промывание продолжают до тех пор, пока промывная жидкость не перестанет окрашиваться. Твердое вещество после этого высушивают при 60^oC при пониженном давлении до получения целевого (титульного) соединения, температура плавления (без поправки) = 83-85^oС.

Пример 2. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).

3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н- бензопиран-2-он (III, пример 1, 100,0 г, 420,2 ммоль) добавляют к толуолу (500 мл). Смесь дегазируют поочередно путем откачки вакуума и продувания азотом и после этого охлаждают до -21^oC. После этого медленно в течение 2 часов добавляют гидрид диизобутилалюминия в толуольном растворе (DIBAL, 1,5 М, 290 мл, 435 ммоль) через капельную воронку при поддерживании температуры реакции при -20-25^oC. Восстановление обычно завершается, когда прекращается добавление DIBAL. Если реакция не завершена, порциями может быть добавлено дополнительное количество DIBAL. Когда реакция завершится (<1% лактона), через капельную воронку при температуре от -20 до -25^oС добавляют этилацетат (45 мл). Наблюдается очень незначительное выделение тепла. После этого добавляют лимонную кислоту (23%, 500 мл). Смесь перемешивают при 45-50^oC в течение 1 часа (или перемешивают в течение ночи при 20-25^oС), фазы разделяют, органическую фазу промывают водой (2 х 300 мл). Органическую фазу концентрируют до 250 мл при пониженном давлении. Добавляют метанол (500 мл) и смесь концентрируют до 250 мл. Добавление метанола и дистилляцию повторяют до получения целевого соединения в метанольном растворе. Данный раствор концентрируют до получения вязкого масла, которое кристаллизуется при стоянии, давая целевое соединение (в виде смеси диастереомеров), ИК (чистый) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 и 1010 см^-1; MS (m/z El) = 240 (исходный). Вместо выделения и характеристики титульного соединения его обычно непосредственно передают на следующую стадию.

HPLC (колонка = зорбакс С-8; подвижная фаза ацетонитрил/вода (50/50); скорость течения = 1 мл/мин; длина волны = 240 нм; примечание: оптическая плотность лактона (III) при 240 нм приблизительно в 3,5 раза больше, чем лактола (IV); получение образца заключается в (1) добавлении 3 капель реакционной смеси к метил-трет-бутиловому эфиру (1 мл) и лимонной кислоте (23%, 1 мл) и встряхивании в течение приблизительно 1 минуты, (2) промывании органической фазы один раз лимонной кислотой (23%; 1 мл) и один раз водой (1 мл), (3) разбавление органической фазы (0,2 мл) в ацетонитриле (1 мл) и введении в хроматограф; примечание: слой метил-трет-бутилового эфира должен быть промыт в достаточной степени или будет присутствовать неопределенный пик при приблизительно 1,5 минутах; времена удерживания представляют собой: R_t (побочный продукт диол) = 8,0 мин, R_t (лактол II) = 15,9, 16,8 мин (два диастереомера), R_t (лактон III) = 25,0 мин.

Пример 3. Гидрохлорид толтеродина (V)
3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV, пример 2, 100 г) в метаноле (500 мл) медленно добавляют на палладий на углероде (5%, 22 г, 10,5 ммоль), поддерживая продувку слабым потоком азота. Если 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV) добавляют слишком быстро без продувки азотом, катализатор будет воспламенять метанол. Добавляют диизопропиламин (147,0 мл, 1,05 моль), и смесь гидрогенизируют при 45-50 psi (310-345 кПа) и 48^oС до тех пор, пока завершение реакции не будет подтверждено методом HPLC (< 2% лактола). Реакция обычно завершается спустя 10 минут, но может протекать и в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и удаляют из гидрогенизатора, используя промывку метанолом (150 мл). Объединенную реакционную смесь и жидкость после промывки фильтруют через слой носителя типа solka floс (10 г). Solka floс тщательно промывают метанолом (100 мл) и фильтрат концентрируют для удаления метанола, при этом этилацетат добавляют обратно. Объем данного раствора свободного основания титульного соединения доводят до 700 мл при помощи этилацетата и смесь нагревают до 55^oС.

Для образования соли хлористоводородной кислоты титульного соединения в течение 15 минут добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (52,5 мл, 630 ммоль). Полученную суспензию постепенно охлаждают до температуры в диапазоне от -15 до -20^oС и выдерживают при данной температуре в течение 1 часа. Гидрохлорид толтеродина собирают фильтрованием, трижды промывают этилацетатом и высушивают в течение ночи при пониженном давлении при 60^oС с получением титульного соединения, температура плавления = (без поправки) 199-201^oС.

Процедура HPLC представляет собой колонку=нуклеосил С-18; подвижная фаза = буфер ацетонитрил/формиат аммония (50/50) pH 3; скорость течения = 1,5 мл/мин; длина волны = 240 нм; времена удерживания представляют собой R_t, (толтеродин) = 8,7 мин, R_t (побочный продукт диол) = 7,3 мин, R_t (лактол III) = 13,4 мин и 14,2 мин (два диастереомера). Получение образца заключается в (1) растворении 3 капель реакционной смеси в метаноле (1 мл), (2) фильтровании через фильтр со шприцом, (3) разбавлении отфильтрованного раствора ацетонитрилом (1 мл) и введении в хроматограф.

Пример 4. L-тартрат(R)-толтеродина (VI).

Смешивают гидрохлорид толтеродина (V), (пример 3, 130,0 г, 359 ммоль), метиленхлорид (1,3 л) и воду (650 мл). Смесь интенсивно перемешивают при добавлении гидроксида натрия (50%, 13,0 мл) и карбоната натрия (13,0 г, 123 ммоль). Значение pH при определении с использованием лакмусовой бумажки составляет 10-11. После тщательного перемешивания в течение приблизительно 15 минут образуются две прозрачные гомогенные фазы. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 45 минут, слои разделяют и органическую фазу промывают водой (2 х 650 мл). Метиленхлоридную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этаноле (325 мл) и нагревают до 60-70^oС. В течение приблизительно 30 минут при 60-70^oС через капельную воронку добавляют L-винную кислоту (80,84 г, 539 ммоль), суспендированную в горячем этаноле (810 мл). Когда добавление завершено, суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа, постепенно охлаждают до 0^oС и выдерживают при данной температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, промывают этанолом (2 х 260 мл), предварительно охлажденным до 0^oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60^oС до получения сырого титульного соединения.

Сырой продукт (136,0 г) и этанол (5,44 л) смешивают и нагревают до 80^oС в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины начального объема путем дистилляции 2,72 л этанола. Смесь постепенно охлаждают до 20-25^oС в течение 1 часа, помещают в ледяную баню и выдерживают при 0^oС в течение 1 дополнительного часа. L-тартрат толтеродина собирают фильтрованием, промывают этанолом (2 х 272 мл), предварительно охлажденным до 0^oС, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60^oС с получением продукта. Данную процедуру повторяют второй раз в отношении 81,0 г однократно перекристаллизованного L-тартрата толтеродина с получением оптически активного титульного соединения, температура плавления (без поправки) = 210-211^oС; [α]²⁵ (1%, метанол) = 27,4^o.

Пример 5. Получение L-тартрата (R) -толтеродина в метаноле/ацетоне.

Смешивают гидрохлорид толтеродина (V), (пример 3, 130,0 г, 359 ммоль), метиленхлорид (1,3 л) и воду (650 мл). Концентрированную суспензию интенсивно перемешивают при добавлении гидроксида натрия (50%, 13,0 мл) и карбоната натрия (13,0 г, 123 ммоль). Значение pH при определении с использованием лакмусовой бумажки составляет 10-11. После тщательного перемешивания в течение приблизительно 15 минут образуются две прозрачные гомогенные фазы. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 45 минут, слои разделяют и органическую фазу промывают водой (2 х 650 мл).

Метиленхлоридную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в ацетоне (1,3 л), нагревают до 48-50^oС и в течение приблизительно 30 минут при 48-50^oС через капельную воронку добавляют L-винную кислоту (80,84 г, 539 ммоль), суспендированную в горячем метаноле (162 мл). Капельную воронку промывают ацетоном/метанолом (90/10, 130 мл) и суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа перед постоянным охлаждением до 0^oC в течение 1 часа. Смесь отфильтровывают, промывают ацетоном (2 х 260 мл), предварительно охлажденным до 0^oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60^oС до получения сырого L-тартрата (R)-толтеродина.

Сырой L-тартрат (R)-толтеродина (115,0 г) и метанол (1,15 л) суспендируют и нагревают до температуры образования флегмы в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины начального объема путем дистилляции 575 мл метанола перед добавлением ацетона (3,26 л) в течение 30 минут. Полученную суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа и затем постепенно охлаждают до 20-25^oС в течение 1 часа перед тем, как поместить в ледяную баню и охладить до 0^oС в течение 1 дополнительного часа. L-тартрат толтеродина собирают путем фильтрования, промывают ацетоном (2 х 230 мл), предварительно охлажденным до 0^oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60^oС с получением L-тартрата толтеродина. Данную процедуру повторяют второй раз в отношении 82,0 г однократно перекристаллизованного L-тартрата толтеродина с получением оптически активного титульного соединения, температура плавления (без поправки) = 210-211^oС; [α]²⁵ (1%, метанол) = 27,4^o.

Предметом изобретения является усовершенствованный способ получения толтеродина формулы V и новое промежуточное соединение - 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2H-бензопиран-2-ол формулы IV. Способ заключается в восстановлении лактона формулы III с образованием гидроксисоединения формулы IV с последующим восстановительным аминированием его диизопропиламином. L-тартрат (R)-толтеродина полезен при лечении недержания мочи. Технический результат - получение полезного соединения упрощенным способом. 2 с. и 4 з.п.ф-лы.

1. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV). 2. Способ получения толтеродина V

включающий (1) восстановление лактона III

восстановителем с образованием гидроксисоединения IV

и (2) восстановительное аминирование гидроксисоединения IV диизопропиламином. 3. Способ по п.2, где восстановитель выбирают из группы, состоящей из гидрида диизобутилалюминия, натрий-бис(2-метоксиэтокси) алюминия и литий три-трет-бутиоксиалюминогидрида. 4. Способ по п.2, где восстановителем является гидрид диизобутилалюминия. 5. Способ по п.2, где стадию 1 проводят при температуре менее -15^o. 6. Способ по п.5, где стадию 1 проводят при температуре менее или равной -20^o.